病理生理學 第九章 凝血與抗凝血平衡紊亂

1、第九章,凝血與抗凝血平衡紊亂,Coagulation and Anti-coagulation Disturbance,1,正常機體是怎樣維持凝血與抗凝血平衡的,2,血管內(nèi)皮細胞在維持凝血與抗凝血平衡過程中,有何作用,3,什么是彌散性血管內(nèi)凝血？它是怎樣發(fā)生的,4,彌散性血管內(nèi)凝血對機體會造成哪些影響,5,幾個重要概念,DIC, MAHA, Schistocyte, FDP,3P,試驗,D-dimer,Waterhouse,Friderichsen,syndrome,2004,第一節(jié),正常機體凝血與抗凝血的平衡,Normal coagulation-anticoagulation,homeos

2、tasis,一、凝血系統(tǒng),三個階段,1,因子,FX,激活成,FX,a,凝血酶原激活物的形成,2,凝血酶原,FII,激活成凝血酶,FII,a,凝血酶的形成,3,纖維蛋白原,Fbg,轉變成纖維蛋白,Fbn,纖維蛋白的形成,1,2,3,因子,FX,激活成,FX,a,1,外源性凝血途徑,1,組織因子,tissue factor,TF,2) VII,因子的激活,XII,a,X,a,2,組織因子,VIIa,Ca,3,傳統(tǒng)通路,classical pathway,直接,選擇通路,alternative pathway,(IX,a,2,內(nèi)源性凝血途徑,1,接觸激活,2,酶性激活,PK-XI-HK-XII,復合

3、物,激肽釋放酶，纖溶酶和胰蛋白酶,XII,XII,a,XII,f,碎片,XII,f,3,共同凝血途徑,圖,9-1,凝血瀑布反應過程,二、抗,凝,血,系,統(tǒng),1,細胞抗凝,1,單核吞噬細胞系統(tǒng),2,肝臟,合成抗凝物質,AT-III, PC,Plg,滅活凝血因子,IXa , X,a,XI,a,等,2,體液抗凝系統(tǒng)（起主要作用,蛋白,C,蛋白,S,抗凝血酶,AT-III,TFPI,tissue factor pathway inhibitor,肝素,l,蛋白質,C,protein C ,PC,肝臟合成，以酶原形式存在,經(jīng)凝血酶作用而被有限水解后即具有活性,活性蛋白,C,APC,與蛋白,S,使凝血因子

4、,V,a,VIII,a,失活,限制,Xa,與,pt,結合,促,t-PA,u-PA,釋放，促纖溶,血栓調(diào)節(jié)蛋白,thrombomodulin ,TM,使凝血,酶由促凝轉向抗凝,促,t-PA,u-PA,釋放,限制,Xa,與,pt,結合,l,抗凝血酶,III,antithrombin III,AT-III,肝臟,VEC,合成,主要作用,與凝血酶結合成復合物，使凝血酶滅活,滅活凝血因子,X,a,XI,a,XII,a,和,VII,a,能抑制因子,X,a,所致的血小板聚集反應,AT,HC,等都是,絲氨酸蛋白酶抑制物家族,可封閉許多凝血因子,絲氨酸活性中心,l,組織因子途徑抑制物,TFPI,由,VEC,產(chǎn)生

5、，主要作用抑制,X,a,VII,a,l,肝素,肥大細胞產(chǎn)生,增強,AT,HC,活性，促,TFPI,釋放,三、纖,溶,系,統(tǒng),纖,溶,系,統(tǒng),組成,纖溶酶原,plasminogen, plg,纖溶酶,plasmin,pln,纖溶酶原激活物,plasminogen activators, PAs,纖溶酶原激活物抑制物,PAIs,纖維蛋白原,Fbg,纖維蛋白,Fbn,FDP(fibrin degradation product,正常的纖溶過程（二個階段,1,纖溶酶原的激活,外激活途經(jīng),t-PA,u-PA,內(nèi)激活途徑,F,f,FX,I,a, KK, F,II,a,纖溶酶原,纖溶酶,抑制物,2,纖維蛋白

6、的降解,Fbg FDP Fbn,A,B,C,X,Y,D,E,四、凝血與抗凝血平衡的調(diào)節(jié),一,VEC,的調(diào)節(jié),雙重作用,1. VEC,的抗凝作用,物理屏障，抑制,pt,活化聚集,產(chǎn)生、吸附抗凝物質,TFPI,AT,TM,2. VEC,的促凝作用,產(chǎn)生吸附凝血物質，分泌粘附分子,FN,ICAM-1,3. VEC,對纖溶的作用,促纖溶,t-PA,抑纖溶,PAI,4. VEC,對血管的作用：舒張血管，收縮血管,來源,轉化,激活,促進,滅活,抑制,圖,9-2,血管內(nèi)皮細胞及體液抗凝系統(tǒng)對血液凝固過程的調(diào)節(jié),二）分子網(wǎng)絡調(diào)節(jié),1,正反饋調(diào)節(jié),內(nèi)外凝血途徑的相互激活,f,a,2,負反饋調(diào)節(jié),a,TM,3,凝

7、血因子和抗凝血因子的相互制約,VEC,4,凝血、纖溶、補體和激肽系統(tǒng)的相互作用,三）肝脾的調(diào)節(jié),II,a,的作用,Fbg,Fbn,pt collect,活化,FX,a, FVa, F,a , F,a,PC,APC,Plg,Pln,Pln,的作用,Fbg, Fbn,FDP/FgDP,A,B,C,肽,X,Y,D,E,片段,破壞,a,V,a,a,XII,XII,f,FDP,的作用,抑制凝血酶,抑制血小板聚集,X,Y,片段與纖維蛋白單體,形成,可溶性復合物,3P,第二節(jié),凝血與抗凝血平衡紊亂的基本類型,1,血栓形成,自學,VEC,損傷，血液凝固性增高，纖溶活性,降,低，血液流變學改變,2,止、凝血功能

8、障礙,自學,血液凝固性降低，纖溶功能亢進,3,彌散性血管內(nèi)凝血,disseminated intravascular coagulation, DIC,第三節(jié),彌散性血管內(nèi)凝血,disseminated intravascular coagulation, DIC,一、概念,Concept,DIC,是指在某些致病因子作用下,大量促,凝物質入血,凝血因子和血小板被激活,凝血,酶增加，引起血管內(nèi),微血栓形成,高凝狀態(tài),同時又因微血栓形成,消耗了大量凝血因子和,血小板,或,繼發(fā)纖溶亢進,低凝狀態(tài),使機,體止凝血功能障礙，從而出現(xiàn),出血,貧血,休克甚至多器官功能障礙,的病理過程,曾用命名,如,消耗性凝

9、血病,consumption coagulopathy,去纖維蛋白綜合征,defibrination syndrome,血管內(nèi)凝血,纖溶綜合征,intravascular coagulation with fibrinolysis,二、病因學,Etiology,1. DIC,常見病因,2,國內(nèi),190,例,DIC,的病因分析,3.DIC,常見誘因,表,9-1 DIC,的常見病因,病因類型,主要原發(fā)病或病理過程,感染性疾病,細菌、病毒、螺旋體、真菌、某些寄生蟲等感染都,可以引起,DIC,發(fā)生。感染性疾病是,DIC,最重要、最常,見的病因,惡性腫瘤,主要見于造血系統(tǒng)惡性腫瘤，呼吸、消化、生殖及,泌

10、尿系統(tǒng)腫瘤。惡性腫瘤位居,DIC,第二位原因,婦產(chǎn)科疾病,妊娠高血壓綜合征、胎盤早期剝離、羊水栓塞、宮,內(nèi)死胎滯留、感染性流產(chǎn)、刮宮術、剖宮產(chǎn)術、葡,萄胎、絨癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜異位癥等,病理產(chǎn)科位居,DIC,第三位原因,DIC,是產(chǎn)科大出血,及產(chǎn)婦死亡的最重要原因之一,手術及創(chuàng)傷,富含,TF,器官的外科大手術、大面積燒傷、嚴重凍傷,嚴重軟組織創(chuàng)傷、擠壓綜合征等。手術及創(chuàng)傷位居,DIC,第四位原因,其它,某些毒蛇或有毒動物咬傷、某些昆蟲叮咬等,表,9-2 DIC,的常見誘因,誘因類型,作用機制,單核吞噬細胞,處理及清除活化凝血因子的能力降低,系統(tǒng)功能障礙,Shwartzman,肝功能嚴

11、重障礙,合成凝血、抗凝血及纖溶物質的平衡發(fā)生嚴,重紊亂,妊,娠,妊娠,4,個月以后，孕婦血液處于高凝狀態(tài)，到,妊娠末期最為明顯,酸,中,毒,使血液凝固性增加、血小板聚集性增強及內(nèi),皮細胞損傷,微循環(huán)障礙,血漿成分外滲、血細胞聚集、血液粘度增加、血,流淤滯，血液甚至可呈淤泥狀。酸中毒、內(nèi)皮細,胞損傷、組織損傷,應用纖溶抑,造成纖溶系統(tǒng)過度抑制，血液粘度增高,制劑不當,遺傳性血液,各種相關基因突變或染色體異常，使抗凝因子,數(shù)量減少或活性降低，如,APC,抵抗,高凝狀態(tài),三,DIC,的發(fā)生機制,一,DIC,的起始,啟動內(nèi)外源性凝血途經(jīng),1,組織損傷,TF,2. VEC,損傷,3,血細胞破壞,4,促凝

12、物質入血,1,組織損傷,大量,TF,入血,凝血,為跨膜糖蛋白，體內(nèi)分布廣，腦、肺,子宮等豐富，平滑肌細胞、成纖維細胞等可恒定,表達，而內(nèi)皮細胞、單核巨噬細胞受刺激后才表,達，啟動外凝血途經(jīng),可提高,因子活性,4,萬倍,2. VEC,損傷,新觀點,內(nèi)皮細胞受損，既可激活內(nèi)凝途徑，也可,激活,外凝途徑,1,大量表達,TF,啟動,外,凝途經(jīng),2,膠原而激活，啟動內(nèi)凝途徑,3)pt,聚集，凝血過程加速,4)VEC,分泌,TFPI,AT,TM,減少,抗凝力量減弱,3,血細胞破壞,1) RBC,的大量破壞,動因,溶血，自身免疫病,作用,ADP,pt,激活,PF,3,磷脂,濃縮局限凝血因子,IIa,2) W

13、BC,的大量破壞,LPS, IL-1, TNF,PMN, M,TF,4,促凝物質入血,急性胰腺炎,胰蛋白酶,羊水栓塞,異常顆粒物質,腫瘤細胞,外源性毒素（蛇毒、蜂毒,二,DIC,的發(fā)展,高凝狀態(tài),微血栓,低凝狀態(tài),多發(fā)性出血,發(fā)生機制,凝血系統(tǒng)激活,凝血酶,微,血栓,血小板活化,凝血因子和血,小板因消耗而,減少,纖溶系統(tǒng)激,活,產(chǎn)生大量,纖溶酶；纖維,蛋白（原）降,解產(chǎn)物形成,主要表現(xiàn),實驗室檢查,凝血時間縮短,血小板粘附性,血小板計數(shù),凝血酶原時間,纖維蛋白原含量,出血時間,凝血時間,FDP,凝血酶時間,3P,試驗,優(yōu)球蛋白溶解時間,高凝期,血液處于高凝狀態(tài),消耗性,低凝期,繼發(fā)性,纖溶亢,

14、進期,血液處于低凝狀態(tài),有出血表現(xiàn),明顯出血,1,血小板的激活,pt active,1,激活因子：內(nèi)毒素,Ag-Ab,顆粒物,凝血酶,TXA,2,PAF,膠原等,如,膠原纖維,vWF,GPIb,2) pt,的作用,為凝血因子提供反應的表面場所,如：血小板,GPIIb/IIIa,受體,Fbg,釋放,ADP, 5-HT, PAF,TXA,2,激活劑,2,纖溶系統(tǒng)被激活,1,纖溶酶活化,t-PA,f,凝血酶,纖溶酶原,纖溶酶,纖溶酶的作用,產(chǎn)生,FDP/FgDP,破壞凝血因子,FDP,的作用,抑制凝血酶,抑制,pt,聚集,X,Y,碎片,3P,抗凝,plasma protamin paracoagul

15、ation,纖溶系統(tǒng)被激活,3P,試驗,即,魚,精,蛋,白,副,凝,試,驗,plasma,protamin,paracoagulation test,目的：檢查,X,片段的存在,原理：魚精蛋白加入患者血漿后，可與,FDP,結合,使血漿中原與,FDP X,片段結合的纖維蛋白單體分,離并彼此聚合而凝固。這種不需酶的作用，而形,成纖維蛋白的現(xiàn)象稱為副凝試驗,意義,DIC,患者呈陽性反應,3P test,a,X,a,Fbg FM Fbn,PLn PLn,A, B, C,FDP,X,Y,A, B, C,魚精蛋白,可溶性復合物,游離單體,FM,多聚體凝塊,Fbn,2,a + TM,使,PC,APC,抗凝及

16、促纖溶,3,VEC,釋放,PAs(t-PA,纖溶亢進,4,肝臟滅活,PAs,及合成,PAI,纖溶亢進,肝功能嚴重障礙時,引起凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)失調(diào),滅活,IXa, Xa, XIa,凝血,功能,DIC,合成,AT-III, PC,Plg,抗凝,圖,9-3 DIC,的發(fā)病機制示意圖,四,DIC,的分型,DIC,的分型,按發(fā)生,快慢,分型,按,代償情況,分型,按發(fā)生,范圍,分型,按發(fā)生快慢分型,發(fā)病和病程,發(fā)病急，幾小時,或,1-2,天發(fā)病,臨床特點,常見疾病,表,現(xiàn),明,顯,以,休,克,和,出,血,為,主,病,情,迅,速,惡,化,分,期,不,明,顯,實,驗,室,檢查明顯異常,表現(xiàn)輕，不明,顯，有

17、時僅有,實驗室檢查異,常,介于急慢性之,間,嚴重感染,異型輸血,嚴重創(chuàng)傷,急性移植排斥反,應,產(chǎn)科意外,急性型,慢性型,病程長,數(shù)天內(nèi)形成,亞急,性型,惡性腫瘤,膠原病,慢性溶血性貧血,惡性腫瘤轉移,宮內(nèi)死胎,2004,按代償情況分型,特點,實驗室,檢查,臨床,表現(xiàn),明顯出,血和休,克,不明顯,不明顯,常見于,急性型,DIC,輕度,DIC,慢,性,DIC,或,恢復期,DIC,失代,償型,代償型,過度,凝血因子和,凝血因子明,血小板消耗,顯減少,生成,消耗,生成,無明顯異常,消耗,生成,凝血因子暫,時性升高,代償型,五,DIC,時機體的功能代謝變化,一,出血,出血的機制,1,凝血物質被消耗而減少

18、,2,繼發(fā)性纖溶亢進,3. FDP,的形成,4,血管壁損傷,二）休克,DIC,與休克互為因果，形成惡性循環(huán),機制：微血栓，出血，血管擴張，心泵,三）貧血,微血管病性溶血性貧血,microangiopathic hemolytic anemia, MAHA,裂體細胞,schistocyte,機制,圖,9-4 DIC,時紅細胞掛在纖維蛋白絲上（掃描電鏡圖,四）多器官功能障礙,皮膚,腎,肺,腦,心,肝,腎,急性腎衰,腰痛，少尿，蛋白尿，血尿,腎,上,腺,皮,質,出,血,壞,死,華,佛,綜,合,征,Waterhouse-Friderichsen syndrome,肺,肺出血、呼吸困難、呼吸衰竭,神經(jīng)系統(tǒng),頭痛、意識障礙、嗜睡、昏迷等非特,異癥狀,垂體,壞死,席漢綜合征,Sheehan syndrome,心臟,缺血、梗死、心源性休克,肝,黃疸，肝衰,消化系統(tǒng),嘔吐、腹瀉、消化道出血,六,DIC,的診斷,診,斷,1994,年全國出血與血栓學術討論會提供,自學,臨床表現(xiàn),有下列兩項