醫(yī)學(xué)精品課件：臨床科研方法與分析策略

1、臨床科研方法與分析策略,王凱娟 鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 河南省腫瘤流行病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 2014.8 鄭州,常用臨床科研方法分類 臨床試驗(yàn)及分期 數(shù)據(jù)分析策略與方法 數(shù)據(jù)結(jié)果的報(bào)告,主要內(nèi)容,臨床研究在疾病防治中的應(yīng)用,常用臨床科研方法,觀 察 法,實(shí) 驗(yàn) 法,數(shù) 理 法,描述性研究,分析性研究,橫斷面研究 病例報(bào)告,分析 生態(tài)學(xué)研究,病例對(duì)照研究 隊(duì)列研究,實(shí)驗(yàn)性研究,臨床試驗(yàn) 現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn) 社區(qū)干預(yù),數(shù)學(xué)模型,產(chǎn)生假設(shè),檢驗(yàn)假設(shè),驗(yàn)證假設(shè),研究目的與研究設(shè)計(jì)方案的選擇,臨床問(wèn)題 常用設(shè)計(jì)方案,病因：評(píng)價(jià)某種因素是否與疾病的發(fā)生有關(guān) 橫斷面研究、 隊(duì)列研究，病例對(duì)照研究 診斷：評(píng)價(jià)某一診斷試驗(yàn)的真實(shí)

2、性和可靠性 試驗(yàn)評(píng)價(jià)研究（將新的試驗(yàn)與 評(píng)價(jià)某一試驗(yàn)在應(yīng)用于人群時(shí)檢測(cè) 金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較） 臨床前期病例的準(zhǔn)確性 治療：評(píng)價(jià)某種治療方法如藥物、外科手術(shù)， 臨床試驗(yàn)研究 或其他干預(yù)措施的效果 預(yù)后：確定疾病的結(jié)局 隊(duì)列研究 文獻(xiàn)研究： 系統(tǒng)綜述/Meta分析,幾點(diǎn)說(shuō)明,所有的設(shè)計(jì)都有優(yōu)缺點(diǎn) 選擇最適合研究問(wèn)題的設(shè)計(jì) 盡量避免劣勢(shì) 最大限度的保證真實(shí)性和可靠性 嚴(yán)格地計(jì)劃每一過(guò)程（設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）評(píng)估醫(yī)學(xué)干預(yù)措施的金標(biāo)準(zhǔn),臨床實(shí)踐中的問(wèn)題主要集中在以下四個(gè)領(lǐng)域： 評(píng)估醫(yī)學(xué)干預(yù)（治療）措施的效果 研究疾病病因和治療的副作用 評(píng)估診斷方法和詮釋診斷結(jié)果 預(yù)測(cè)疾病的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸,激

3、光凝固法是否可逆轉(zhuǎn)老年性黃斑退化癥的進(jìn)程？ 嚴(yán)格的糖類控制是否能對(duì)型及型糖尿病脈管綜合癥產(chǎn)生影響？ 常規(guī)的前列腺特異性抗原篩查是否可以降低前列腺癌引發(fā)的死亡的風(fēng)險(xiǎn)？ 出生前使用迭氮胸苷(AZT)是否可以防止HIV陽(yáng)性的母親產(chǎn)出HIV感染的新生兒,2021/2/4,研究生臨床試驗(yàn)課,10,國(guó)際上關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)的分期,第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究 第二期： 療效的初步臨床研究 第三期：全面的療效評(píng)價(jià) 第四期：銷售后的監(jiān)測(cè),第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究,初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn) 觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué) 制定給藥方案提供依據(jù),I期方案包括依次進(jìn)行的三部分 單次給藥耐受性試

4、驗(yàn)方案 單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案 連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案,第二期： 療效的初步臨床研究,治療作用初步評(píng)價(jià)階段 目的：初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù) 此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn),第三期：全面的療效評(píng)價(jià),進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù) 試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),最全面的、嚴(yán)格的臨床科學(xué)研究 臨床試驗(yàn)也作為第三期臨床試驗(yàn)的同義詞,15,期臨床試驗(yàn)病例數(shù) ： 藥品注冊(cè)管理辦

5、法規(guī)定，試驗(yàn)組300例 多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對(duì),第四期：銷售后的監(jiān)測(cè),考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng) 評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系 改進(jìn)給藥劑量,17,期臨床試驗(yàn)為上市后開(kāi)放試驗(yàn)，不要求設(shè)對(duì)照組，但不排除根據(jù)需要對(duì)某些適應(yīng)癥或某些試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 期臨床試驗(yàn)病例數(shù)按SFDA規(guī)定，要求2000例 期臨床試驗(yàn)雖為開(kāi)放試驗(yàn)，但病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、判定的各項(xiàng)觀察指標(biāo)等都按嚴(yán)格臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求,18,屬注冊(cè)分類1和2的新藥，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn),臨床試驗(yàn)的病例數(shù) 應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求,臨床試驗(yàn)的

6、最低病例數(shù) （試驗(yàn)組）要求： I期為20至30例， II期為100例， III期為300例， IV期為2000例,分類一，未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品 分類二，改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品,19,屬注冊(cè)分類3和4的新藥,應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 和至少100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。 多個(gè)適應(yīng)癥的， 每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對(duì),分類三：已在國(guó)外上市銷售的原料藥及其制劑；已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑； 改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑。 分類四：改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素）， 但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑,20,屬注冊(cè)分類5的新藥,口服制劑 應(yīng)當(dāng)進(jìn)行 生

7、物等效性 試驗(yàn)， 一般為18至24例,難以進(jìn)行 生物等效性 試驗(yàn)的口服 固體制劑 及其他 非口服固體制劑， 應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)， 臨床試驗(yàn)的病例數(shù) 至少為100對(duì),速釋、 緩釋、 控釋制劑 應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次 和多次給藥的 人體藥代動(dòng)力學(xué) 的對(duì)比研究 和臨床試驗(yàn)， 臨床試驗(yàn)的病例數(shù) 至少為 100對(duì),分類五：改變國(guó)內(nèi)已上市 銷售藥品的劑型，但不改 變給藥途徑的制劑,21,注冊(cè)分類6中的口服固體制劑,口服固體制劑 應(yīng)進(jìn)行 生物等效性試驗(yàn)， 一般為18至24例,口服固體制劑 難以進(jìn)行 生物等效性試驗(yàn)的， 可進(jìn)行溶出度、 釋放度比較試驗(yàn),分類六：已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑,按數(shù)據(jù)類型分析 按研究方法分

8、析,數(shù)據(jù)的分析策略,按數(shù)據(jù)類型的分析程序 數(shù)值變量 正態(tài)性檢驗(yàn) 正態(tài) 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換 非正態(tài) 參數(shù)檢驗(yàn) 非參數(shù)檢驗(yàn) 數(shù)值變量的分析程序,單因素分析 2檢驗(yàn) 分類變量 分層分析 多因素分析 logistic回歸分析 Cox回歸分析 其它分析方法 分類變量的分析程序,根據(jù)研究設(shè)計(jì)類型選擇,一）成組比較的設(shè)計(jì) 兩組比較：t檢驗(yàn)或2檢驗(yàn) 多組比較：方差分析、行列表2檢驗(yàn) 病例對(duì)照研究：按分層方法分析 分級(jí)的病列對(duì)照研究：按分級(jí)方法分析 （二）配對(duì)（自身實(shí)驗(yàn)前后）設(shè)計(jì) 配比的t檢驗(yàn)、2檢驗(yàn) 配對(duì)的病例對(duì)照研究方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,三）重復(fù)測(cè)量的設(shè)計(jì) 在給定處理因素后不同的時(shí)間重復(fù)測(cè)量某一效應(yīng)變量的改變情況。如欲評(píng)

9、價(jià)生物制品接種后的免疫學(xué)效果，在接種后的2周、4周、6周和8周測(cè)定抗體滴度 （四）多因素設(shè)計(jì) 自變量是數(shù)值變量：多元回歸分析、協(xié)方差分析 自變量分類變量：logistic回歸分析、判別分析、聚類分析,根據(jù)研究方法,病例對(duì)照研究數(shù)據(jù)分析 病例對(duì)照研究數(shù)據(jù) 成組設(shè)計(jì) 配比設(shè)計(jì) 粗OR分級(jí)OR劑量反應(yīng) 分層OR 分級(jí)OR劑量反應(yīng) (趨勢(shì)2檢驗(yàn)) (趨勢(shì)2檢驗(yàn) ) 分層OR 混雜與效應(yīng)修飾分析 混雜與效應(yīng)修飾分析,隊(duì)列研究數(shù)據(jù)分析 隊(duì)列研究數(shù)據(jù) 人時(shí)、發(fā)病密度/累積發(fā)病率 粗RR、AR、AR%、PAR及PAR% 分層RR、AR、AR%、PAR、PAR% 分級(jí)RR、AR、AR%、PAR、PAR 隊(duì)列研究

10、數(shù)據(jù)的分析程序,根據(jù)研究方法,臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)分析 化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則 等效性試驗(yàn)-equivalence trial 為了解某新處理方法是否與“標(biāo)準(zhǔn)處理方法”相同 非劣效性試驗(yàn)-noninferiority trial 為了解某新處理方法是否不比“標(biāo)準(zhǔn)”處理方法差 優(yōu)效性試驗(yàn)-superiority trial 為了解某新處理方法是否優(yōu)于“標(biāo)準(zhǔn)”處理方法,根據(jù)研究方法,1.相對(duì)危險(xiǎn)度RR（relative risk,意義 暴露組發(fā)病或死亡的危險(xiǎn)是非暴露組的多少倍,Ie：暴露組率 Io：非暴露組率,幾個(gè)主要指標(biāo),RR與關(guān)聯(lián)強(qiáng)度,病例對(duì)照研究無(wú)法計(jì)算RR 比值比（

11、odds ratio，OR）： ORad/bc 又稱優(yōu)勢(shì)比，交叉乘積比，指病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對(duì)照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值 OR95%可信區(qū)間,OR 95%C.I.,病例對(duì)照研究資料整理表,風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio,HR,HR=暴露組的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)h1(t)/ 非暴露組的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)h2(t) t指在相同的時(shí)間點(diǎn)上 風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)（hazard function）也稱為危險(xiǎn)率函數(shù) Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型可以得到HR,HR和RR指標(biāo) 多數(shù)認(rèn)為HR與RR意思一樣，但HR有時(shí)間因素在內(nèi)，換句話說(shuō)，包含了時(shí)間效應(yīng)的RR就是HR 可以這樣理解，生存資料中，RR考慮了終點(diǎn)事件的差異，而HR不

12、僅考慮了終點(diǎn)事件的有無(wú)，還考慮了到達(dá)終點(diǎn)所用的時(shí)間及截尾數(shù)據(jù),數(shù)據(jù)結(jié)果的報(bào)告,1、按分析順序 描述性結(jié)果：如人口學(xué)數(shù)據(jù)（性別、年齡、職業(yè)、文化程度，居住地）、某病發(fā)病率/患病率、危險(xiǎn)因素流行率、數(shù)值變量的集中趨勢(shì)及變異情況 單因素分析結(jié)果 多因素的分析結(jié)果,一、正態(tài)數(shù)據(jù)的表達(dá)與報(bào)告,2、按變量的特點(diǎn)及邏輯順序 按某疾病的人群、地區(qū)及時(shí)間的分布特征 按個(gè)人生活方式因素、家族遺傳因素、社會(huì)心理因素、實(shí)驗(yàn)室及體格檢查結(jié)果等順序,一、正態(tài)數(shù)據(jù)的表達(dá)與報(bào)告,二、非正態(tài)數(shù)據(jù)的表達(dá)與報(bào)告 1、未進(jìn)行變量轉(zhuǎn)換： 報(bào)告中位數(shù)、最小值及最大值 中位數(shù)、25%分位數(shù)、75%分位數(shù)、最小及最大值 報(bào)告均值、中位數(shù)再配合以上的變異指標(biāo) 2、進(jìn)行變量轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù) 報(bào)告原始值 報(bào)告其轉(zhuǎn)換值,數(shù)據(jù)表達(dá)與報(bào)告中圖、