奧美拉唑中間體的合成

1、奧美拉唑中間體的合成摘 要：奧美拉唑又名洛塞克，是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的質(zhì)子泵抑制劑。有抑酸作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，有高度選擇性，副作用小等特點(diǎn)。用于治療胃及十二指腸潰瘍、返流性食管炎、卓一艾氏綜合癥等。2-硝基-4-甲氧基-氨基苯為奧鎂拉唑重要的中間體，本文改變?cè)蟹磻?yīng)條件改進(jìn)，以廉價(jià)的撲熱息痛為原料，經(jīng)甲基化、硝化、還原等反應(yīng)，最終得到 2-硝基-4-甲氧基-氨基苯。通過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)，得到橙紅色結(jié)晶的2-硝基-4-甲氧基-氨基苯，收率70%。該工藝簡(jiǎn)單，條件溫和，原料為工業(yè)常見(jiàn)產(chǎn)品，且價(jià)格便宜，設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便，收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)關(guān)鍵詞：奧美拉唑，抗?jié)兯帲?-硝基-4-甲氧基-氨基苯1. 前

2、言?shī)W美拉唑是優(yōu)良的胃酸分泌抑制劑。是瑞典asqra公司研究開(kāi)發(fā)的一種質(zhì)子泵抑制劑類(lèi)抗?jié)兯?。該藥能高度選擇性抑制胃部h+ k+ - atp 酶(質(zhì)子泵) ,從阻止胃酸分泌形成至最后的過(guò)程，無(wú)論對(duì)人體的基礎(chǔ)胃酸,還是其它形式的應(yīng)激胃酸分泌均可產(chǎn)生強(qiáng)有效的抑制作用 。同時(shí)具有療效顯著，復(fù)發(fā)率低，副作用少且發(fā)生率低，服用方便等特點(diǎn),臨床應(yīng)用日趨廣泛，可治療十二指腸潰瘍，胃潰瘍和反流性食管炎，并可消除難治性潰瘍危象，因此也得到臨床上的重視。奧美拉唑于1988年上市，到1992年已有65個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)使用。國(guó)內(nèi)用于臨床依靠進(jìn)口，國(guó)家“九五”計(jì)劃把該藥列為二類(lèi)新藥進(jìn)行開(kāi)發(fā)。 奧美拉唑（omeprazole）,

3、化學(xué)名為5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基亞磺?；?1h-苯并咪唑,分子式c17h19n3o3s ,分子質(zhì)量為345.41，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1所示。純凈的奧美拉唑?yàn)榘咨Y(jié)晶或結(jié)晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,幾乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔點(diǎn)為147150 。 奧美拉唑呈弱堿性,在ph值為79 的條件下化學(xué)穩(wěn)定性好。其合合成方法較多，常用2,3,5-三甲基吡啶經(jīng)氧化、硝化、甲氧基化、在乙酐中重排、堿性水解、氯化亞砜氯化，與2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑縮合成硫醚，最后氧化制得。其合成方法在文獻(xiàn)1-3中有詳細(xì)解說(shuō)。圖 1 奧美拉唑結(jié)構(gòu)式2-硝基-4-甲氧基-氨基苯是合成奧美

4、拉唑的重要中間體， 其合成方法國(guó)內(nèi)外有很多種，其中以廉價(jià)的撲熱息痛為原料，改進(jìn)原有的反應(yīng)條件，經(jīng)過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)，以混酸為第二步反應(yīng)的硝化劑，經(jīng)過(guò)不同的混酸比濃度，得到較好的實(shí)驗(yàn)效果，使2-硝基-4-甲氧基-氨基苯收率提高，從而使奧美拉唑的收率提高。參照文獻(xiàn)1設(shè)計(jì)如下所示的路線來(lái)制備。具體的合成路線如下：2. 奧美拉唑的合成路線及其評(píng)價(jià)2.1 奧美拉唑的合成路線路線 由5-甲氧基-1h-苯并咪唑-2-硫醇1和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶2的鹽酸鹽制備硫醚()，再將硫醚氧化制備成i 。反應(yīng)不用質(zhì)子受體，依靠反應(yīng)原料起始加入的鹽酸鹽，反應(yīng)溫度一般在0150之問(wèn)，溫度決定于所用溶劑的沸點(diǎn)，反

5、應(yīng)時(shí)間在0.512h之間。路線 由2-氯-5-甲氧基苯并咪唑3和4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲硫醇4醚化得()，反應(yīng)條件和路線相似。路線 甲氧基鄰苯二胺5和(3，5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基)甲基-硫代甲酸制備()，反應(yīng)條件和路線相似。路線 由甲基亞磺?；籽趸讲⑦溥驂A金屬鹽和烷氧基毗啶鋪鹽縮合直接制備(i) 反應(yīng)溫度一般在0120之間，取決于所用堿金屬離子m+和組分x-，溶劑的沸點(diǎn)是最佳操作溫度。2.2 對(duì)合成路線的評(píng)價(jià)路線 都是先制備()，再經(jīng)氧化劑氧化制備得目標(biāo)產(chǎn)物(i)，而路線是縮合直接制備。路線化合物7的制備要求在低溫下進(jìn)行，因使用丁基鋰作原料，該物質(zhì)非常昂貴，且遇到水

6、或氧就分解，操作條件苛刻，反應(yīng)收率低。路線化合物6制備困難，工藝路線較路線 、 長(zhǎng)，后處理麻煩，收率也低。路線所用的一個(gè)中間體1可由5一甲氧基鄰苯二胺和乙基黃酸。鉀或二硫化碳制備，且條件溫和，另一中間體制備工藝成熟，因此，路線 具有和成路線短，收率高的優(yōu)點(diǎn)。路線 與路線 相似，但文獻(xiàn)資料較少。綜上所述，合成奧美拉唑的四種路線中以路線 為最佳。3. 實(shí)驗(yàn)部分3.1 化學(xué)試劑對(duì)乙酰氨基酚 （自制）硫酸 （哈爾濱化工化學(xué)制劑廠）硫酸二甲酯 （天津大茂化學(xué)儀器供應(yīng)站）硝酸 （哈爾濱化工化學(xué)制劑廠）無(wú)水碳酸鈉 （天津大茂化學(xué)儀器供應(yīng)站）95%乙醇 （齊齊哈爾輕工學(xué)院）氫氧化鈉 （天津大茂化學(xué)儀器供應(yīng)站）

7、二氯甲烷 （天津大茂化學(xué)儀器供應(yīng)站）無(wú)水硫酸鈉 （天津大茂化學(xué)儀器供應(yīng)站）二硫化碳 （成都科龍化工試劑廠）氫氧化鉀 （沈陽(yáng)試劑五廠）乙酸乙酯 （哈爾濱市化工化學(xué)試劑廠）鹽酸 （哈爾濱化工化學(xué)試劑廠）氯化亞錫 （哈爾濱化工化學(xué)試劑廠）3.2 主要儀器及其型號(hào)熔點(diǎn)測(cè)定儀 （北京泰克儀器有限公司）旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 （上海申勝生物技術(shù)有限公司）紅外分光光度儀 （varian 800 ft-ir）4. 合成過(guò)程4.1 對(duì)甲氧基乙酰氨基苯（）的制備反應(yīng)式：反應(yīng)類(lèi)型：硝化反應(yīng)將1.65g（0.01mol）對(duì)甲氧基乙酰氨基苯溶于10ml二氯甲烷；滴加濃硝酸，濃硫酸，混酸約1.5ml左右，常溫下攪拌約2小時(shí)，然后依次

8、用水和飽和碳酸鈉溶液水洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥約5分鐘，常壓、45回收二氯甲烷后析出黃色固體，以95%乙醇重結(jié)晶趁熱過(guò)濾得黃色針狀晶體（），mp：110-112（文獻(xiàn)：117）。產(chǎn)率：51.4%4.2 研究混酸配比濃度，進(jìn)行均勻設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)由于是一硝基取代反應(yīng)，按一般實(shí)驗(yàn)dvs值最好控制在1.5-2.0之間，其混酸配比設(shè)計(jì)見(jiàn)表一。 表一 水平和因素水平因 素濃硝酸(ml)濃硫酸(ml)時(shí)間(min)溫度()dvs值12340.880.850.820.780.620.650.680.72100120140160152025301.961.831.701.58根據(jù)大量的實(shí)驗(yàn)，選擇優(yōu)化的因素和水平，最終結(jié)果

9、見(jiàn)表二表二 水平和因素水平因 素濃硝酸（ml）濃硫酸（ml）時(shí)間（min）溫度（）10.880.651403020.850.721002530.820.6216020根據(jù)表二的配比濃度配比進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，得到中間體，用不同的混酸比，不同的反應(yīng)時(shí)間和溫度，的到不同的產(chǎn)量和產(chǎn)率。經(jīng)過(guò)大量的反復(fù)多次實(shí)驗(yàn)，得出最佳方案為：0.82ml硝酸、0.62ml硫酸在20下攪拌時(shí)間是160min時(shí)，產(chǎn)率最高為71.4%。4.3 2-硝基-4-甲氧基氨基苯（）制備反應(yīng)式：反應(yīng)類(lèi)型：水解反應(yīng)取2-硝基-4-甲氧基乙酰氨基苯1.05g，加入4mol/l氫氧化鈉10ml中，于60攪拌反應(yīng)2小時(shí)，出現(xiàn)大量橙紅色固體，過(guò)濾，濾餅

10、水洗至中性，以95%乙醇重結(jié)晶得（），經(jīng)烘干得0.6g，mp：120-122（文獻(xiàn)：129）。收率為54.4%。4.4 4-甲氧基鄰苯二胺的制備反應(yīng)式：反應(yīng)類(lèi)型：還原反應(yīng)重量配比為4-甲氧基-2-硝基苯胺：二氯亞錫：濃鹽酸=1：4.57：7.45。將二氯亞錫和濃鹽酸混合，攪拌溶解后，20加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，攪拌3小時(shí)，滴加40%氫氧化鈉溶液至ph值為14，溫度不超過(guò)40。用乙酸乙酯萃取二次，合并有機(jī)相，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸除有機(jī)溶劑，得黃色油狀物，冷凍后結(jié)晶為4-甲氧基鄰苯二胺，干燥稱(chēng)中0.5g，收率61%。4.5 5-甲氧基-1h-苯并咪唑-2-硫醇的制備反應(yīng)式：反應(yīng)類(lèi)型：

11、環(huán)合反應(yīng)重量配料比為4-甲氧基鄰苯二胺：二硫化碳：氫氧化鉀：95%乙醇=1：0.68：0.74：4.00。攪拌下，將二硫化碳和4-甲氧基鄰苯二胺加到95%乙醇和氫氧化鉀的混合溶液中，加熱回流3小時(shí)，加入活性炭，回流10分鐘，趁熱過(guò)濾。濾液與70熱水混合，攪拌下滴加乙酸至ph值為4-5，結(jié)晶析出，冷卻至510結(jié)晶析出完全。抽濾，水洗至中性，干燥，得土黃色結(jié)晶5-甲氧基-1h-苯并咪唑-2-硫醇，mp:254-256，收率70%。5. 結(jié)果5.1 對(duì)甲氧基乙酰氨基苯的定性鑒別取本品粉末及對(duì)甲氧基乙酰氨基苯對(duì)照品各10mg，照紅外分光光度法試驗(yàn)，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同波譜。

12、本法經(jīng)三批樣品實(shí)驗(yàn)觀察，重現(xiàn)性好，故列入正文，樣品和對(duì)照品圖譜分別見(jiàn)圖1和圖2。圖1 甲氧基乙酰氨基苯紅外色譜圖圖2甲氧基乙酰氨基苯對(duì)照品紅外色譜圖5.2 2-硝基-4-甲氧基乙酰氨基苯的定性鑒別取本品粉末及2-硝基-4-甲氧基乙酰氨基苯對(duì)照品各10mg，照紅外分光光度法試驗(yàn)，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同波譜。本法經(jīng)三批樣品實(shí)驗(yàn)觀察，重現(xiàn)性好，故列入正文，樣品和對(duì)照品圖譜分別見(jiàn)圖3和圖4。圖3 2-硝基-4-甲氧基-乙酰氨基苯紅外色譜圖圖4 2-硝基-4-甲氧基-乙酰氨基苯對(duì)照品紅外色譜圖5.3 2-硝基-4-甲氧基氨基苯的定性鑒別取本品粉末及2-硝基-4-甲氧基氨基苯對(duì)照

13、品各10mg，照紅外分光光度法試驗(yàn)，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同波譜。本法經(jīng)三批樣品實(shí)驗(yàn)觀察，重現(xiàn)性好，故列入正文，樣品和對(duì)照品圖譜分別見(jiàn)圖5和圖6。圖5 2-硝基-4-甲氧基-氨基苯紅外色譜圖圖6 2-硝基-4-甲氧基-氨基苯對(duì)照品紅外色譜圖6. 討論6.1 對(duì)本合成路線的評(píng)價(jià) 2-硝基-4-甲氧基-氨基苯是奧美拉唑的重要中間體，其合成方法有很多。此合成方法具有原料簡(jiǎn)單，易得，價(jià)格便宜的特點(diǎn)，此外，該反應(yīng)的反應(yīng)條件溫和，設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便，工藝合成路線也非常的簡(jiǎn)單，因此適合工業(yè)生產(chǎn)。6.2 硝化劑的影響 本實(shí)驗(yàn)以撲熱息痛為原料，改進(jìn)原有的反應(yīng)條件，以混酸為第二步的硝化劑，

14、但混酸的濃度配比不同，和反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度都會(huì)對(duì)收率產(chǎn)生影響。本文通過(guò)大量反復(fù)實(shí)驗(yàn)選擇優(yōu)化因素，得出產(chǎn)率最好的工藝條件。7. 結(jié)論本文通過(guò)對(duì)質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑的合成研究,得出了如下結(jié)論:通過(guò)采用均勻設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn),得出合成奧美拉唑中間體2-硝基-4-甲氧基-氨基苯的最佳工藝條件:即0.82ml硝酸、0.62ml硫酸在20下攪拌時(shí)間是160min時(shí)，產(chǎn)率最高為70%。,使合成的中間體2-硝基-4-甲氧基-氨基苯的產(chǎn)率有所提高。優(yōu)化的反應(yīng)條件，提高的產(chǎn)率,適合工業(yè)化生產(chǎn)。參考文獻(xiàn)：1 顏國(guó)和，王飛武. 奧美拉唑合成路線圖解j中國(guó)醫(yī)藥工雜志,1991，22(6)：283 2 傅建渭，陶興法. 奧美拉唑的合成. j中國(guó)醫(yī)藥雜志2007，38(2)：78-803 梁亮，崔英德等. 抗?jié)冃滤帄W美拉唑的合成研究進(jìn)展j. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1999 27(2)：10-134 肖國(guó)民，吳平東2，3，5-三甲基吡啶合成路線的述評(píng)j. 浙江華工，1996，27 (2)：10-125 李洪運(yùn)奧美拉唑合成