肝功能不全教學(xué).ppt

1、第十三章 肝功能不全,Hepatic Insufficiency,病理生理學(xué)教研室,教學(xué)要求,1熟悉肝功能不全的概念。 2了解肝功能不全的分類及病因。 3熟悉和了解肝功能不全臨床綜合征的發(fā) 生機(jī)制。 4掌握和熟悉肝性腦病的病因發(fā)病學(xué)。 5了解肝性功能性腎衰竭,肝臟的功能,2）凝血： （3）分泌和排泄： （4）屏障和生物轉(zhuǎn)化,合成凝血因子、 清除活化了的凝血因子、 合成纖溶酶原、抗纖溶酶 清除纖溶酶原激活物,肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和枯否細(xì)胞受損,代謝、分泌、合成、解毒與免疫障礙,黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病等,致 肝 損 傷 因 素,Concept of Hepatic Insufficie

2、ncy,案例13-1,患者男性，65歲。14年前因上腹部不適感、疼痛及食欲不振而住院治療。住院檢查肝大肋下2.5cm，肝功能正常，經(jīng)服用“保肝藥物和對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)出院。出院后常有腹脹，上腹部鈍痛，病情時(shí)輕時(shí)重。 4年前上述癥狀加重，出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，進(jìn)食后上腹部不適感加劇，腹脹明顯，并伴有惡心、嘔吐，便稀，癥狀反復(fù)持續(xù)至今。 近半年來(lái)，病人進(jìn)行性消瘦，四肢乏力，面色憔悴，皮膚、鞏膜黃染加深，尿少，下肢浮腫，活動(dòng)不便，鼻和齒齦時(shí)有出血，常有便血。1天前因吃牛肉出現(xiàn)惡心、嘔吐、神志恍惚，煩躁不安而急診入院。 患者自年輕時(shí)大量飲酒，常年不斷。既往無(wú)瘧疾史，亦無(wú)血吸蟲、疫水接觸史,體格檢查 體溫36

3、5，脈搏90min，呼吸26min，血壓13090mmHg?；颊甙l(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)差，消瘦，神志恍惚，煩躁不安，皮膚、鞏膜黃染，腹壁靜脈曲張，面部及前胸有多個(gè)蜘蛛痣，腹部膨隆，肝肋下2.5cm，質(zhì)較硬，邊緣鈍。脾肋下3 cm，腹水征陽(yáng)性。心肺未發(fā)現(xiàn)異常，雙下肢凹陷性水腫(+)，食道吞鋇X線顯示食道下段靜脈曲張。 實(shí)驗(yàn)室檢查 血紅蛋白：120g/L，白細(xì)胞：45X109/L，中性細(xì)胞：76，淋巴細(xì)胞：26。血清膽紅素（黃疸指數(shù)正常3.5-17.2molL）：27molL，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT正常10-40U/L）128U/L ，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST正常10-40U/L）132U/L，單胺

4、氧化酶62單位，血氨：8908molL，血漿總蛋白：52gL，白蛋白：27gL，球蛋白：25gL。 入院后，靜脈輸入谷氨酸鈉、葡萄糖、維生素、肌苷等，限制蛋白質(zhì)攝入，口服大量抗生素，并用酸性溶液灌腸。經(jīng)積極搶救后，病人神志逐漸清楚，病情好轉(zhuǎn)，準(zhǔn)備出院,次日，患者大便時(shí)突覺頭暈、虛汗、乏力，站立困難而昏倒在廁所中，被發(fā)現(xiàn)時(shí)患者面色蒼白，血壓9040mmHg，病情好轉(zhuǎn)。第二天清晨，患者再次出現(xiàn)神志恍惚，煩躁不安，尖叫。檢查時(shí)雙手出現(xiàn)撲翼樣震顫，大便呈柏油樣。繼后發(fā)生昏迷，血壓13065mmHg，瞳孔中度散大，對(duì)光反射減弱，皮膚、鞏膜深度黃染，黃疸指數(shù)：58molL，丙氨酶氨基轉(zhuǎn)移酶：160U/L，

5、血氨：106.7molL。經(jīng)各種降氨治療后，血氨降至61.82molL，但上述癥狀無(wú)明顯改善，病人仍處于昏迷狀態(tài)。后改用左旋多巴靜脈滴注，經(jīng)過(guò)一周的治療，癥狀逐漸減輕，神志漸漸恢復(fù)。又經(jīng)過(guò)月余的綜合治療，臨床癥狀基本消失，出院療養(yǎng),第一節(jié) 肝性腦病(hepatic encephalopathy)的概念及臨床表現(xiàn),一.肝性腦病的概念,急、慢性肝功能衰竭或嚴(yán)重慢性實(shí)質(zhì)性肝臟疾病引起的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)的精神神經(jīng)綜合征,二.臨床表現(xiàn),一期（前驅(qū)期）：輕度性格、行為異常（欣快激動(dòng)或淡漠少言，衣冠不整或隨地便溺），可有撲翼樣震顫 二期（昏迷前期）：以意識(shí)錯(cuò)亂、睡眠障礙、行為失常為主 三期（昏睡期）：以昏

6、睡和精神錯(cuò)亂為主 四期（昏迷期）：神志完全喪失，不能喚醒,輕微性格、行為改變,睡眠障礙、行為失常,撲翼樣震顫 Flapping Tremor (Asterixis,昏 睡、精 神 錯(cuò) 亂,昏 迷,肝昏迷(Hepatic Coma,第二節(jié) 肝性腦病的原因與分型,一.原因 肝性腦病的原發(fā)病 門脈性肝硬化 重型病毒性肝炎 原發(fā)性肝癌 嚴(yán)重膽道感染 晚期血吸蟲病,二.分型,1.根據(jù)病程急緩,肝性腦病,急性肝性腦病,慢性肝性腦病,暴發(fā)性肝炎或肝毒性藥物,門脈性肝硬化或晚期血吸蟲病,2.根據(jù)發(fā)病原因、毒性物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體的途徑不同,肝性腦病,內(nèi)源性肝性腦病,外源性肝性腦病,由急性嚴(yán)重肝細(xì)胞壞死引起，毒性物 質(zhì)

7、在通過(guò)肝臟時(shí)未經(jīng)解毒即進(jìn)入體循環(huán),內(nèi)源性肝性腦病,多由慢性肝臟疾患引起，毒性物質(zhì)通 過(guò)分流繞過(guò)肝臟，未經(jīng)解毒即進(jìn)入體循環(huán),外源性肝性腦病,內(nèi)源性和外源性肝性腦病的區(qū)別,特征 內(nèi)源性肝性腦病外源性肝性腦病 常見病因 暴發(fā)性病毒性 有門體分流的肝硬化 病情緩急 多為急性經(jīng)過(guò) 慢性復(fù)發(fā)性 毒物是否 經(jīng)過(guò)肝臟 誘因無(wú)明顯誘因多數(shù)能找到明顯誘因 血NH3 不升高 升高 預(yù)后極差 較好,毒物入肝不能 有效地被清除,未經(jīng)肝臟處理 經(jīng)分流入體循環(huán),第三節(jié) 肝性腦病的發(fā)病機(jī)制,多數(shù)肝性腦病病人腦組織沒有明顯的特異性形態(tài)學(xué)改變。 氨中毒學(xué)說(shuō) 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō) 血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō) -氨基丁酸學(xué)說(shuō) 其它神經(jīng)毒質(zhì)在肝性

8、腦病中的作用,一、氨中毒學(xué)說(shuō),1)肝性腦病發(fā)作時(shí)，血、腦脊液中NH3 2)慢性肝病或門體分流病人，高蛋白飲食或口服較多的含氮物后病情加重，而限制蛋白飲食后好轉(zhuǎn)。 3)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：給予大量銨鹽，可誘發(fā)肝腦 4)Reye綜合癥：鳥氨酸循環(huán)中必需的某些酶缺乏，既有血NH3升高，又并發(fā)昏迷,1.證據(jù),2.正常人血氨的來(lái)源與去路,尿素,尿素酶,氨基酸,氧化酶,NH3,NH4,H,OH,糞,NH3,鳥AA 循環(huán),尿素,尿素,腺苷酸,谷氨酰胺,谷氨酰 胺酶,75,25,NH3,氨的去路,肝臟尿素的合成 腎臟以銨排出 轉(zhuǎn)化為谷氨酸、谷氨酰胺,3.肝衰時(shí)，血氨升高的機(jī)理,1）清除不足,2）產(chǎn)NH3增加,鳥氨酸循環(huán)

9、障礙 ATP 酶受損 門-體分流使腸內(nèi)氨不經(jīng)鳥氨酸循環(huán),1）氨清除不足,鳥AA 循環(huán),尿素,NH3,NH3,Ornithine or Urea Cycle,精氨酸Arginine,瓜氨酸Citrulline,鳥氨酸Ornithine,3ATP,肝功能衰竭:酶活性降低;ATP減少；底物缺乏,鳥AA 循環(huán),NH3,NH3,NH3,2）氨生成過(guò)多,腸黏膜淤血、水腫，菌群活躍 合并腎衰彌散至腸道的尿素 肌肉產(chǎn)氨,4.血氨增多引起肝性腦病的機(jī)制,1）干擾腦的能量代謝 （2）對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的影響： （3）對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的作用,丙酮酸 乙酰輔酶A,草酰乙酸,琥珀酸,檸檬酸,酮戊二酸,ATP,谷氨酸,谷氨酰胺,AT

10、P,NH3,NH3,NADH,NAD,氨基丁酸,乙酰膽堿,1,4,2,3,葡萄糖,乙酰輔酶A 生成減少 消耗-酮戊二酸 消耗NADH 消耗ATP,血氨升高對(duì)能量代謝的影響,1,丙酮酸 乙酰輔酶A,草酰乙酸,琥珀酸,檸檬酸,酮戊二酸,ATP,谷氨酸,谷氨酰胺,ATP,NH3,NH3,NADH,NAD,氨基丁酸,乙酰膽堿,1,4,2,3,葡萄糖,興奮性遞質(zhì) ：ACh和谷氨酸 抑制性遞質(zhì)：谷氨酰胺和-氨基丁酸,影響腦神經(jīng)遞質(zhì)間的平衡,3）氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用,氨干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上的Na+、K+-ATP 酶的活性； 氨與K+有競(jìng)爭(zhēng)作用，影響K+在神經(jīng) 細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布,案例13-1,1.該患者因

11、食牛肉而誘發(fā)肝性腦病，這是因?yàn)楦叩鞍罪嬍吃黾恿税钡膩?lái)源。 2.入院后限制蛋白質(zhì)攝入、口服抗生素以及酸性溶液灌腸使病情好轉(zhuǎn)，是因?yàn)闇p少氨的來(lái)源。 以上說(shuō)明肝性腦病與血氨增高有關(guān),5.氨中毒學(xué)說(shuō)的不足,部分肝昏迷的病人，血氨正常 血氨很高的病人不一定出現(xiàn)昏迷 有些血氨并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好轉(zhuǎn),二、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō),1970年P(guān)arkes首先報(bào)道L-多巴治療肝昏迷獲得成功 其后，F(xiàn)ischer等對(duì)肝昏迷的發(fā)生提出了假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō),假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)內(nèi)容： 肝性腦病的發(fā)生是由于正常神經(jīng)遞質(zhì)合成減少或假性神經(jīng)遞質(zhì)在突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)的傳遞發(fā)生障礙，從而引起細(xì)胞功能紊亂，最后導(dǎo)

12、致昏迷,1、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的證據(jù),1）門體分流術(shù)大鼠，腦內(nèi)苯乙醇胺、羥苯乙醇胺，NE （2）肝性腦病病人，血中和尿中苯乙胺、酪胺，且其的程度與腦功能紊亂相平行。 （3）L-多巴可有效地改善腦病的病情，此是該學(xué)說(shuō)的最具說(shuō)服力的證例,2、正常覺醒的維持,網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與意識(shí) 意識(shí)的維持是腦干-間腦-大腦 皮層之間功能相互聯(lián)系的結(jié)果， 其中腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中上行激動(dòng) 系統(tǒng)具有極其重要的作用。 上行激動(dòng)系統(tǒng)能夠激動(dòng)整個(gè) 大腦皮層的活動(dòng)，維持其興奮性 ，使機(jī)體處于醒覺狀態(tài),3.假性神經(jīng)遞質(zhì)概念false neurotransmitter FNT,假性神經(jīng)遞質(zhì)苯乙醇胺和羥苯乙醇胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)與真性神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺

13、素和多巴胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，但其傳遞信息的生理功能卻遠(yuǎn)低于去甲腎上腺素，故稱之為FNT,HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CH2CH2NH2,去甲腎上腺素 noradrenaline,多巴胺 dopamine,苯乙醇胺 phenylethanolamine,羥苯乙醇胺 octopamine,4、假性神經(jīng)遞質(zhì)的來(lái)源及引起腦病的機(jī)理 正常時(shí)腸道中的氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸）細(xì)菌作用胺（酪胺、苯乙胺）入肝代謝清除 肝衰時(shí)，血胺入腦在腦羥化酶作用下苯乙醇胺、羥苯乙醇胺,gut,liver,brain,Normal metabolism,酪胺

14、苯乙胺,Tyramine phenylethylamine,Tyrosine phenylalanine,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,MAO,Tyrosine tyramine phenylalanine phenylethylamine,Liver failure,Tyramine phenylethylanine,Tyrasine tyramine phenylalanine phenylethylamine,Liver Failure 肝衰竭,Shunting 門- 體分流,Tyramine phenylethylamine,酪胺,苯乙胺,Tyrasine tyramine phen

15、ylalamine phenylethylamine,Liver failure 肝衰竭,Shunting 門- 體分流,Octopamine phenylethanolamine,羥苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,羥化酶,苯丙氨酸,酪氨酸,苯丙氨酸羥化酶,多巴,多巴胺,去甲腎上腺素,苯乙胺,苯乙醇胺,芳香族氨基酸脫羧酶,羥化酶,酪胺,羥苯乙醇胺,芳香族氨基酸脫羧酶,羥化酶,酪氨酸羥化酶,多巴脫羧酶,多巴胺-羥化酶,正常神經(jīng)遞質(zhì)及假性神經(jīng)遞質(zhì)生成途徑,FNT引起腦病的機(jī)制(possible mechanism leading to encephalopathy,FNT,re

16、placing NNT （取代,Disturbing neurotransmission 神經(jīng)沖動(dòng)傳遞受阻,Encephalopathy 腦病,部位,FNT取代NNT的部位,網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng),昏迷,紋狀體,樸翼樣震顫,案例13-1,經(jīng)各種降氨治療后，血氨降至61.82molL，但上述癥狀無(wú)明顯改善，病人仍處于昏迷狀態(tài)。后改用左旋多巴靜脈滴注，經(jīng)過(guò)一周的治療，癥狀逐漸減輕，神志漸漸恢復(fù)。 以上證明肝性腦病除與氨中毒有關(guān)外，還與假性神經(jīng)遞質(zhì)大量形成有關(guān),5、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的不足,1）肝硬化死亡病人，腦多巴胺和NE并不減少 （2）大鼠腦室注入羥苯乙醇胺，雖腦內(nèi)NE和多巴胺，但動(dòng)物活動(dòng)無(wú)明顯變化

17、,三、血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō),該學(xué)說(shuō)是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的補(bǔ)充和發(fā)展 1.證據(jù) 對(duì)血氨基酸含量分析，發(fā)現(xiàn)某些氨基酸含量與腦病的發(fā)展平行。如：游離色氨酸/BCAA可反映腦病昏迷程度,2血漿氨基酸失衡特征,芳香族氨基酸(AAA) 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸,支鏈氨基酸(BCAA) 亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸,AAA,BCAA,由正常33.5變?yōu)?.61.2,3.血漿氨基酸失衡機(jī)制 正常時(shí)BCAA不被肝臟代謝而由肌肉利用；AAA：苯丙氨酸、酪氨酸等由肝滅活 肝功能 胰島素滅活 血漿胰島素 骨骼肌、脂肪對(duì) 障礙， BCAA的攝取和分解 血漿BCAA 門體分 胰高血糖素滅活 胰島素 流增加 血氨 胰高血糖素分泌

18、胰高血糖素 分解合成蛋白質(zhì)中AAA釋放 ，而肝利用和分解 AAA的能力 血漿AAA BCAA/AAA 通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)同一載體進(jìn)入到腦內(nèi) 的AAA FNT ，NA 、DA 在腦，苯丙氨酸、酪氨酸酪氨酸羥化酶活性，而脫羧酶活性 多巴胺、NE，而苯乙醇胺、羥苯乙醇胺。 腦組織中假性神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)源：腸道胺入腦 血液中AAA入腦,血漿氨基酸失衡機(jī)制,肝AAA 糖 異生與分解,胰高血糖素,組織蛋白分解,肌肉和肝臟 釋放AAA,血AAA,胰島素,骨骼肌和脂肪 攝取利用BCAA,血BCAA,肝功能障礙,羥化,羥化酶,脫羧酶,羥化酶,色氨酸代謝成5-HT，是抑制性遞質(zhì)，可被NE神經(jīng)元攝取、儲(chǔ)存，代替其NE，故5-HT也

19、是假性神經(jīng)遞質(zhì)。 假性神經(jīng)遞質(zhì)：苯乙醇胺、羥苯乙醇胺、5-HT,血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)認(rèn)為腦內(nèi)的FNT不僅僅來(lái)自腸道，當(dāng)血漿中AAA水平升高，通過(guò)血腦屏障的AAA增加，腦組織可以利用這些AAA自身合成FNT，并抑制真性神經(jīng)遞質(zhì)（去甲腎上腺素、多巴胺）的合成，因此，肝昏迷發(fā)生時(shí)可能是由于FNT取代了真性神經(jīng)遞質(zhì)，也可能是由于腦內(nèi)真性神經(jīng)遞質(zhì)合成受阻，或者是二者綜合作用的結(jié)果，所以說(shuō)血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的補(bǔ)充和發(fā)展,4.氨基酸失衡學(xué)說(shuō)的不足,1、BCAA/AAA與腦病病情不平行 2、增加BCAA不一定逆轉(zhuǎn)肝性腦病 3、食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。 盡管如此，該學(xué)說(shuō)仍是用BCAA治療

20、肝性腦病的理論基礎(chǔ),四、-氨基丁酸學(xué)說(shuō),GABA是主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì) 正常時(shí)血中GABA由腸道菌合成，被肝清除。 肝衰時(shí)，GABA血腦屏障通透性，入腦 不足：以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)，臨床報(bào)道少，有待驗(yàn)證,中樞神經(jīng)功能抑制的機(jī)制,GABA進(jìn)入腦內(nèi)，與突觸后膜的受體結(jié)合，引起細(xì)胞膜外CL-內(nèi)流，使神經(jīng)元呈超級(jí)化阻滯狀態(tài)，造成中樞神經(jīng)功能抑制,五、當(dāng)前的觀點(diǎn),氨在肝性腦病的發(fā)生過(guò)程中起關(guān)鍵作用 單純氨中毒學(xué)說(shuō)不能完滿解釋肝性腦病的發(fā)生 目前研究氨對(duì)腦氨基酸代謝的影響,1、血NH3 胰高血糖素 氨基酸糖異生產(chǎn)NH3 分解代謝AAA 為維持血糖，胰島素BCAA攝取,氨基酸失衡,2、在腦，NH3谷氨酸谷氨酰胺。 谷氨酰胺自腦外溢血氨基酸失衡促進(jìn)色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸入腦假性