多發(fā)性骨髓瘤的分層治療

1、多發(fā)性骨髓瘤的分層治療,血液科,多發(fā)性骨髓瘤的主要臨床表現(xiàn)/并發(fā)癥,單克隆蛋白,骨髓浸潤,細(xì)胞因子釋放,骨質(zhì)破壞,無功能性免疫球蛋白免疫缺陷,感染,骨痛,貧血，出血,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,高鈣血癥,腎功能衰竭,高粘血癥,淀粉樣變性,WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)（1997,主要標(biāo)準(zhǔn) 1. 組織活檢證實(shí)有漿細(xì)胞瘤 2. 骨髓漿細(xì)胞增多 30% 3. 過量血清M蛋白 3.5 g/dL IgG 2.0 g/dL IgA 尿中k 或 l輕鏈 1.0 g/24小時(shí),次要標(biāo)準(zhǔn) A. 骨髓漿細(xì)胞增多 10-30% B. M蛋白未達(dá)主要標(biāo)準(zhǔn)的第3項(xiàng) C. 溶骨性病變 D. 正常 Igs 降低 IgM 500 mg/dL IgA 1

2、g/dL IgG 6 g/dL,確診條件,2個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn) 1個(gè)主要 + 1個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn) 1+B, 1+C, 1+D 2+B, 2+C, 2+D 3+A, 3+C, 3+D 包含A及B的三個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn) A+B+C, A+B+D,最低診斷標(biāo)準(zhǔn) （同時(shí)符合下列二項(xiàng),骨髓單克隆漿細(xì)胞10%(或雖10%但證實(shí)為克隆性)和/或活檢為漿細(xì)胞瘤且血清+尿出現(xiàn)單克隆M蛋白（低于主要診斷標(biāo)準(zhǔn)）；如未檢測出M蛋白，則需骨髓單克隆漿細(xì)胞30%和/或活檢為漿細(xì)胞瘤 骨髓瘤相關(guān)的器官功能損害（至少一項(xiàng),有癥狀或無癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn),有癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn): 符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 出現(xiàn)任何ROTI,無癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn): 符合MM的診斷

3、標(biāo)準(zhǔn)。 沒有任何ROTI的癥狀與體征,分 型,IgG型 IgA型 IgD型 IgM型,IgE型 輕鏈型 雙克隆型 不分泌型,多發(fā)性骨髓瘤臨床分期系統(tǒng),多發(fā)性骨髓瘤國際分期（ISS) Durie和Salmon分期標(biāo)準(zhǔn) 染色體異常的危險(xiǎn)度分級,Durie 和Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)(1975) 分期 瘤細(xì)胞數(shù) 分期標(biāo)準(zhǔn) I期 100g/dl； 2）血清鈣正常 3）X線無溶骨病變； 4）IgG 1.2x1012/m2 1) HB12mg/dl 3) 進(jìn)展性溶骨性病變 4) IgG 70g/L；IgA 50g/L 尿輕鏈型 12g/24h A:血肌苷 2.0mg/dl,2M=serum 2 microgl

4、obulin in mg/dL; ALB=serum albumin in g/dL,2M 3.5 and ALB 3.5,ALB,Stage 2,2M 3.5,ALB 3.5,or,Stage 3,2M 5.5,Stage 1,ALB 3.5 and,Stage 2,ALB,or,Stage 3,多發(fā)性骨髓瘤國際分期(ISS,Greipp PR, et al. Blood 2005; 102: 190a National Cancer Institute. C/cancertopics/pdq/treatment/myeloma/HealthProfessional,2M

5、3.55.5,患者生存期 - 依據(jù)分期,ISS分期與D-S分期相比,三期間有顯著的生存差異（P0.0001) 與Durie-Salmon分期相比，能更好的預(yù)測結(jié)果 未包括細(xì)胞遺傳學(xué)指標(biāo),MM細(xì)胞遺傳學(xué)分期,高?；颊撸ň哂邢铝腥我豁?xiàng)者） 熒光原位雜交（FISH）顯示del(17p)、t(4;14)、t(14;16)等染色體異常 13號染色體缺失 亞二倍體 漿細(xì)胞增殖指數(shù)（PCLI）3% 標(biāo)?；颊叩倪z傳學(xué)特征為高二倍體、t(11;14)、t(6;14,IFM 數(shù)據(jù): 513 病例,Herve Avet Loiseau, et al. Blood. 2007,t (4;14) 或 17p缺失 血清2

6、M 4,無13q-; t (4;14); 17p缺失 血清2M 4,總生存率,8,IFM 分期：細(xì)胞遺傳學(xué)和2m的影響,MM細(xì)胞遺傳學(xué)分型意義,針對不同的染色體易位，采用靶位治療。如：t(4;14)表達(dá)FGFR3,絡(luò)氨酸激酶抑制劑改善了預(yù)后 區(qū)分高?；颊吆蜆?biāo)?；颊?。高危患者早期接受新藥治療；標(biāo)?；颊咭訧SS為主要預(yù)后指標(biāo)。 存在的困難：MM有絲分裂指數(shù)低，分裂象少、質(zhì)量差，復(fù)雜核型異常常見，骨髓標(biāo)本中漿細(xì)胞比例低。 目前還不能把所有的MM進(jìn)行明確的分型,MM的預(yù)后分層因素主要包括,患者因素 腫瘤負(fù)荷及并發(fā)癥； 分期； CRP、LDH、 2M 細(xì)胞遺傳學(xué)改變,多發(fā)性骨髓瘤治療的目的,盡早盡可能地

7、把腫瘤負(fù)荷降到最低,獲得緩解， 延長生存時(shí)間,改善癥狀， 提高生存質(zhì)量,治療目的,治療策略,治療方法,早期應(yīng)用能獲得高CR率的治療方法,干細(xì)胞移植,萬珂聯(lián)合方案,其他,結(jié) 合,1962,1983,1986,1996,1999,2000,雙磷酸鹽,MP,VAD,高劑量Dex,高劑量化療聯(lián)合ASCT,蛋白酶體抑制劑和其它免疫調(diào)節(jié)藥物,高劑量馬法蘭,1984,沙利度胺,ABMT,1998硼替佐米臨床試驗(yàn),1998,Lenalidomide 臨床試驗(yàn),2002,硼替佐米 2003年5月美國上市 2004年4月歐盟上市,2005 硼替佐米用于治療初次復(fù)發(fā)MM 美國 (3月) D=dexamethason

8、e; M=melphalan; P=PS341 (硼替佐米); R=lenalidomide; T=thalidomide; V=硼替佐米,MM誘導(dǎo)治療 年齡65歲、適合自體干細(xì)胞移植者 VAD T、TD、BD PAD (萬珂+阿霉素+地塞米松) DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松) BTD（萬珂沙利度胺地塞米松） 誘導(dǎo)治療4療程，或4個(gè)療程以下但已經(jīng)達(dá)到PR或更好療效者，可進(jìn)行干細(xì)胞動(dòng)員采集。 對高?；颊呖深A(yù)防使用抗凝治療,MM誘導(dǎo)治療 年齡65歲，或不適合自體干細(xì)胞移植者 血Cr176mmol者 VAD、TD、PAD 、DVD 直到獲得PR及以上療效 血Cr176mmol者 MP、M

9、2、MPV、MPT 直到獲得PR及以上療效,強(qiáng)化治療,化療 大劑量化療+自體移植 異基因移植,自體干細(xì)胞移植 自體造血干細(xì)胞移植常在有效化療后3-4療程后進(jìn)行；有可能進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植的患者避免使用含烷化劑和亞硝基脲類藥物。 第一次自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以下療效的患者，可進(jìn)行第二次自體干細(xì)胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月內(nèi)進(jìn)行。 第一次自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以上療效的患者，可以進(jìn)行觀察或維持治療，也可以試驗(yàn)進(jìn)行二次自體干細(xì)胞移植，但病人不一定獲益,ASCT與常規(guī)化療的比較,臨床效果 IFM隨機(jī)對照研究: N=200, 隨訪7年 ASCT CT CR 38 14 EF

10、S 16% 8% OS 43 25 非隨機(jī)對照：初治反應(yīng)率7590， CR 2060,異基因干細(xì)胞移植,對多發(fā)性骨髓瘤患者可以進(jìn)行自體-降低預(yù)處理方案的異基因干細(xì)胞移植；降低預(yù)處理方案的異基因干細(xì)胞移植一般在自體干細(xì)胞移植后半年內(nèi)進(jìn)行。 清髓性異基因干細(xì)胞移植移植可在年輕患者中進(jìn)行,維持治療,維持治療時(shí)機(jī)： 不進(jìn)行干細(xì)胞移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進(jìn)行 自體造血干細(xì)胞移植后達(dá)到VGPR及以上療效后進(jìn)行,維持治療藥物： 反應(yīng)停50200mg/d，QN 強(qiáng)的松50mg/d,QOD 干擾素3MU, QOD,治療階段維持的監(jiān)測和管理,維持階段如無ROTI的證據(jù) 第一年每3個(gè)月復(fù)查以上指標(biāo)；

11、 第二年以上每6個(gè)月復(fù)查以上指標(biāo),原發(fā)耐藥MM患者的治療 換用未用過的新的方案，如能獲得PR及以上療效者，條件合適者盡快行自體干細(xì)胞移植； 符合臨床試驗(yàn)者，進(jìn)入臨床試驗(yàn),MM復(fù)發(fā)的治療,化療后復(fù)發(fā) 緩解后半年以內(nèi)復(fù)發(fā)，換用以前未用過的新方案； 緩解后半年以上復(fù)發(fā)，可以試用原誘導(dǎo)緩解的方案；無效者，換用以前未用過的新方案； 條件合適者進(jìn)行干細(xì)胞移植（自體、異基因）； 移植后復(fù)發(fā) 異基因移植后復(fù)發(fā)：供體淋巴細(xì)胞輸注，使用以前未使用的、含新藥的方案； 自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)：使用以前未使用的、含新藥的方案，可考慮異基因造血干細(xì)胞移植,復(fù)發(fā)和難治多發(fā)性骨髓瘤,硼替佐米+小劑量馬法蘭（21例） -ORR

12、47，CR/nCR 15 ；PFS 8 月 -3/4級不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血和低鈣血癥。 當(dāng)再加入沙利度胺和強(qiáng)的松后，ORR上升至67，但是CR/nCR變化不大（17） 硼替佐米、馬法蘭、沙利度胺和地塞米松 -ORR 66 ，CR/nCR37%，PFS 9.6月 -3級及以上不良反應(yīng)包括血小板減少、粒細(xì)胞減少、貧血和周圍神經(jīng)病變,MM療效標(biāo)準(zhǔn),嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR） 完全緩解(CR) 接近完全緩解(nCR) 非常好的部分緩解(VGPR) 部分緩解(PR) 微小緩解(MR,無變化(NC) 平臺(tái)期 疾病進(jìn)展(PD) 完全緩解后復(fù)發(fā),完全緩解（CR,必須符合以下所有條件： 血

13、清和尿M蛋白免疫固定電泳均為陰性； 軟組織漿細(xì)胞瘤消失； 溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加； 骨髓漿細(xì)胞5（如對不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少間隔6周或以上骨髓檢查，其漿細(xì)胞均5,嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）、接近完全緩解（nCR,sCR在CR的基礎(chǔ)上，血清游離輕鏈比值正常和骨髓（免疫組化或免疫熒光法）未發(fā)現(xiàn)克隆性漿細(xì)胞,nCR除免疫固定電泳陽性以外，其它各項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn),非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解 （PR,VGPR：血M蛋白下降90和尿輕鏈100mg/24h但又未達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn),PR：必須符合以下所有條件 血清M蛋白下降50（對不分泌型骨髓瘤，要求骨髓漿細(xì)胞下降50）； 24h

14、尿輕鏈下降90或小于200mg/24h； 軟組織漿細(xì)胞瘤縮小50； 溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加,微小緩解（MR,必須符合以下所有條件： 血清M蛋白水平下降2549（不分泌型骨髓瘤的骨髓中漿細(xì)胞下降2549）； 24h尿輕鏈下降5089但大于200mg/24h； 軟組織漿細(xì)胞瘤縮小2549； 溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加,無變化（NC）、平臺(tái)期,NC：介于微小緩解和疾病進(jìn)展之間,平臺(tái)期：無進(jìn)行性骨髓瘤相關(guān)性器官或功能損害的證據(jù)以及M蛋白和24h尿輕鏈分泌水平變化25并持續(xù)3個(gè)月以上,疾病進(jìn)展（PD,在治療過程中或在平臺(tái)期重新出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)情況： 血清M蛋白水平上升基線水平的25和/或絕對值增加5g/L； 24h尿輕鏈分泌增加基線水平的25和/或絕對值增加200mg； 骨髓漿細(xì)胞比例增加基線水平的25，絕對值增加10； 原有的溶骨損害或軟組織漿細(xì)胞瘤體積較前增大； 出現(xiàn)新的溶骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤； 出現(xiàn)其他原因不能解釋的高鈣血癥（校正后的血清鈣2.8mmol/L或11.5mg/dL,CR后復(fù)發(fā),在曾經(jīng)完全緩解的患者中出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)情況： 血清免疫固定電泳或蛋白電泳重新發(fā)現(xiàn)M蛋白； 骨髓漿細(xì)胞比例5； 出現(xiàn)新的溶骨性病變； 軟組織漿細(xì)胞瘤； 不能用其他原因解釋的高鈣血癥（校正后的血清鈣2.8mmol/L,MM的總體治療策