肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展

1、,感謝您的閱覽,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,2,普通肝素的發(fā)現(xiàn),2000萬人/年 使用肝素 1916年 Mclean The Johns Hopkins University fat-soluble substances, from liver tissues that inhibited blood coagulation. 1918年 William Henry Howell.,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,3,肝素的制備,Combine 5,000 lbs. intestines, 200 g

2、allons water, 10 gallons 氯仿, and 5 gallons 甲苯. Hold at 90F for 17 hours. Add 30 gallons acetic acid, 35 gallons ammonia, sodium hydroxide to adjust pH, and 235 gallons water. Bring to a boil; then filter.,Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight, then skim off the fat. Keep

3、 pancreatic extract at 100F for three days, then bring to boil. Filter solids and assay for heparin content.,Courtesy of Neil Kleiman,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,4,肝素的首次臨床應(yīng)用,1938, Dr. Wright first treated a patient of thrombophlebitis with an experimental natural anticoagulant called heparin, iso

4、lated from animal organs. The condition of Dr. Wrights patient improved in two weeks. 1960, Dr. Wright received 素有“美國諾貝爾獎”之稱的美國-亞伯雷斯克獎 from the American Heart Association for his study of the use of anticoagulants,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,5,肝素作用機制的研究歷程,1968-73 肝素通過AT發(fā)揮作用（肝素純化 凝血瀑布） 1976 只有部分肝素

5、分子能與AT結(jié)合(30-50%) 1976 抗IIa活性與肝素分子長度有關(guān) 抗Xa活性與肝素分子長度無關(guān) 1976 低分子量肝素發(fā)明 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,6,XIa,XIIa,IXa,VIIa - III,抗凝血酶III (AT),IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,Xa,VIIIa,Va,接觸性血栓途徑,自身血栓途徑,肝素通過AT發(fā)揮抗凝作用,肝素,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,7,只有部分肝素分子能與AT結(jié)合(30-50%),2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制

6、及發(fā)展PPT課件,8,切碎普通肝素,UFH,LMWH,高親和力結(jié)構(gòu),物理：過濾 化學(xué)：解聚 酶學(xué)：肝素酶,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,9,不同長度肝素分子的抗Xa 與 抗IIa 活性,肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變,Anti-Xa activity,Anti-IIa activity,.,.,.,5,000,10,000,15,000,20,000,200,100,0,MW,Acivity(U/mg),2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,10,肝素作用機制的研究歷程,1968-73 肝素通過AT發(fā)揮作用 197

7、6 只有部分肝素與AT結(jié)合(30-50%) 1976 抗IIa活性與肝素分子長度有關(guān) 抗Xa活性與肝素分子長度無關(guān) 1976 低分子量肝素發(fā)明（85年、95年） 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,11,低分子肝素的制備方法,低分子肝素 制備方法 速避凝 亞硝酸解聚法 達特肝素 亞硝酸解聚法 依諾肝素 芐基化后進行堿解聚 Ardeparin (Normiflo) 過氧化解聚法 Tinzaparin (Innohep) 使用肝素酶進行酶法解聚,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,12,普通肝

8、素、低分子肝素 抗Xa 與 抗IIa 活性,普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa與IIa活性,低分子肝素 平均分子量4500 抗Xa大于IIa活性,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,13,肝素作用機制的研究歷程,1968-73 肝素通過AT發(fā)揮作用 1976 肝素只有部分與AT結(jié)合(30-50%) 1976 抗IIa活性與肝素分子長度有關(guān) 抗Xa活性與肝素分子長度無關(guān) 1976 低分子量肝素發(fā)明 （85年 95年） 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素與 AT的結(jié)合位點,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,14,特殊的戊糖序列是肝

9、素與AT的結(jié)合位點,六糖,五糖,八糖,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,15,人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列,1983-84 75個步驟人工合成戊糖,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,16,人工改建的戊糖序列 - 磺達肝癸鈉,1988年 SR90107A and later fondaparinux 1995年 開始臨床研究,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,17,肝素、磺達肝癸鈉抗Xa 與 抗IIa 活性,普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa與IIa活性,戊糖 平均分子量1728 只有抗Xa活性,

10、2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,18,肝素 低分子肝素 磺達肝癸鈉,普通肝素 低分子肝素 磺達肝癸鈉 蛋白、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞 高 低 無 生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板 強 弱 無 血小板4因子中和 強 弱 無 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT) 1% 0.1% 0% 監(jiān)測抗凝活性 常規(guī) 非常規(guī) 不需要 骨質(zhì)疏松癥 高 低 無 清除方式 網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟 網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟 腎臟 半衰期（SC) 2h 3-5h 17h 根據(jù)體重調(diào)整 需要 需要 不需要 魚精蛋白中和 可以 部分 不可以,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展P

11、PT課件,19,肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)的作用機理,免疫球蛋白G抗體(IgG),肝素,血小板因子4 (PF4),Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7,免疫復(fù)合物與 血小板Fc受體結(jié)合,血小板減少癥 血栓,免疫復(fù)合物 (PF4-肝素-IgG),血小板激活 血小板聚集 凝血系統(tǒng)激活,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,20,肝素 低分子肝素 磺達肝癸鈉,普通肝素 低分子肝素 磺達肝癸鈉 蛋

12、白、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞 高 低 無 生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板 強 弱 無 血小板4因子中和 強 弱 無 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT) 1% 0.1% 0% 監(jiān)測抗凝活性 常規(guī) 非常規(guī) 不需要 根據(jù)體重調(diào)整 需要 需要 不需要 骨質(zhì)疏松癥 高 低 無 清除方式 網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟 網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟 腎臟 半衰期（SC) 2h 3-5h 17h 魚精蛋白中和 可以 部分 不可以,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,21,Lormeau 74:14747,在治療劑量，磺達肝癸鈉濃度與抑制凝血酶產(chǎn)生率呈線性相關(guān)； 在更高濃度時，磺達肝癸鈉的

13、抗凝作用呈“飽和效應(yīng)”，這可能和體內(nèi)AT III得到充分利用有關(guān),磺達肝癸鈉濃度 (g/mL),抑制凝血酶產(chǎn)生率(%),治療劑量范圍,磺達肝癸鈉的抗凝作用治療窗口寬,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,22,肝素 低分子肝素 磺達肝癸鈉,普通肝素 低分子肝素 磺達肝癸鈉 蛋白、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞 高 低 無 生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板 強 弱 無 血小板4因子中和 強 弱 無 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT) 1% 0.1% 0% 監(jiān)測抗凝活性 常規(guī) 非常規(guī) 不需要 根據(jù)體重調(diào)整 需要 需要 不需要 骨質(zhì)疏松癥 高 低 無 清除方式

14、 網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟 網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟 腎臟 半衰期（SC) 2h 3-5h 17h 魚精蛋白中和 可以 部分 不可以,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,23,磺達肝癸鈉的臨床循證過程,治療VTE,治療DVT和PE REMBRANDT MATISSE-DVT MATISSE-PE,預(yù)防VTE,骨科大手術(shù) PENTATHLON PENTATHLON 2000 PENTAMAKS EPHESUS PENTHIFRA PENTHIFRA PLUS 內(nèi)科患者 ARTEMIS 腹部手術(shù) PEGASUS APOLLO,治療ACS,治療NSTEMI和STEMI PENTALYSE PE

15、NTUA ASPIRE OASIS 5 OASIS 6, 50 000 例患者,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,24,Ephesus試驗 N = 1817,Pentathlon 2000試驗 N = 1584,Penthifra試驗 N = 1250,Pentamaks試驗 N = 724,總的比值比下降,比值比下降百分比,磺達肝癸鈉更好,依諾肝素更好,-100,-80,-60,-40,-20,20,0,40,60,80,100,58.5%,28.1%,61.6%,63.1%,55.3%,P = 0.0000001,近端深靜脈血栓 總的比值比下降 = 57.4%

16、可信限：72.3 - 35.6;,磺達肝癸鈉與依諾肝素在預(yù)防深靜脈血栓時總體療效的比較：薈萃分析,Turpie et. al. Arch Intern Med 2002: 162: 1833-40,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,25,磺達肝癸鈉顯著減少骨科大手術(shù)后DVT/PE的發(fā)生,使用安卓的患者癥狀性DVT/PE的發(fā)生率顯著低于其它藥物 觀察到的出血發(fā)生率：安卓1.5%，LMWH 1.5% (p=NS），UFH 4.2% (p0.05) 觀察到的住院病人全因死亡率：安卓為0.6%，顯著低于LMWH 1.1% (p0.001) 和UFH 2.2% (p0.001

17、),Shorr AF, et al. Thromb Res 2007; 212: 17-24.,* 與所有其它對照藥物相比 p0.0001,大樣本觀察性隊列研究：03-05 509家醫(yī)院14萬例,n=12,532,n=16,109,n=97,827,n=18,338,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,26,磺達肝癸鈉的臨床下循證過程,治療VTE,治療DVT和PE REMBRANDT MATISSE-DVT MATISSE-PE,預(yù)防VTE,骨科大手術(shù) PENTATHLON PENTATHLON 2000 PENTAMAKS EPHESUS PENTHIFRA PEN

18、THIFRA PLUS 內(nèi)科患者 ARTEMIS 腹部手術(shù) PEGASUS APOLLO,治療ACS,治療NSTEMI和STEMI PENTALYSE PENTUA ASPIRE OASIS 5 OASIS 6, 50 000 例患者,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,27,R,5 days IV UFH (aPTT 1.5-2.5) + OAC (INR 2-3),90 7 days,5 days 7.5-mg fondaparinux* SC + OAC (INR 2-3),Patients with PE DVT,Open-label,5 days SC en

19、oxaparin (1 mg/kg bid) + OAC (INR 2-3),R,Double-blind,Patients with DVT,Primary Efficacy Outcome (3 months) Fatal PE/unexplained death Recurrent symptomatic nonfatal PE or DVT,Principal Safety Outcome (initial treatment) Major bleed Clinically relevant nonmajor bleed,* 5 mg if body weight 100 kg,MAT

20、ISSE系列 試驗設(shè)計,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,28,主要療效終點,1. The Matisse Investigators. N Engl J Med. 2003;349:1695-1702. 2. The Matisse Investigators. Ann of Intern Med. June 1, 2004,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,29,MATISSE DVT2,Fondaparinux,LMWH,1.2%,1.1%,3.0%,2.6%,0%,2%,4%,6%,8%,3.7%,安全性終點,Major blee

21、d,Clinically relevant nonmajor bleed,Fondaparinux,UFH,MATISSE PE1,1.1%,1.3%,5.2%,3.2%,0%,2%,4%,6%,8%,4.5 %,6.3 %,1. The Matisse Investigators. N Engl J Med. 2003;349:1695-1702. 2. The Matisse Investigators. Ann of Intern Med. June 1, 2004,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,30,結(jié) 論,Fondaparinux is at leas

22、t as effective and equally safe as UFH for the initial treatment of PE and as LMWH for the initial treatment of DVT The fondaparinux regimen is a once-daily SC injection without body weight adaptation Will allow for simplified treatment at home,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,31,磺達肝癸鈉臨床循證過程,治療VTE,治療D

23、VT和PE REMBRANDT MATISSE-DVT MATISSE-PE,預(yù)防VTE,骨科大手術(shù) PENTATHLON PENTATHLON 2000 PENTAMAKS EPHESUS PENTHIFRA PENTHIFRA PLUS 內(nèi)科患者 ARTEMIS 腹部手術(shù) PEGASUS APOLLO,治療ACS,治療NSTEMI和STEMI PENTALYSE PENTUA ASPIRE OASIS 5 OASIS 6, 50 000 例患者,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,32,NSTE ACS患者，胸部不適24h,至少符合下列3項中的2項：年齡60歲，S

24、T段，心肌壞死標志物,磺達肝癸鈉,OASIS5 研究設(shè)計：隨機、雙盲,阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制劑,根據(jù)當?shù)貙嶋H情況制定導(dǎo)管/PCI計劃,隨機分組,依諾肝素,1 mg/kg sc 每日2次,主要終點：,療效：,第9天死亡、MI、難治性心肌缺血(RI),安全性：,第9天嚴重出血,風險獲益：,第9天死亡、MI、難治性心肌缺血、嚴重出血,次要終點：,在30天和6個月分別觀察上面每一組分,假設(shè)：,首先檢驗非劣效性，然后檢驗優(yōu)效性,結(jié)果,PCI 6 h，不加用 UFH,PCI 6 h， IV UFH,同時用IIb/IIIa 抑制劑 65 U/kg,不用IIb/IIIa 抑制劑 100

25、 U/kg,PCI 6 h： IV 磺達肝癸鈉 2.5 mg,不用IIb/IIIa抑制劑，沒用應(yīng)用IIb/IIIa抑制劑,PCI 6 h： IV磺達肝癸鈉2.5 mg同時用,:,以及5.0 mg不用IIb/IIIa抑制劑,排除,年齡 21歲,存在任何依諾肝素禁忌,出血性卒中 12 月,肌酐, 3 mg/dL/265,umol,/L,N=20,078,2.5 mg sc 每日1次,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,33,死亡/心梗/頑固性缺血：第9天,天數(shù),累計風險比,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0.05,0.06,0,1,2,3,4,5,6,7,

26、8,9,依諾肝素,磺達肝癸鈉,風險比 1.01 95% CI 0.90-1.13,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,34,嚴重出血：第9天,天數(shù),累計風險比,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,風險比 0.53 95% CI 0.45-0.62 p0.00001,依諾肝素,磺達肝癸鈉,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,35,出血發(fā)生率：第9天,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,36,嚴重出血：第30天,天數(shù),累計風險比,0.0,0.01,0.02,0.03,0

27、.04,0.05,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,風險比 0.63 95% CI 0.55-0.73 p0.00001,依諾肝素,磺達肝癸鈉,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,37,死亡：第30天,天數(shù),累計風險比,0.0,0.01,0.02,0.03,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,風險比 0.83 95% CI 0.71-0.97 p=0.022,依諾肝素,磺達肝素,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,38,6個月時的死亡,天數(shù),累計風險比,0.0,0.02,0.04,0.06,0,2

28、0,40,60,80,100,120,140,160,180,風險比 0.89 95% CI 0.79-0.99 p=0.037,依諾肝素,磺達肝癸鈉,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,39,死亡或心梗：6個月,天數(shù),累計風險比,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,風險比 0.91 95% CI 0.84-0.99 p=0.036,依諾肝素,磺達肝癸鈉,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,40,OASIS 5研究顯示9天時出血率較低能夠轉(zhuǎn)化為

29、長期死亡率下降,180天時死亡例數(shù),OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,41,研究期間接受PCI手術(shù)并發(fā)癥,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,42,肝素類藥物延長ACT/APTT主要依賴抗IIa活性,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,43,肝素類藥物抗IIa活性差異,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,44,IIa生成速度或IIa生成總量可以反映藥物抑制組織因子途徑血栓的能力,2020/12/15,肝素類抗

30、凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,45,OASIS 8,Objective: compare the safety of two different dose regimens of UFH during a PCI procedure in patients with UA/NSTEMI who have been initially treated with fondaparinux Endpoints Composite of major bleeding, minor bleeding or major vascular access site complications Composi

31、te of major bleeding with death, MI or target vessel revascularisation Design Fonda treated patients will receive one of two UFH doses atleast 1 min prior to PCI Standard dose UFH: Experimental 85 U/kg bolus with additional bolus (2,000 U - 4,000U) if needed Low Dose UFH: Experimental - 50 U/kg bolu

32、s Timeline Estimated Enrollment:4000 Study Start Date:February 2009 Estimated Study Completion Date:January 2010,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,46,OASIS-5 結(jié) 論,與依諾肝素相比，第9天時磺達肝素不劣于依諾肝素，而且，嚴重出血事件發(fā)生率明顯降低?；沁_肝癸鈉的獲益-危險凈效益優(yōu)于依諾肝素 出血事件增加可顯著增加死亡的危險性，出血事件降低與死亡率相關(guān)。 在第1月和第6月時，磺達肝癸鈉組的死亡率顯著降低 磺達肝癸鈉也顯著降低卒中的發(fā)生率，因此，采用

33、磺達肝癸鈉治療時，死亡率、心梗發(fā)生率以及卒中發(fā)生率下降 在接受PCI的患者中以及其它各亞組患者中，所觀察到的結(jié)果與上述結(jié)果一致,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,47,12,000 STEMI 患者 1.8, 妊娠, ICH12 mo.,無普通肝素適應(yīng)癥,OASIS-6試驗設(shè)計: 隨機,雙盲,雙模擬,溶栓 (SK, TPA, TNK, RPA), 直接 PCI 或無再灌注治療 (如來診時間晚),分層,有普通肝素適應(yīng)癥,隨機,隨機,磺達肝癸鈉 2.5 mg,安慰劑,磺達肝癸鈉 2.5 mg,UFH,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,48,主

34、要療效終點：30天死亡/MI,天,Cumulative Hazard,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,普通肝素/安慰劑,磺達肝癸鈉,HR 0.86 95% CI 0.77-0.96 P=0.008,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,49,試驗結(jié)束時死亡/再梗(3-6個月),天,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,50,30天嚴重出血事件,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,51,預(yù)設(shè)的亞組分析：30天死亡和再梗,Inter

35、action P value,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,52,OASIS 6 結(jié)論:,與安慰劑和普通肝素比較，磺達肝癸鈉明顯降低STEMI患者死亡和再梗，即使聯(lián)合溶栓治療不增加出血。 嚴重出血有減少的趨勢。 療效從治療第9天出現(xiàn)，一直持續(xù)到180天。 3.直接PCI時應(yīng)該使用普通肝素，避免導(dǎo)管內(nèi)血栓。 在未接受再灌注和溶栓的患者中獲益明顯 (30天21% RRR)。 5. 死亡率明顯降低。,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,53,總 結(jié),與UFH/LMWH比較，磺達肝癸鈉降低ACS患者的死亡率，并具有卓越的安全性。 各種不同臨床表

36、現(xiàn)和多種治療的亞組患者均獲益。 固定劑量，無監(jiān)測，無需劑量調(diào)整。,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,54,如何理解戊糖的抗栓機制,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,55,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,Xa,VIIIa,Va,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),外源性凝血系統(tǒng),對傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑,XIIa,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,56,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,Xa,VIIIa,Va,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),外源性凝血系統(tǒng),凝血機制的新認識,XIIa

37、,血小板 激活,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,57,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,Xa,VIIIa,Va,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),外源性凝血系統(tǒng),修訂的凝血模式,XIIa,血小板 激活,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,58,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,Xa,VIIIa,Va,接觸性途徑 （接觸性血栓 ）,組織因子途徑 （自身性血栓）,新的血栓分類,XIIa,血小板 激活,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,59,XIa,IXa,VIIa

38、- III,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,Xa,VIIIa,Va,接觸性途徑 （接觸性血栓 ）,組織因子途徑 （自身性血栓）,新的血栓分類,XIIa,血小板 激活,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,60,兩類血栓的特點有很大區(qū)別,接觸性血栓,自身性血栓,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,61,XII因子缺乏,接觸性血栓,自身性血栓,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,62,VII因子缺乏,自身性血栓,接觸性血栓,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,63,XIa,IXa,VIIa - II

39、I,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,Xa,內(nèi)源性凝血系統(tǒng) （接觸性血栓途徑）,外源性凝血系統(tǒng) （自身血栓途徑）,肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝機制,XIIa,抗凝血酶III,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,64,普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 與 抗IIa 活性,普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa與IIa活性,低分子肝素 平均分子量4500 抗Xa大于IIa活性,戊糖 平均分子量1728 只有抗Xa活性,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,65,常用抗凝藥物抗凝特性,普通肝素： 有相似的抗Xa與IIa活性 低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性 戊糖：磺達肝素鈉 只有抗Xa活性 水蛭素類：比伐盧丁 只有抗IIa活性,2020/12/15,肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展PPT課件,66,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,Xa,VIIIa,Va,內(nèi)源性凝血系統(tǒng) （接觸性血栓途徑）,外源性凝血系統(tǒng) （自身血栓途徑）,ACT可以反映藥物抑制接觸性血栓的能力,XIIa,ACT：白