中藥注射劑的無(wú)菌生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制

1、中藥注射劑的無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)控制,2,定義與分類,中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物中提取出有效成分，制成供注入人體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨床使用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑,定義與分類,按工藝及產(chǎn)品劑型劃分為： 最終滅菌產(chǎn)品： 大容量注射劑、小容量注射劑； 非最終滅菌產(chǎn)品： 小容量注射劑、注射用粉針及注射 用凍干粉針等劑型,中藥注射劑的特點(diǎn),中藥注射劑特點(diǎn) 無(wú)菌藥品 原料為天然藥物（中藥材）或中藥材的有效部位；受自然環(huán)境的影響較大； 成分多而復(fù)雜：會(huì)影響活性碳的吸附能力 ，不能保證有效地去除熱原 ； 制備工藝復(fù)雜：提取、純化 成分多數(shù)都是良好的“培養(yǎng)基”

2、，易受微生物的污染,無(wú)菌藥品,無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括無(wú)菌制劑和無(wú)菌原料藥,微生物的基本概念,形體微小，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，通常要用光學(xué)顯微鏡和電子顯微鏡才能看清楚的生物，統(tǒng)稱為微生物（microorganism）。 微生物的五大共性：1、體積小,面積大 ；2、吸收多,轉(zhuǎn)化快 ；3、生長(zhǎng)旺,繁殖快 ；4、適應(yīng)強(qiáng),易變異 ；5、分布廣,種類多,微粒的基本概念,微粒（physics）是指極細(xì)小的顆粒，包括肉眼看不到的分子、原子、離子等以及它們的組合。 在生產(chǎn)或操作過(guò)程中從各種途徑進(jìn)入藥液的，直徑在2-50微米之間，肉眼看不見(jiàn)、會(huì)移動(dòng)、不能在體內(nèi)代謝的有害不溶性微粒進(jìn)入血

3、管會(huì)導(dǎo)致急性、亞急性、慢性輸液污染病,熱原的基本概念,熱原（pyrogen）系指由微生物產(chǎn)生的能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的致熱物質(zhì)。它包括細(xì)菌性熱原、內(nèi)源性高分子熱原、內(nèi)源性低分子熱原及化學(xué)熱原等。制藥行業(yè)所指的“熱原”，主要是指細(xì)菌性熱原，是某些細(xì)菌的代謝產(chǎn)物、細(xì)菌尸體及內(nèi)毒素。 熱原具耐熱性、濾過(guò)性、水溶性、不揮發(fā)性、被吸附性,滅菌與消毒的區(qū)別,消毒（disinfection） 是指殺死物體上病原微生物的方法，并不一定能殺死含芽孢的細(xì)菌或非病原微生物。用于消毒的藥品稱為消毒劑,滅菌（sterilization） 是指殺滅物體上所有微生物及其芽孢的方法。滅菌比消毒要求高，包括殺滅細(xì)菌芽孢在內(nèi)

4、的全部病原微生物和非病原微生物,無(wú)菌藥品生產(chǎn)中污染的來(lái)源,無(wú)菌藥品可能通過(guò)各種方式被污染 無(wú)效的清潔規(guī)程可能會(huì)殘留產(chǎn)品 或清潔劑在設(shè)備上 生產(chǎn)操作人員自身帶來(lái)的污染 人員可能會(huì)成為無(wú)菌區(qū)內(nèi)最大的 污染源,無(wú)菌藥品生產(chǎn)中污染的來(lái)源,無(wú)菌藥品生產(chǎn)中污染的來(lái)源,無(wú)菌藥品生產(chǎn)中污染的來(lái)源,污染是可以控制的,大多數(shù)污染可以通過(guò)如人流和物流的合理設(shè)計(jì)，清潔工藝的適當(dāng)規(guī)劃和應(yīng)用，綜合員工培訓(xùn)，防護(hù)服和空氣過(guò)濾等措施控制在一個(gè)可接受水平,無(wú)菌保證,無(wú)菌藥品生產(chǎn)的管理要點(diǎn),防止微生物污染 防止熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素的污染 防止產(chǎn)品中有異物或不溶性微粒 裝量準(zhǔn)確,影響無(wú)菌藥品質(zhì)量的主要環(huán)節(jié),注射劑產(chǎn)品工藝研發(fā)、設(shè)計(jì)和轉(zhuǎn)

5、移 注射劑溶液配制操作 注射劑溶液除菌過(guò)濾 注射劑培養(yǎng)基灌裝 濕熱滅菌操作與控制 干熱滅菌柜和除熱原操作 無(wú)菌操作區(qū)域更衣 注射劑包裝容器灌裝與密閉操作 注射劑檢驗(yàn)和取樣操作,無(wú)菌保證,只有有資歷的人員穿合適的著裝方可允許進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū) 工作服必須進(jìn)行滅菌處理，且不得有絲織物脫落，手套要經(jīng)常消毒。一旦發(fā)現(xiàn)服裝或手套有破損必須立即更換,人員,無(wú)菌操作技術(shù)培訓(xùn)： 只使用無(wú)菌器具接觸無(wú)菌物料 人員的移動(dòng)必須緩慢、有目的 應(yīng)確保操作人員的身體處于單向氣流之外。 應(yīng)避免垂直操作打亂單向氣流 應(yīng)避免在關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)說(shuō)話,人員,完成基礎(chǔ)培訓(xùn)后，無(wú)菌操作人員還應(yīng)定期參加在崗培訓(xùn)。 *無(wú)菌技術(shù)和無(wú)菌制造人員的要求同

6、樣適用于進(jìn)行無(wú)菌取樣和微生物測(cè)試的實(shí)驗(yàn)室人員,人員,人員,著裝 正確的潔凈服尺寸 不能混淆潔凈服類別（一次性與非一次性） 穿戴未破損的潔凈服 不能戴珠寶、首飾 不能化妝 不涂指甲油（包括假指甲） 不戴手表,人員與無(wú)菌生產(chǎn),以下健康問(wèn)題禁止進(jìn)入無(wú)菌區(qū)域 大面積開口的損傷或燒傷 （傷風(fēng)發(fā)熱時(shí)的）唇皰疹 嚴(yán)重的頭皮屑 皮炎、濕疹 曬傷（起皮） 真菌/細(xì)菌感染 咳嗽 流鼻涕或者打噴嚏 結(jié)膜炎 傳染病,人員與無(wú)菌生產(chǎn),數(shù)量 人員數(shù)量應(yīng)該經(jīng)過(guò)驗(yàn)證證明對(duì)無(wú)菌環(huán)境的相關(guān)指標(biāo)沒(méi)有影響才能確定最大的人員數(shù)量。 非生產(chǎn)人員的進(jìn)入 實(shí)際上，無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域污染最大的人員不是操作人員，而是非生產(chǎn)操作人員，比如參觀人員、設(shè)備

7、維修人員、質(zhì)量檢驗(yàn)人員等。 如果需要進(jìn)入，應(yīng)該經(jīng)過(guò)仔細(xì)培訓(xùn)并有無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域人員帶領(lǐng)和監(jiān)控,清潔與消毒,所有藥品接觸部分必須清潔、干燥然后消毒或滅菌 在線清潔或在線滅菌 狀態(tài)標(biāo)識(shí) 避免已清潔和未清潔物品的潛在混淆 所以的員工都必須時(shí)刻按照SOP定義的程序進(jìn)行操作,清潔與消毒,對(duì)于一些不能經(jīng)過(guò)干熱滅菌、濕熱滅菌的物品，如電子產(chǎn)品、檢測(cè)儀器、消毒劑等，在進(jìn)入時(shí)如果不能經(jīng)過(guò)充分的滅菌或者消毒，所可能帶來(lái)的微生物污染時(shí)相當(dāng)大的。針對(duì)這些物品，應(yīng)結(jié)合其本身特性及滅菌或消毒的要求，選擇相應(yīng)的滅菌和消毒工藝，來(lái)保證無(wú)菌水平。 另外進(jìn)入無(wú)菌區(qū)域的消毒劑最好采用除菌過(guò)濾工藝,對(duì)無(wú)菌工藝制劑的潔凈區(qū)必須有監(jiān)控微粒和

8、微生物的設(shè)施； 其潔凈廠房在使用前必須進(jìn)行靜態(tài)測(cè)試合格； 其潔凈廠房的潔凈級(jí)別劃分必須以動(dòng)態(tài)條件下測(cè)試的數(shù)據(jù)為準(zhǔn)； 必須用日常的動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)監(jiān)控證明其潔凈級(jí)別始終如一,廠房設(shè)施,廠房設(shè)施,預(yù)防污染的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于對(duì)不同操作區(qū)域間的有效隔離，應(yīng)確保潔凈區(qū)的空氣流以合適方式從高級(jí)別區(qū)流向相鄰的低級(jí)別區(qū)。在高級(jí)別區(qū)和低級(jí)別區(qū)之間應(yīng)至少保持1015Pa的正壓差,廠房設(shè)施,HEPA的完整性是維持無(wú)菌的前提條件，在安裝時(shí)必須做檢漏測(cè)試，對(duì)于無(wú)菌工藝的HEPA檢漏，每年最少檢查2次。（DOP和PAO法：DOP鄰苯二甲酸二辛脂、PAO聚烯烴,廠房設(shè)施,除菌過(guò)濾設(shè)備,采用二道除菌過(guò)濾來(lái)保證除菌效果，防止一道濾芯破

9、裂或者泄露而導(dǎo)致微生物污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)。 應(yīng)采用0.22m或更小孔徑的除菌過(guò)濾級(jí)濾芯。 濾芯的使用前后需要進(jìn)行完整性檢測(cè)確保其除菌效果,地漏,潔凈區(qū)地漏的處理： （1）在每天生產(chǎn)結(jié)束后需要進(jìn)行清潔 （2）生產(chǎn)結(jié)束后需要用消毒液液封 （3）長(zhǎng)時(shí)間不用時(shí)，要經(jīng)常檢查并灌消毒液保持液封,無(wú)菌產(chǎn)品組分包括活性成分、注射用水和其他輔料。對(duì)這些組分中的微生物載量和內(nèi)毒素指標(biāo)的確認(rèn)及建立合適的可接受限度非常重要,物料與組分,無(wú)菌制劑產(chǎn)品的容器具/密封件清洗的最后一道清洗劑必須是符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注射用水,物料與組分,對(duì)玻璃容器一般采用干熱方法滅菌和除熱源，對(duì)此滅菌方法的驗(yàn)證必須包括熱分布試驗(yàn)、熱穿透試驗(yàn)和使用最短

10、的消毒時(shí)間。容器的放置必須與實(shí)際生產(chǎn)相一致,物料與組分,橡膠密封件（膠塞和注射器活塞）在進(jìn)行純蒸汽滅菌前的最初清洗水至少使用符合最低內(nèi)毒素的純化水，最后沖洗水必須是注射用水。使用熱注射用水多次沖洗可以達(dá)到去除熱源的目的,物料與組分,為防止微生物滋生的污染，橡膠密封件滅菌后必須徹底干燥，其含水量應(yīng)符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)清洗滅菌的過(guò)程必須進(jìn)行驗(yàn)證，以確認(rèn)這些物料上的內(nèi)毒素被完全去除,物料與組分,模擬灌裝的設(shè)計(jì) 為確保產(chǎn)品無(wú)菌，應(yīng)對(duì)其無(wú)菌灌裝和封口操作及滅菌方法進(jìn)行驗(yàn)證，必須進(jìn)行“培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)”用培養(yǎng)基替代產(chǎn)品模擬整個(gè)工藝過(guò)程（包括生產(chǎn)環(huán)境），確認(rèn)培養(yǎng)基是否在工藝過(guò)程中被污染,模擬灌裝,原則：綜合考慮生

11、產(chǎn)線上所有潛在的污染源，評(píng)詁工藝控制的有效性，考慮最差的情景模擬，挑戰(zhàn)極端的環(huán)境等,模擬灌裝,必須有完整的批記錄，環(huán)境監(jiān)控記錄等支持這樣的模擬研究，必須書面定義條件的選擇原因。不應(yīng)該用產(chǎn)品灌裝試驗(yàn)作為引入潛在污染操作行為的依據(jù),模擬灌裝,設(shè)備的無(wú)菌裝配； 無(wú)菌分裝和凍干過(guò)程； 有代表性的無(wú)菌加料（如容器/密封件和無(wú)菌組分的添加）和轉(zhuǎn)移操作的次數(shù)； 班次變化、中途休息和合適的更衣次數(shù),模擬灌裝,無(wú)菌取樣操作； 生產(chǎn)線速度和構(gòu)造； 稱重； 容器密封系統(tǒng)（如大小、類別、設(shè)備兼容性）； 書面規(guī)程中的無(wú)菌工藝相關(guān)的特殊限定（如清場(chǎng)指令前的環(huán)境要求,模擬灌裝,2. 模擬的次數(shù)和頻率 在最初的確認(rèn)時(shí)，至少應(yīng)

12、進(jìn)行3次連續(xù)且獨(dú)立的模擬。日常每半年重復(fù)1次,模擬灌裝,2. 模擬的次數(shù)和頻率 每班的代表性活動(dòng)和中斷操作、換班都必須在半年確認(rèn)程序中涵蓋；所有被授權(quán)進(jìn)入無(wú)菌工藝間的人員（包括技術(shù)工人和設(shè)備維修人員），都必須每年至少參加一次無(wú)菌灌裝測(cè)試，參加者的操作都必須和其日常工作相一致,模擬灌裝,2. 模擬的次數(shù)和頻率 每次產(chǎn)品或生產(chǎn)線的變化都必須有書面的變更控制系統(tǒng)評(píng)詁。任何可能影響無(wú)菌工藝性能的變更或事件都必須增加額外的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)來(lái)評(píng)詁,模擬灌裝,3. 模擬運(yùn)行的時(shí)間 以最大批量和運(yùn)行時(shí)間基礎(chǔ)上灌裝試驗(yàn)是最真實(shí)的模型，若采用任何其他的合適模型都必須進(jìn)行合理的解釋。灌裝試驗(yàn)的運(yùn)行持續(xù)時(shí)間必須考慮實(shí)際

13、操作時(shí)間和中斷操作的時(shí)間,模擬灌裝,3. 模擬運(yùn)行的時(shí)間 如果無(wú)菌工藝中有一定操作工的手工操作，在模擬工藝中此類操作持續(xù)的時(shí)間不得少于實(shí)際的制造工藝時(shí)間，以盡可能的模擬由于操作工所引入的潛在污染風(fēng)險(xiǎn),模擬灌裝,4. 模擬運(yùn)行批量的大小 批量大小應(yīng)充分考慮商業(yè)生產(chǎn)批量和生產(chǎn)過(guò)程中可能的污染。 一般批量為5000-10000,模擬灌裝,5. 生產(chǎn)線速度 培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)程序必須充分解釋生產(chǎn)期間的生產(chǎn)線速度范圍，每次培養(yǎng)基灌裝操作必須評(píng)詁一個(gè)生產(chǎn)線速度，必須對(duì)選擇的速度進(jìn)行合理的解釋,模擬灌裝,6. 環(huán)境 培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)必須在足以代表實(shí)際的生產(chǎn)環(huán)境下進(jìn)行。在SOP允許的“壓力條件”（如最大工人數(shù)和提高

14、的運(yùn)行水平）內(nèi)，灌裝試驗(yàn)涵蓋這些挑戰(zhàn)是非常重要的，也支持了這些研究的有效性，此所謂的“壓力條件”不包括人為制造的極端環(huán)境條件,模擬灌裝,7. 培養(yǎng)基（能夠促進(jìn)G、G、酵母菌和霉菌生長(zhǎng)） 一般條件 - 大豆酪蛋白消化液培養(yǎng)基（SCD） 充氮灌裝 - 硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基 （FTM,模擬灌裝,8. 培養(yǎng)與觀察 灌裝之后進(jìn)行外觀檢查，所有完好的單元必須立即進(jìn)行培養(yǎng)，有完整性缺陷（如無(wú)塞/破瓶等）的必須拋棄,模擬灌裝,8. 培養(yǎng)與觀察 建議：在培養(yǎng)的前半周期，將所有產(chǎn)品倒置培養(yǎng)，后半周期再恢復(fù)直立位置培養(yǎng),模擬灌裝,9. 結(jié)果解釋,模擬灌裝,9. 結(jié)果解釋 任何被污染的單元都需要進(jìn)行調(diào)查，應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行

15、分離和鑒別，必須調(diào)查污染的可能原因。 無(wú)論灌裝運(yùn)行批量多大，只要模擬運(yùn)行中發(fā)現(xiàn)了污染，就必須認(rèn)為存在著潛在的無(wú)菌保證問(wèn)題,模擬灌裝,滅菌 接觸無(wú)菌產(chǎn)品、無(wú)菌容器和密封件的設(shè)備表面都必須無(wú)菌?？拷鼰o(wú)菌產(chǎn)品的表面，只要有理由懷疑其有潛在污染的可能，都必須保持無(wú)菌狀態(tài)。這些關(guān)鍵設(shè)備的無(wú)菌處理工藝驗(yàn)證與產(chǎn)品/容器密封件的無(wú)菌工藝驗(yàn)證同樣重要，最廣泛的方法是濕熱和干熱滅菌,滅菌/除菌過(guò)濾,滅菌 無(wú)菌工藝設(shè)備的無(wú)菌處理必須每批進(jìn)行。滅菌后，設(shè)備/容器/密封件的傳送、裝御都必須嚴(yán)格按照無(wú)菌操作的方法進(jìn)行保護(hù)和維持其無(wú)菌狀態(tài),滅菌/除菌過(guò)濾,滅菌 驗(yàn)證研究必須可以證明滅菌周期的有效性，且必須進(jìn)行周期性再確認(rèn)。

16、指定的裝載方式、生物指示劑和溫度探頭的位置必須在驗(yàn)證中有記錄。生產(chǎn)批記錄的規(guī)定必須和驗(yàn)證的裝載方法一致,滅菌/除菌過(guò)濾,滅菌 熱法滅菌中使用的溫度和壓力測(cè)定儀器必須進(jìn)行日常周期性校驗(yàn)，且間隔必須合適。驗(yàn)證中使用的傳感器必須在驗(yàn)證的前后都校驗(yàn),滅菌/除菌過(guò)濾,滅菌 用于監(jiān)控滅菌器滅菌時(shí)間的儀器必須周期性校驗(yàn)； 生物指示劑使用的微生物計(jì)數(shù)器必須確認(rèn)，且生物指示劑必須保存在合適的條件下,滅菌/除菌過(guò)濾,滅菌 生物指示劑（如胞子試紙，玻璃安瓿）的D值應(yīng)通過(guò)合適的確認(rèn)程序確認(rèn)。 蒸汽純度測(cè)定的儀器必須校驗(yàn),滅菌/除菌過(guò)濾,除菌過(guò)濾 無(wú)菌過(guò)濾器的孔徑應(yīng)0.2um，可以使用一級(jí)或多級(jí)過(guò)濾器。無(wú)菌過(guò)濾驗(yàn)證中必

17、須包括模擬最差生產(chǎn)條件下的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)和過(guò)濾器完整性測(cè)試,滅菌/除菌過(guò)濾,除菌過(guò)濾 無(wú)菌過(guò)濾器應(yīng)進(jìn)行完整性測(cè)試，其測(cè)試必須在過(guò)濾工藝開始前和結(jié)束后均應(yīng)進(jìn)行，以確認(rèn)其使用前和使用后是否有泄漏和穿孔，可以采用前置流速和起泡點(diǎn)測(cè)試來(lái)確認(rèn)其完整性,滅菌/除菌過(guò)濾,表面監(jiān)控 對(duì)不同表面的微生物取樣測(cè)試，如產(chǎn)品接觸的表面、地板、墻壁和設(shè)備表面。 主動(dòng)空氣監(jiān)控（浮游菌檢測(cè)） 使用的是主動(dòng)的空氣取樣器對(duì)空氣的微生物質(zhì)量進(jìn)行評(píng)詁 被動(dòng)空氣檢測(cè)（沉降菌檢測(cè)） 使用的是被動(dòng)的空氣取樣器，如沉降皿,環(huán)境監(jiān)控,藥品無(wú)菌檢測(cè)概念及意義,環(huán)境要求:無(wú)菌室內(nèi)進(jìn)行。背景潔凈度10,000級(jí)下的局部100級(jí)，單向流空氣,操作人員：衛(wèi)生、著裝符合要求,操作要求：嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作，嚴(yán)防污染,藥品無(wú)菌檢測(cè)概況,利用無(wú)菌操作，將藥品分別加入適合需氧菌、厭氧菌和真菌生長(zhǎng)的液體培養(yǎng)基中，置于適宜溫度下培養(yǎng)一段時(shí)間，觀察有無(wú)微生物生長(zhǎng)，由此判斷藥品是否合格,無(wú)菌檢測(cè)概況,1.檢查項(xiàng)目,1）陰性對(duì)照試驗(yàn)：稀釋液+培養(yǎng)基，應(yīng)無(wú)菌生長(zhǎng)。 （2）陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)：供試品+陽(yáng)性對(duì)照菌+培養(yǎng)基