從2型糖尿病治療指南的調(diào)整看二甲雙胍的定位課件

1、從2型糖尿病治療指南的調(diào)整看二甲雙胍的定位,占DM患病人數(shù)的90%-95%左右。 定義不明確。 胰島素抵抗及胰島B細(xì)胞功能異常是T2DM發(fā)病基本 環(huán)節(jié)，貫穿疾病始終，為病程進(jìn)展主要促動(dòng)因素。 多有家族史，遺傳因素復(fù)雜，尚待深入研究。 多成年起病，起病緩慢。 半數(shù)以上無(wú)任何癥狀。 無(wú)自發(fā)酮癥傾向，誘因下可發(fā)生,2型糖尿病概況,2型糖尿病自然病程,0,50,100,150,200,250,10,5,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病病史（年,血糖 (mg/dL,相對(duì)功能 (,胰島素抵抗,胰島素水平,細(xì)胞衰竭,IFG = impaired fasting glucose,50,100,15

2、0,200,250,300,350,空腹血糖,餐后血糖,Adapted from International Diabetes Center (IDC) Minneapolis, Minnesota,肥胖 空腹葡萄糖異常* 糖尿病 未控制的高血糖,胰島素抵抗,肝臟葡萄糖,胰島素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,Over diabetes,微血管并發(fā)癥,大血管并發(fā)癥,2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中各種病理生理異常的演變,糖尿病發(fā)生,NGT,DiabeticRetinopathy,Leading cause of

3、blindness in adults1,2,Diabetic Nephropathy,Leading cause of end-stage renal disease3,4,CardiovascularDisease,Stroke,2- to 4-fold increase in cardiovascular mortality and stroke5,DiabeticNeuropathy,Leading cause ofnon-traumatic lower extremity amputations7,8,8/10 individuals with diabetes die from C

4、V events6,Type 2 diabetes is associated with serious complications,1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 20

5、03; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676.6Gray RP 26 (Suppl. 1):S78S79,糖尿病的流行病學(xué)資料,危害巨大 糖尿病死亡率增加的速度是最快的。 糖尿病可能是僅次于心血管疾病和癌癥的第三位死亡原因。 每年有300萬(wàn)人死于糖尿病。每10秒鐘有2人死于糖尿病,型糖尿病控制目標(biāo),2型糖尿病防治的核心問(wèn)題：預(yù)防和減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，降低其致殘和致死率。 早期全面控制心血管危險(xiǎn)因素。 心血管疾病預(yù)防學(xué),多種代謝異常控制的重要性,微血管病變: 高血糖是必要條件, 但不是充

6、分條件 血壓*, 血脂#, 炎癥# 大血管病變: 高血糖不是必要條件, 但可能促進(jìn)因素,: 流行病學(xué)證據(jù); #: 臨床試驗(yàn)證據(jù),血糖控制,英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS） 并發(fā)癥和糖化血紅蛋白,正常人血糖的波動(dòng),Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676686,300 200 100 0,血漿葡萄糖濃度 (mg/dl,06001200180024000600,時(shí)間 (小時(shí),餐時(shí)血糖峰值 空腹,2 型糖尿病高血糖的構(gòu)成,Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676686,300 200 100 0,血漿葡萄糖濃度 (mg/dl,0600

7、1200180024000600,時(shí)間 (小時(shí),餐時(shí)血糖峰值 空腹高血糖 （肝糖輸出） 正常,降糖藥分類(lèi),胰島素促分泌劑 磺酰脲類(lèi) 格列奈類(lèi) 胰島素增敏劑 雙胍類(lèi) 噻唑烷二酮類(lèi) -糖苷酶抑制劑 胰島素,Sites of Action by Therapeutic Options,Sonnenberg, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551-555,GLUCOSE ABSORPTION,MUSCLE,PANCREAS,ADIPOSE TISSUE,LIVER,INTESTINE,HYPERGLYCEMIA,DECREASED PERIP

8、HERAL GLUCOSE UPTAKE,INCREASED GLUCOSE PRODUCTION,DECREASED INSULIN SECRETION,Therapy: Thiazolidinediones (Biguanides,Therapy: Insulin Sulfonylureas Metiglinides,Therapy: Biguanides Thiazolidinediones,Therapy: Alpha-glucosidase inhibitors,OHA,增加胰島素分泌 磺脲類(lèi)(+-+); 格列奈類(lèi)(+-+) 減少胰島素抵抗 二甲雙胍(+); 格列酮類(lèi)(+) 減少肝臟

9、內(nèi)源性葡萄糖輸出 二甲雙胍(+); 格列酮類(lèi)(+) 減少腸道外源性葡萄糖的吸收速度 -糖苷酶抑制劑,降糖藥的選擇: 有效性,水平降低,水平升高,無(wú)明顯作用,胰島素促泌劑,二甲雙胍,TZDs,FPG/HbA11,血漿胰島素水平1,2,胰島素抵抗3,胰島素分泌4,有效性,胰島素,降糖藥,糖苷酶抑制劑,1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2Lebovitz HE. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30:909933. 3Matthaei S, et al. Endocrine Reviews 2000

10、; 21:585618. 4Raptis SA 109 (Suppl. 2):S265S287,TZDs =噻唑烷二酮,單一治療中不常見(jiàn),選用安全且耐受性好的降糖藥,治療相關(guān)的不良事件,安全性和耐受性,體重增加1,2,胃腸道副作用1,乳酸性酸中毒1,水腫3,降糖藥,糖苷酶抑制劑,TZDs,胰島素,1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2UKPDS. Lancet 1998; 352:837853. 3Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:29412948,TZDs =噻唑烷二酮,胰島素促泌劑,二甲雙

11、胍,OHA益處,降低血糖,減少微血管病變 所有 減少大血管病變 二甲雙胍(+); 糖苷酶抑制劑(); 格列酮類(lèi)(); 保護(hù)-細(xì)胞功能,減慢疾病發(fā)展速度 格列酮類(lèi)(,二甲雙胍 磺脲類(lèi) 噻唑烷二酮 胰島素,二甲雙胍 磺脲類(lèi) 噻唑烷二酮 胰島素,二甲雙胍 磺脲類(lèi) 噻唑烷二酮 胰島素,糖苷酶抑制劑 速效胰島素 格列奈類(lèi),糖苷酶抑制劑 速效胰島素 格列奈類(lèi),糖苷酶抑制劑 速效胰島素 格列奈類(lèi),降糖藥物改善總體血糖控制水平(HbA1c)的途徑,二甲雙胍 磺脲類(lèi) 噻唑烷二酮 胰島素,口服藥物單藥治療的療效比較,Chiasson J-L et al. Ann Intern Med 1994; 121: 928

12、-935 Lee AJ. Pharmacotherapy 1996; 16: 327-351 Garber AJ et al. Am J Med 1997; 103: 491-497 Fchtenbusch M et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; 108: 151-163,理性治療：針對(duì) 2型糖尿病自然病程中 不同時(shí)期的病理生理變化特點(diǎn)選擇用藥,早期聯(lián)合治療方案,如果3個(gè)月后 HbA1 6.5%*飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng) 用聯(lián)合治療/胰島素,如果診斷時(shí) HbA1 9% 飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng) 用聯(lián)合治療/胰島素,0,1,2,3,4,5,6,如果診斷時(shí) HbA1

13、 9% 飲食鍛煉的同時(shí)應(yīng) 用單一藥物治療,診斷后的月數(shù),6個(gè)月內(nèi)達(dá)到 HbA1 6.5% 的標(biāo)準(zhǔn),空腹/餐前血漿葡萄糖 110 mg/dL (6.0mmol/L) （如果沒(méi)有條件檢測(cè)HbA1c） 聯(lián)合治療應(yīng)選用作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355,Type 2 diabetes: Practical targets and treatments,1st Ed: 1996 2nd Ed: 1999 3rd Ed: 2002 4th Ed: 2005,Guidelines were developed in

14、 recognition of important differences in Asia compared to Europe and North America, together with rapid lifestyle changes and urbanisation,IDFWPR指南（2002）；肥胖和超重2型糖尿病患者的治療程序,飲食 運(yùn)動(dòng) 體重控制,加雙胍類(lèi)、格列酮類(lèi)或糖苷酶抑制劑,合用或加用磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi),加用或改用胰島素,失敗,失敗,失敗,在飲食和運(yùn)動(dòng)控制仍舊無(wú)法改善血糖時(shí)，必須盡早進(jìn)行藥物治療,Overweight or obese person with diabete

15、s,Where possible, define obesity using regional or national criteria,IDFWPR指南（2002）:非肥胖2型糖尿病患者的治療程序,飲食 運(yùn)動(dòng) 體重控制,加磺脲類(lèi)/格列奈類(lèi)、雙胍類(lèi)、糖苷酶抑制劑或,磺脲類(lèi)/格列奈類(lèi))(雙胍類(lèi)/糖苷酶抑制劑/格列酮類(lèi),加用或改用胰島素,失敗,失敗,失敗,在飲食和運(yùn)動(dòng)控制仍舊無(wú)法改善血糖時(shí)，必須盡早進(jìn)行藥物治療,Non-obese person with diabetes,2型糖尿病口服降糖藥藥物的定位趨勢(shì),細(xì)胞保護(hù),大血管 保護(hù),低血糖,體重增加,早期，全程用藥 階段性用藥,二甲雙胍,Stumv

16、oll et al. Lancet 2005,AMP激活的蛋白激酶(AMPK ) 二甲雙胍的分子靶點(diǎn),DG Hardie. Endocrinology 2003,二甲雙胍抗高血糖效應(yīng),二甲雙胍 在500mg-3000mg的劑量范圍內(nèi)有效 最小有效量：約500mg 最佳控制血糖效果：2000mg 對(duì)一些病例有額外益處：3000mg 體重正常和超重患者均有效,二甲雙胍劑量和糖尿病嚴(yán)重性的關(guān)系,胰島素基礎(chǔ)上加用二甲雙胍治療糖尿病,患者獲益： 胰島素用量 (15100%) 高血糖 (達(dá) 30%) 脂質(zhì)異常 (10%) 體重,英國(guó)糖尿病前瞻性研究,UK Prospective Diabetes Stud

17、y (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:854865,UKPDS: 臨床結(jié)果,UKPDS 34:二甲雙胍和終點(diǎn)事件(超重患者,UKPDS Group Lancet 1998,UKPDS 34:二甲雙胍和終點(diǎn)事件(超重患者,UKPDS Group Lancet 1998,UKPDS 34:二甲雙胍和心肌梗死(超重患者,心肌梗死,0,5,10,15,20,每1000病人年發(fā)病率,冠心病死亡,0,2,4,6,8,10,二甲雙胍,50,p=0.01,39,NS,UKPDS: 二甲雙胍降低心血管事件,每1000病人年發(fā)病率,常規(guī)治療,胰島素 或磺脲類(lèi),常規(guī)治療,二甲雙胍,p=

18、0.02,干預(yù)性研究降低2型糖尿病并發(fā)癥的危險(xiǎn)性,UKPDS: 低血糖和胰島素(超重患者,UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 854-865,二甲雙胍對(duì)血脂的影響,DeFronzo et al. NEJM 1995,二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者纖溶酶原激活物抑制劑-1 (PAI-1) 水平的影響,Nagi DK, Yudkin JS. Diabetes Care. 1993;16:621-629,二甲雙胍治療: 體重組成的改變,Kurukulasuriya R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5,大于1000mg/

19、天時(shí)胃腸道副作用無(wú)劑量依賴(lài)性關(guān)系,Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7,二甲雙胍安全性與非降糖藥比較,二甲雙胍禁忌癥,腎功能不全 嚴(yán)重肝病 使用靜脈造影劑 外科大手術(shù) 充血性心力衰竭 急性心肌梗死 乳酸性酸中毒病史 酗酒病史,二甲雙胍 不良反應(yīng)發(fā)生率,Holstein and Stumvoll, Diabetologia 2005,我們認(rèn)為，二甲雙胍的禁忌癥標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該放寬。事實(shí)上，對(duì)那些有“禁 忌癥” 的糖尿病患者而言，使用二甲雙胍的益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于潛在的危險(xiǎn)性。,糖尿病預(yù)防項(xiàng)目(DPP,N Engl J Med 2002; 346: 393-403,不同治療3年

20、療效比較,Yang Wenying et al. Chin J Endocrinol Metab 2001; 17: 131-136,二甲雙胍,有效的抗糖尿病藥物 與降低血糖無(wú)關(guān)的額外益處 降低心血管病的發(fā)病率和死亡率 安全性和耐受性好 主要禁忌癥: 腎功能不全 降低血糖的主要作用部位：肝臟 分子靶標(biāo): AMP激活的蛋白激酶（AMPK ） 有效預(yù)防糖尿病,山姆士 鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊 倡導(dǎo)降糖人性化 造就藥物與劑型的完美結(jié)合,制備鹽酸二甲雙胍緩釋膠囊的原因,提高患者順應(yīng)性 保證血藥濃度符合本品治療學(xué)要求 提高生物利用度，保證吸收均一與穩(wěn)定性 降低本品消化道不良反應(yīng),劑量生物效應(yīng),劑量+劑型因素

21、=生物效應(yīng),口服制劑生物效應(yīng)上四大要求,在同等劑量下應(yīng)達(dá)到四最 最大療效：高效、速效 最低不良反應(yīng)：副反應(yīng)輕，毒性低 最長(zhǎng)作用時(shí)間：長(zhǎng)效 最高依從性：保證治療順利進(jìn)行,口服藥物制劑發(fā)展歷程,第一代：常規(guī)制劑 第二代：一般長(zhǎng)效制劑或腸溶制劑 第三代：控釋或緩釋制劑或其它藥物傳送系統(tǒng) 第四代：靶向藥物制劑,為什麼制成緩釋或控釋制劑？多次重復(fù)給藥的問(wèn)題,短半衰期藥物需頻繁給藥以維持穩(wěn)定血藥濃度 血藥濃度在某些時(shí)間不在治療濃度范圍內(nèi)副作用或毒性？療效？ 長(zhǎng)期每日頻繁給藥, 順應(yīng)性差，對(duì)慢性病療效有不良影響,緩釋制劑的藥時(shí)曲線(xiàn),非緩釋制劑,時(shí)間 (小時(shí),血藥濃度,緩釋制劑,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,毒作用 閾值,治療作 用閾值,山姆士的制劑特點(diǎn),由多元緩釋單元組成,在胃內(nèi)崩解釋放多元緩釋微丸 增加與胃腸道表面的接觸面積,生物利用度更高 相同劑量多元化微丸降低了局部藥物濃度,減輕對(duì)胃的刺激,副作用更小 微丸密度