10免疫應(yīng)答PPT演示課件

1、1,第一節(jié) 免疫應(yīng)答概述 第二節(jié) 抗原提呈 第三節(jié) 細(xì)胞免疫應(yīng)答 第四節(jié) 體液免疫應(yīng)答 第五節(jié) 固有免疫應(yīng)答,第十章 免疫應(yīng)答 Chapter 10 Immune Response,2,一、免疫應(yīng)答（Immune Response）的概念 是機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別“自己”與“非己”，從而清 除“非己”抗原性物質(zhì)的一系列復(fù)雜的生物學(xué)反應(yīng)過(guò)程。 廣義上包括：固有免疫應(yīng)答（innate immune response） 適應(yīng)性免疫應(yīng)答(adaptive immune response） 狹義的免疫應(yīng)答一般指適應(yīng)性免疫應(yīng)答，是指機(jī)體受抗原刺激后，體內(nèi)抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或無(wú)能、凋

2、亡，進(jìn)而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過(guò)程,第一節(jié) 免疫應(yīng)答概述,3,二、免疫應(yīng)答的類(lèi)型,一)按應(yīng)答結(jié)果不同分： 生理性免疫應(yīng)答（免疫保護(hù)） 對(duì)非己抗原 正應(yīng)答(排斥異己) 對(duì)自身抗原 負(fù)應(yīng)答（保護(hù)自身） 病理性免疫應(yīng)答（免疫損傷） 正應(yīng)答過(guò)強(qiáng)超敏反應(yīng) 正應(yīng)答過(guò)弱免疫功能低下或缺陷 負(fù)應(yīng)答終止自身免疫病 (二)按參與免疫應(yīng)答的細(xì)胞和分子不同 獲得性免疫應(yīng)答/特異性免疫應(yīng)答分為: 1.T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答 2.B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答,4,三、適應(yīng)性免疫應(yīng)答的過(guò)程,1.抗原識(shí)別階段 （recognition phase） 2.淋巴細(xì)胞活化增殖分化階段（ activation phase） 3.效應(yīng)

3、階段 （effector phase,5,6,第二節(jié) 抗原提呈 Section 2 Antigen Processing and Presentation,抗原提呈（Antigen Presentation）： 是指抗原提呈細(xì)胞將抗原肽與MHC類(lèi)/類(lèi)分子結(jié)合為復(fù)合物，表達(dá)在細(xì)胞膜表面，供T細(xì)胞識(shí)別的過(guò)程。 APC對(duì)抗原的加工處理與提呈方式主要有以下四種途徑：1.MHC類(lèi)分子途徑（內(nèi)源性抗原提呈途徑） 2.MHC類(lèi)分子途徑（外源性抗原提呈途徑/溶酶體途徑） 3.非經(jīng)典的抗原提呈途徑； 4.CD1分子提呈途徑（脂類(lèi)抗原提呈途徑）。 CD4+T細(xì)胞識(shí)別APC表面的抗原肽-MHC類(lèi)分子復(fù)合物； CD8

4、+T細(xì)胞識(shí)別APC（靶細(xì)胞）表面的抗原肽-MHC類(lèi)分子復(fù)合物,APC,T cell,復(fù)習(xí) 抗原提呈細(xì)胞（antigen-presenting cells，APC）： 具有攝取、加工、處理抗原的能力并將抗原信息提呈給T細(xì)胞的一類(lèi)細(xì)胞稱(chēng)為APC,專(zhuān)職性APC （professional APC）： 一般所謂的APC只指能組成性表達(dá)MHC類(lèi)分子和T細(xì)胞活化所需的共刺激分子以及黏附分子，具有顯著的抗原攝取、加工、處理與提呈功能的細(xì)胞，包括M、樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）和B細(xì)胞。 非專(zhuān)職性APC：在通常情況下不表達(dá)MHC類(lèi)分子、抗原提呈能力較弱 的 APC。 CD8+T細(xì)胞的靶細(xì)胞：表達(dá)MHC類(lèi)分子的靶細(xì)胞屬于

5、一類(lèi)特殊類(lèi)型的非專(zhuān)職性APC,9,Dendritic cell,Macrophage,B lymphocyte,10,樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC,形態(tài)：多偽足，呈樹(shù)突狀 分布于全身除腦以外的各臟器 通過(guò)胞飲攝入抗原，對(duì)顆粒性抗原的吞噬能力 很弱 成熟DC不具有攝取抗原的能力，故主要與病毒 抗原的遞呈有關(guān) 高表達(dá)MHC II類(lèi)、B7、CD40和CD1等多種分子 能直接激活未致敏T淋巴細(xì)胞,11,單核-巨噬細(xì)胞(monocytes and macrophages)： 具有很強(qiáng)的吞噬功能： 表達(dá)LPS受體、葡萄糖受體、Fc受體和補(bǔ)體受體等 吞噬的抗原為大顆粒抗原 靜止的M表達(dá)少量

6、的MHC II類(lèi)分子，不表達(dá)B7等 共刺激分子 活化后，可表達(dá)高水平的MHC II類(lèi)分子、共刺 激分子和粘附分子 初次應(yīng)答多由M遞呈抗原,12,B細(xì)胞,通過(guò)BCR攝入抗原 能有效遞呈低濃度抗原 高表達(dá)MHC II類(lèi)分子，誘導(dǎo)后能表達(dá)B7等共刺 激分子 再次應(yīng)答中遞呈抗原的主要細(xì)胞,內(nèi)源性抗原： (endogenous antigens) 位于細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)抗原，如：病毒蛋白、腫瘤抗原,外源性抗原： (exogenous antigens) 位于細(xì)胞外的蛋白質(zhì)抗原，如：細(xì)胞外感染的微生物及其產(chǎn)物,胞吞作用（endocytosis）：細(xì)胞膜接觸大分子或顆粒狀物質(zhì)后，將其包圍，形成小泡，并吞入細(xì)胞內(nèi)

7、的過(guò)程，又稱(chēng)內(nèi)化（internalization） 三種方式,吞噬作用（phagocytosis） 胞飲作用（pinocytosis） 受體介導(dǎo)的胞吞作用 （receptor mediated endocytosis,抗原的攝?。ˋntigen Ingesting,抗原的加工處理（Antigen Processing,MHC Pathway （ Presenting Pathway of Endogenous Antigen,一、MHC類(lèi)分子途徑 （內(nèi)源性抗原提呈途徑,MHC類(lèi)分子抗原提呈途徑,PSMB8、9,Presenting Pathway of Endogenous Ag,MHC類(lèi)分子

8、抗原提呈途徑 1、內(nèi)源性抗原的加工、處理與轉(zhuǎn)運(yùn) 1)蛋白酶體,其酶活性組分為低分子量多肽（LMP） 2)抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體(TAP) 2、MHC類(lèi)分子的生成與組裝 3、抗原肽-MHC類(lèi)分子復(fù)合物的形成與抗原肽的提呈,PSMB 8和PSMB9（ 又稱(chēng)LMP-2 和 LMP-7） 編碼蛋白酶體亞單位，具有酶活性。 參與內(nèi)源性抗原的酶解,蛋白酶體亞單位基因/LMP基因 （proteasome subunit beta type，PSMB,蛋白酶體（PSMB8和PSMB9,TAP,TAP-1 和 TAP-2 編碼內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的TAP 參與內(nèi)源性抗原的轉(zhuǎn)運(yùn),抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體基因 （Transporter

9、 Associated with antigen Processing,TAP,胞漿,內(nèi)腔,疏水的,跨膜的,抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（TAP,MHC 分子的生成與組裝,28,MHC類(lèi)分子抗原提呈途徑,30,MHC Pathway （ Presenting Pathway of Exogenous Antigen,二、MHC類(lèi)分子途徑 （外源性抗原提呈途徑,MHC類(lèi)分子抗原提呈途徑,Presenting Pathway of Exogenous Ag,1、外源性抗原的加工處理： 外源性抗原被APC攝取后，在內(nèi)體/溶酶體中，蛋白酶將其降解為適合與MHC類(lèi)分子結(jié)合的肽段 (1318個(gè)氨基酸)。 2、MHC

10、-類(lèi)分子的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)： 、與Ii鏈形成 (Ii)3九聚體，經(jīng)高爾基體由ER轉(zhuǎn)運(yùn)入內(nèi)體，形成富含MHC類(lèi)分子腔室（MHC class compartment，MC）。 Ii被降解，MHC類(lèi)分子的肽結(jié)合槽內(nèi)留有一小片段，即MHC類(lèi)分子相關(guān)的恒定鏈多肽（class-associated invariant chain peptide，CLIP）。 3、抗原肽-MHC類(lèi)分子復(fù)合物的形成與抗原肽的提呈 HLA-DM分子 催化CLIP與抗原肽結(jié)合槽解離，促進(jìn)待提呈的抗原肽與溝槽穩(wěn)定結(jié)合，形成抗原肽-MHC類(lèi)分子復(fù)合物，轉(zhuǎn)運(yùn)至APC表面，供CD4T細(xì)胞識(shí)別,CLIP:class-associated inv

11、ariant chain peptide(類(lèi)相關(guān)恒定鏈短肽,Ii的主要功能 促進(jìn)MHC類(lèi)分子二聚體的形成，包括組裝和折疊； 促進(jìn)MHC類(lèi)分子二聚體在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，尤其是從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的轉(zhuǎn)運(yùn)； 阻止MHC類(lèi)分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)與某些內(nèi)源性多肽結(jié)合,Ii,由DMA和DMB 基因編碼 HLA-DM分子參與外源性抗原的提呈 幫助溶酶體中的抗原片段進(jìn)入MHCII類(lèi)分子的抗原結(jié)合槽,HLA-DM分子,38,MHC類(lèi)分子抗原提呈途徑,細(xì) 胞 核,CD4 +T 細(xì)胞,APC,B7,CD28,5,MHC 類(lèi) 分 子 抗 原 提 呈 途 徑,MHC-II分子的合成,a,b鏈和恒定鏈的運(yùn)輸,運(yùn)輸至膜表面,4,3,2,

12、溶酶體,吞噬體,CD4,TCR,抗原肽,1,Comparison Presenting Pathway of Exogenous Antigen and Endogenous Antigen,三）MHC分子對(duì)抗原的交叉提呈,在巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，內(nèi)源性抗原通過(guò)MHC分子遞呈，外源性抗原通過(guò)MHCI類(lèi)分子遞呈,四）脂類(lèi)抗原的CD1分子提呈途徑,43,第三節(jié) 細(xì)胞免疫應(yīng)答（T Cell-mediated Immunity,44,一、T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別,TCR在特異性識(shí)別抗原多肽時(shí)，必須同時(shí)識(shí)別與抗原肽形成復(fù)合物的MHC分子，此為T(mén)細(xì)胞識(shí)別抗原的MHC限制性（MHC restriction,TCR

13、的MHC限制性識(shí)別,45,TCR識(shí)別抗原的特點(diǎn),46,T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別,APC向T細(xì)胞提呈抗原的過(guò)程 （已介紹） 1T細(xì)胞與APC的非特異結(jié)合 2T細(xì)胞與APC的特異性穩(wěn)定結(jié)合 3T細(xì)胞的CD4/CD8參與抗原識(shí)別,47,1T細(xì)胞與APC的非特異結(jié)合,T細(xì)胞表面黏附分子與APC表面相應(yīng)配體短暫、可逆性結(jié)合, （LFA-1/ICAM-1, CD2/LFA-3） 有利于TCR從APC表面大量抗原肽-MHC復(fù)合物（p-MHC）中篩選特異性抗原肽,48,a.若該APC表面無(wú)TCR識(shí)別的 特異性抗原肽，則T細(xì)胞隨即與 其分離，重新進(jìn)入淋巴細(xì)胞再 循環(huán)。 b.若其TCR遭遇特異性p-MHC，則二者發(fā)生特

14、異性結(jié)合,淋巴結(jié)內(nèi),49,50,2T細(xì)胞與APC的特異性穩(wěn)定結(jié)合,T細(xì)胞與APC非特異結(jié)合過(guò)程中，若其TCR遭遇特異性p-MHC，則二者發(fā)生特異性結(jié)合,51,3T細(xì)胞上的CD4/CD8分子參與抗原識(shí)別,CD4與CD8分子是TCR識(shí)別抗原的共受體（co-receptor）， 共受體: （T ） CD4-MHC （APC ） （T ） CD8-MHC（靶細(xì)胞） 增強(qiáng)TCR與特異性p-MHC結(jié)合的親和力，使T細(xì)胞對(duì)抗原應(yīng)答的敏感性增強(qiáng)約100倍,52,免疫突觸(immunological synapse) TCR-抗原肽-MHC、共受體等位于免疫突觸的中心，周?chē)且蝗︷じ椒肿訉?duì)（如LFA-1與ICA

15、M-1等），形成一個(gè)相對(duì)緊密、狹小的的空間,53,二、T細(xì)胞的活化、增殖和分化,一）T細(xì)胞的活化（雙信號(hào)） （1）活化信號(hào)1 (抗原識(shí)別信號(hào)) * 雙識(shí)別:TCR-肽-MHC/MHC * 共受體:CD4-MHC, CD8-MHC * CD3傳遞特異性抗原識(shí)別信號(hào) （2）活化信號(hào)2 (協(xié)同刺激信號(hào)) * 如B7-CD28 CD2-LFA3 LFA1-ICAM1等黏附分子結(jié)合 （3）細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞的活化 活化APC分泌IL-1、IL-6，促進(jìn)靜止T表達(dá)IL-2R； 活化T分泌IL-2，與T細(xì)胞IL-2R結(jié)合，促進(jìn)T充分活化,T細(xì)胞活化的雙信號(hào),54,T細(xì)胞活化的雙信號(hào),55,56,57,T細(xì)胞

16、活化的表現(xiàn),活化的T細(xì)胞可表達(dá)IL-2R，并可分泌大量重要細(xì)胞因子，如IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、IFN-、TNF等，在T、B細(xì)胞的增殖、分化或免疫效應(yīng)中發(fā)揮重要作用,T細(xì)胞的增殖,58,二）T細(xì)胞增殖、分化，形成效應(yīng)性T細(xì)胞,T細(xì)胞的增殖、分化過(guò)程需要多種細(xì)胞因子的參與，其中以IL-2最為重要。 靜止T細(xì)胞僅表達(dá)低親和力IL-2（鏈），而T細(xì)胞活化后可表達(dá)高親和力IL-2R（鏈）并分泌IL-2，通過(guò)自分泌及旁分泌作用，促進(jìn)T細(xì)胞迅速大量增殖，并分化為效應(yīng)性T細(xì)胞,59,二）T細(xì)胞增殖、分化，形成效應(yīng)性T細(xì)胞 1. CD4+T細(xì)胞的增殖分化,IL-2+IL-2R,60

17、,61,2. CD8+T細(xì)胞的活化增殖和分化,直接激活途徑(無(wú)須Th細(xì)胞輔助) 病毒感染或成熟的DC可高表達(dá)協(xié)同刺激分子，直接刺激初始CD8+T細(xì)胞合成IL-2，促使CD8+T細(xì)胞自身增殖并分化為細(xì)胞毒T細(xì)胞。 間接激活途徑(Th細(xì)胞依賴(lài)性) 靶細(xì)胞低表達(dá)或不表達(dá)協(xié)同刺激分子，其刺激初始CD8+T細(xì)胞激活、增殖和分化需要APC及CD4+T細(xì)胞的輔助。 * APC表面同時(shí)表達(dá)抗原肽/MHCI類(lèi)分子復(fù)合物和抗原肽/MHCII類(lèi)分子復(fù)合物，向CD4和CD8T細(xì)胞遞呈抗原； * CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞需識(shí)別同一APC所遞呈的特異性抗原； * CD4+T細(xì)胞提供IL-2或刺激APC表達(dá)協(xié)同刺激分

18、子，輔助CD8+T細(xì)胞活化、增殖分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞,62,IL-2,病毒感染的APC持續(xù)性高表達(dá)B7分子，從而提供活化信號(hào)1、2，激活 CD8T并使其表達(dá)IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化,CD8+CTL 直接激活機(jī)制,63,IL-2,CD8+CTL 間接激活機(jī)制（1,信號(hào)1作用的CD8T細(xì)胞表達(dá)IL-2R,在活化Th細(xì)胞分泌IL-2的作用下增殖分化,64,IL-2,CD8+T 細(xì)胞間接激活機(jī)制（2,活化Th細(xì)胞表達(dá)CD40L與APC的CD40結(jié)合，活化APC，表達(dá)共刺激分子， 向CD8+T細(xì)胞提供雙信號(hào)，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化,65,一） Th1細(xì)胞的效應(yīng) （二） Th

19、2細(xì)胞的效應(yīng) （三） CTL的效應(yīng),三、T細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng),66,Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用 釋放多種細(xì)胞因子 - 激活巨噬細(xì)胞： IFN-、CD40L -誘生并募集巨噬細(xì)胞：IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1 -殺傷慢性感染的巨噬細(xì)胞：Th1表達(dá)FasL、分泌TNF * Th1細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的作用 產(chǎn)生IL-2，促進(jìn)Th1和CTL增殖，放大免疫效應(yīng)。 * Th1輔助B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理性抗體（如IgG1、IgG3） * Th1對(duì)中性粒細(xì)胞的作用 產(chǎn)生LT和TNF-a，活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其吞噬殺傷作用,一） Th1細(xì)胞的效應(yīng),67,68,Functions of CD4+ Th1 Cells,

20、69,Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng),70,Effector functions of Th1 cells,1,2,3,71,CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答,TD抗原,APC攝取、處理、提呈抗原 + Th1細(xì)胞,活化信號(hào)1,TCR/肽-MHC, CD4-MHC,Th細(xì)胞活化增殖分化成Th1細(xì)胞,活化信號(hào)2,CD28/B7 協(xié)同刺激分子,分泌細(xì)胞因子,活化巨噬細(xì)胞,靜止巨噬細(xì)胞,分泌炎性因子,炎癥反應(yīng),活化APC釋放 細(xì)胞因子,趨化、激活淋巴細(xì)胞,促進(jìn)白細(xì)胞的血管滲出,72,二）Th2細(xì)胞的效應(yīng) Th2細(xì)胞可分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10等細(xì)胞因子，主要參與體液免疫應(yīng)答（詳見(jiàn)第

21、四節(jié),73,三）CTL的效應(yīng) CD8+ CTL細(xì)胞可高效、連續(xù)、特異性地殺傷表達(dá)相應(yīng)抗原的靶細(xì)胞,1.效-靶細(xì)胞結(jié)合： -效-靶細(xì)胞通過(guò)黏附分子非特異性結(jié)合 -(CTL)TCR-肽-MHCI(靶細(xì)胞）特異結(jié)合 2.CTL的極化： TCR及共受體向效-靶接觸部位聚集細(xì)胞骨架、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)及胞漿顆粒向效-靶細(xì)胞接觸部位重新排列和分布 3.致死性打擊（CTL細(xì)胞毒作用機(jī)制 ）： -（脫顆粒途徑）穿孔素/顆粒酶途徑 穿孔素(perforin) 靶細(xì)胞壞死 顆粒酶(granzyme)靶細(xì)胞凋亡 - （死亡受體途徑）FasL /Fas途徑；TNF/TNFR） 介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡,74,CTL細(xì)胞毒作用機(jī)制,75

22、,CTL活化后大量表達(dá)FasL和靶細(xì)胞表面的Fas分子結(jié)合Fas分子胞內(nèi)段的死亡結(jié)構(gòu)域激活一系列的caspase激活內(nèi)源性DNA內(nèi)切酶核小體斷裂導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)毀損(凋亡,CTL顆粒胞吐釋放的顆粒酶借助穿孔素構(gòu)筑的小孔穿越細(xì)胞膜激活caspase 使靶細(xì)胞凋亡,當(dāng)CTL細(xì)胞活化時(shí)脫顆粒單體穿孔素聚集在靶細(xì)胞膜的脂質(zhì)膜上形成跨膜通道細(xì)胞溶解,76,CTL釋放穿孔素引起靶細(xì)胞膜穿孔（G=T細(xì)胞顆粒，Go=高爾基體，M=線粒體，N=核,77,CTL殺傷靶細(xì)胞的電鏡結(jié)果,78,CD8+TC細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答,可溶性腫瘤或病毒抗原 APC攝取處理提呈,CTLpTCR識(shí)別抗原肽- MHC-I類(lèi)分子復(fù)合物,

23、APC/CTL粘附分子作用,CD4+Th細(xì)胞活化,CTLp活化增殖分化為效應(yīng)CTL,脫顆粒釋放穿孔素、顆粒酶,FasL/Fas,靶細(xì)胞死亡,活化信號(hào),活化信號(hào),2,1,分泌細(xì)胞因子,靶細(xì)胞,或促進(jìn)APC表達(dá)共刺激分子,79,四)細(xì)胞免疫應(yīng)答的病理生理學(xué)意義,抗感染：主要針對(duì)胞內(nèi)寄生的病原體，包括某些細(xì)菌、病毒、真菌及寄生蟲(chóng)等； 抗腫瘤：CTL的特異性殺傷、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞的殺傷效應(yīng)、細(xì)胞因子直接或間接的殺瘤效應(yīng)； 免疫損傷作用：參與遲發(fā)型超敏反應(yīng)、移植排斥反應(yīng)、某些（器官特異性）自身免疫病等病理過(guò)程的發(fā)生和發(fā)展,80,Humoral Immunity,第四節(jié) 體液免疫應(yīng)答,成熟的初始B細(xì)胞經(jīng)

24、血循環(huán)進(jìn)入外周免疫器官，若遭遇特異性抗原，則被刺激而活化、增殖，并分化成漿細(xì)胞，產(chǎn)生特異性抗體，存在于體液中，發(fā)揮重要的免疫效應(yīng)，此過(guò)程稱(chēng)為特異性體液免疫應(yīng)答（humoral immunity,81,B細(xì)胞識(shí)別的抗原,TD抗原 刺激B細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答需要Th細(xì)胞的輔助 TI抗原 可直接刺激B細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答,82,二、B細(xì)胞對(duì)TI-Ag的免疫應(yīng)答,一、B細(xì)胞對(duì)TD抗原的免疫應(yīng)答,三、體液免疫應(yīng)答抗體產(chǎn)生的特點(diǎn),本節(jié)主要內(nèi)容,83,BCR 是B細(xì)胞識(shí)別特異性抗原的受體，B細(xì)胞通過(guò)BCR可變區(qū)可直接識(shí)別天然抗原決定簇,一）B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別,一、B細(xì)胞對(duì)TD抗原的免疫應(yīng)答,BCR識(shí)別特異性抗原對(duì)B細(xì)胞

25、激活作用: 提供B細(xì)胞激活的第一信號(hào)； B細(xì)胞可作為專(zhuān)職APC，攝取、加工、處理，提呈p-MHC給抗原特異性Th細(xì)胞，與Th細(xì)胞相互作用，并由此獲得Th細(xì)胞輔助（第二信號(hào),84,B細(xì)胞通過(guò)BCR可變區(qū)可直接識(shí)別天然抗原決定簇（無(wú)需APC對(duì)抗原的處理和提呈，亦無(wú)MHC限制性,85,86,Th細(xì)胞與B細(xì)胞間的相互作用,B細(xì)胞對(duì)TD-Ag的應(yīng)答需抗原特異性Th細(xì)胞輔助，特異性B-Th細(xì)胞相互作用的前提是Th細(xì)胞所識(shí)別的抗原肽來(lái)自B細(xì)胞識(shí)別并內(nèi)化的抗原。即抗原特異性B細(xì)胞與Th細(xì)胞須分別識(shí)別相同抗原分子的B細(xì)胞表位和T細(xì)胞表位，才能相互作用，此現(xiàn)象叫做“聯(lián)合識(shí)別”（linked recognition

26、,B細(xì)胞識(shí)別Ag,處理提呈Ag,與Th細(xì)胞相互作用,87,相同： （1）抗原結(jié)合位點(diǎn)都在V區(qū)。 （2）都是IGSF結(jié)構(gòu)。 不同： （1）TCR單價(jià)，Ig雙價(jià)。 （2）TCR無(wú)分泌型，Ig有,問(wèn)題：BCR與TCR的異同,88,BCR特異識(shí)別天然抗原的B細(xì)胞表位，啟動(dòng)活化的第一信號(hào)由Ig/Ig傳入B細(xì)胞內(nèi)（Ig/Ig胞漿區(qū)有ITAM基序，共有基序?yàn)閅XXLX6-8YXXL。） BCR共受體復(fù)合物（CD21/CD19/CD81）參與第一信號(hào)形成,1）B細(xì)胞活化的第一信號(hào),二） B細(xì)胞活化,1. B細(xì)胞活化的雙信號(hào),即抗原識(shí)別信號(hào),89,抗原與BCR結(jié)合可觸發(fā)第一信號(hào),90,91,B細(xì)胞表面的BCR共

27、受體復(fù)合物（CD21/CD19/CD81） 參與第一信號(hào)形成,BCR特異性識(shí)別抗原，共受體復(fù)合物中的CD21可結(jié)合抗原（或免疫復(fù)合物）上的補(bǔ)體片段（如C3d），由此介導(dǎo)BCR/共受體交聯(lián),92,2) B細(xì)胞活化的第二信號(hào),效應(yīng)Th細(xì)胞表面表達(dá)CD40L可與B細(xì)胞表面CD40結(jié)合，向B細(xì)胞提供第二信號(hào)（協(xié)同刺激信號(hào),a.DC提呈的p-MHC激活初始Th細(xì)胞分化為效應(yīng)Th細(xì)胞 b.效應(yīng)Th細(xì)胞特異性識(shí)別B細(xì)胞提呈的p-MHC，表達(dá)CD40L；分泌IL-4協(xié)同CD40L促進(jìn)B細(xì)胞增殖,93,Th細(xì)胞與B細(xì)胞間的相互作用,94,Th細(xì)胞在B細(xì)胞免疫應(yīng)答中的作用,活化Th,表達(dá)CD40L,分泌CK：IL

28、-2、IFN-、IL-4、5、6,CD40B,第2信號(hào),參與B細(xì)胞活化增殖分化和抗體類(lèi)別轉(zhuǎn)換,B細(xì)胞作為APC B細(xì)胞 雙信號(hào) Th細(xì)胞活化 Th細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞的輔助,B細(xì)胞與Th細(xì)胞間的相互作用,第1信號(hào),95,2細(xì)胞因子的作用 細(xì)胞因子的參與是B細(xì)胞充分活化和增殖的必要條件。如： APC分泌的IL-1和Th細(xì)胞分泌的IL-4促進(jìn)B細(xì)胞活化； IL-2、IL-4、IL-5促進(jìn)B細(xì)胞增殖； IL-4、IL-5、IL-6等促進(jìn)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞,96,一）活化信號(hào)1 (抗原識(shí)別信號(hào)) * BCR特異性結(jié)合抗原的B細(xì)胞表位； *共受體：CD21/CD19/CD81識(shí)別抗原分子上的C3d； * Ig/

29、Ig：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)； （二）活化信號(hào)2 (共刺激信號(hào)) *初始Th的激活：APC（DC)向初始CD4+T細(xì)胞提供雙信號(hào)及 CK，使之活化增殖分化成效應(yīng)Th細(xì)胞； * B細(xì)胞遞呈抗原：B細(xì)胞通過(guò)BCR攝取抗原，處理成肽，與MHC II 分子結(jié)合成復(fù)合物，遞呈給抗原特異性Th細(xì)胞； * 效應(yīng)Th細(xì)胞與B細(xì)胞的特異性結(jié)合：Th細(xì)胞的TCR識(shí)別B細(xì)胞遞 呈的抗原，Th-B細(xì)胞特異性結(jié)合； *共刺激信號(hào)：活化Th細(xì)胞的CD40L與B細(xì)胞的CD40結(jié)合，向B 細(xì)胞提供共刺激信號(hào)； （三）細(xì)胞因子 IL-1/APC、 IL-4/Th促進(jìn)B細(xì)胞活化,B細(xì)胞的活化小結(jié),97,98,Th輔助B細(xì)胞增殖和分化,1.B細(xì)

30、胞的增殖和分化： IL-2、IL-4和IL-5可促進(jìn)B細(xì)胞增；經(jīng)歷幾輪增殖后，在IL-5、IL-6等作用下，B細(xì)胞分化為能產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞,三)B細(xì)胞的增殖和分化,99,小結(jié): Th細(xì)胞輔助B細(xì)胞活化、增殖和分化,通過(guò)BCR攝取抗原，并將抗原降解為肽段，形成抗原肽-MHC-II類(lèi)分子 復(fù)合物，供抗原特異性Th細(xì)胞識(shí)別,100,Th細(xì)胞輔助B細(xì)胞活化、增殖和分化,101,2、B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟（不要求,生發(fā)中心在抗原刺激后產(chǎn)生 在生發(fā)中心，B細(xì)胞繼續(xù)分化發(fā)育， 抗原受體的編輯：Ig重鏈與輕鏈基因再次重排，去除自身應(yīng)答性B細(xì)胞 體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟：高頻突變發(fā)生于分裂中的生發(fā)中心

31、母細(xì)胞 Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換：在抗原誘導(dǎo)下產(chǎn)生，并受T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子的調(diào)節(jié) 記憶B細(xì)胞的產(chǎn)生：生發(fā)中心存活下來(lái)的細(xì)胞，一部分分化為漿細(xì)胞，另一部分分化為記憶細(xì)胞,102,部分B細(xì)胞遷移至淋巴組織髓質(zhì)，增殖分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生的抗體提供即刻防御反應(yīng)； - 部分B細(xì)胞（少量T細(xì)胞）遷移至初級(jí)淋巴濾泡，繼續(xù)增殖形成生發(fā)中心。在此抗體親和力成熟，類(lèi)型轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生漿細(xì)胞與記憶B細(xì)胞。此途徑在為慢性感染和再次感染提供更有效應(yīng)答,3.生發(fā)中心B細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸,103,B cell Activation,Proliferation,Terminal Differentiation,漿細(xì)胞與抗體分子的分泌,104,105,

32、106,107,108,抗體分子的類(lèi)別轉(zhuǎn)換,Class-switching,109,抗體分子的類(lèi)別轉(zhuǎn)換,Class-switching,110,111,112,113,B細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng),B細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)：特異性抗體，可發(fā)揮中和毒素或病毒、調(diào)理吞噬、激活補(bǔ)體、ADCC及阻止抗原入侵局部黏膜細(xì)胞等作用,114,二、B細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫應(yīng)答,115,TI抗原（復(fù)習(xí),細(xì)菌多糖（胞壁或莢膜）、多聚蛋白質(zhì)、脂多糖 具有高度重復(fù)結(jié)構(gòu) 能刺激初始B細(xì)胞，而無(wú)需抗原特異性T細(xì)胞的輔助 分為 TI-1和TI-2二類(lèi)，激活B細(xì)胞的機(jī)制不同,二、B細(xì)胞對(duì)TI-Ag的免疫應(yīng)答,116,TI-2抗原，有多個(gè)重復(fù)排列的抗

33、原決定簇使受體交聯(lián),TI-1抗原是多克隆活化劑,117,一）對(duì)TI-1Ag的應(yīng)答,TI-1Ag 多為脂多糖,B細(xì)胞絲裂原 高濃度,低濃度,脂多糖受體交聯(lián),脂多糖受體與BCR交聯(lián),多克隆B激活,特異性B激活,不產(chǎn)生Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟、記憶細(xì)胞,118,119,120,二）對(duì)TI-2 Ag的應(yīng)答,細(xì)菌胞壁或莢膜多糖,BCR交聯(lián),過(guò)度,適度,過(guò)低,活化,近年發(fā)現(xiàn)也需要T輔助，也能產(chǎn)生IgG類(lèi)抗體,B細(xì)胞對(duì)TI-2抗原的識(shí)別,121,122,123,B 細(xì)胞對(duì)TI抗原應(yīng)答的意義 在感染的早期發(fā)揮作用 能有效地消滅具有莢膜多糖的細(xì)菌,124,125,TD抗原和TI抗原的異同,TD抗原,TI-2

34、抗原,誘導(dǎo)嬰幼兒免疫耐受 刺激無(wú)胸腺小鼠產(chǎn)生抗體 無(wú)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答 激活T細(xì)胞 多克隆B細(xì)胞激活 對(duì)重復(fù)序列的需要 抗原舉例,+,TI-1抗原,+,+,-,+,-,白喉毒素、病毒血凝素、PPD等,細(xì)菌多糖、多聚蛋白、百日咳桿菌、LPS等,肺炎球菌脂多糖、沙門(mén)氏多聚鞭毛聚糖等,126,一般規(guī)律 主要是基于對(duì)TD抗原的應(yīng)答存在初次應(yīng)答和再次應(yīng)答的現(xiàn)象 初次接觸Ag 初次應(yīng)答 需要的Ag量、潛伏期、產(chǎn)生的抗體濃度、種類(lèi)、親和力、持續(xù)時(shí)間均有很大差異 關(guān)鍵在于記憶細(xì)胞,再次接觸Ag 再次應(yīng)答,三、體液免疫應(yīng)答抗體產(chǎn)生的特點(diǎn),127,潛伏期,對(duì)數(shù)期,平臺(tái)期,下降期,抗原刺激,抗體滴度,時(shí)間,a) La

35、g phase - Clones of T and B cells with the appropriate antigen receptors bind antigen, become activated and begin to proliferate. The expanded clones of B cells differentiate into plasma cells which begin to secrete antibody. b) Log phase - As more B cells proliferate and differentiate into antibody

36、 secreting cells the antibody concentration increases exponentially. c) Stationary phase - As antigen is depleted, T and B cells are no longer activated. In addition, mechanisms which down regulate the immune response come into play. Furthermore, plasma cells begin to die. When the rate of antibody

37、synthesis equals the rate of antibody decay the stationary phase is reached. d) Decline phase - When no new antibody is produced because the antigen is no longer present to activate T and B cells and the residual antibody slowly is degraded, the decay phase is reached,一）體液免疫應(yīng)答抗體產(chǎn)生的基本過(guò)程,128,二）初次應(yīng)答和再次

38、應(yīng)答的概念,抗原初次侵入機(jī)體所引發(fā)的應(yīng)答稱(chēng)為初次應(yīng)答（primary immune response）。 在機(jī)體對(duì)TD-Ag應(yīng)答過(guò)程中能誘導(dǎo)形成長(zhǎng)壽命的記憶性T細(xì)胞和B細(xì)胞，一旦再次遭遇相同抗原刺激，可產(chǎn)生迅速、強(qiáng)烈、持久的免疫應(yīng)答，此即再次應(yīng)答（secondary immune response,129,130,第一次用適量抗原免疫動(dòng)物： 出現(xiàn)抗體潛伏期長(zhǎng)； 抗體濃度低； 平臺(tái)期平臺(tái)低，時(shí)間短； 下降期較短； 所需抗原量較再次應(yīng)答大； 產(chǎn)生的抗體主要為IgM； 抗體親和力低,初次應(yīng)答,再次免疫或回憶反應(yīng))：在抗體下降期再次給以相同抗原免疫時(shí)： 潛伏期短； 抗體濃度增加快 ； 到達(dá)平臺(tái)期快，平臺(tái)高，時(shí)間長(zhǎng)； 下降期持久； 所需抗原量?。?產(chǎn)生抗體主要為IgG； 抗體親和力高,二次