多發(fā)性骨髓瘤診斷和腎病關(guān)系

1、多發(fā)性骨髓瘤的診斷和腎病關(guān)系,2015.1.19,整理ppt,整理ppt,1.骨髓瘤發(fā)病與腎病的關(guān)系 2.骨髓瘤的診斷流程,目錄,整理ppt,多發(fā)性骨髓瘤主要臨床表現(xiàn)CRAB,整理ppt,腎功能損傷和骨髓瘤,發(fā)病率 發(fā)病時(shí)20-25% 疾病進(jìn)程中最高達(dá)50% 2-3%需要透析 從病史上看與預(yù)后不良有關(guān) 與高腫瘤負(fù)荷有關(guān) 不再被視為獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo),Clark AD et al. Blood Reviews 1999; 13: 79-90,整理ppt,骨髓瘤腎損害的發(fā)病機(jī)制,B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞異常增殖,過量循環(huán)輕鏈蛋白,經(jīng)腎小球?yàn)V過,近端腎小管再吸收,輕鏈呈結(jié)晶狀沉積,干擾小管細(xì)胞功能（Na-K-

2、ATP酶）,近端小管功能障礙（范可尼綜合征）,蛋白管型阻塞遠(yuǎn)端小管,遠(yuǎn)端腎小管損害,輕鏈蛋白尿,間質(zhì)炎癥/纖維化,其他炎癥反應(yīng),整理ppt,骨髓瘤腎損害部位及病理,免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎（包括輕鏈和冷球蛋白）,腎小球,近曲小管,遠(yuǎn)曲小管,集合管,骨髓瘤腎病,近曲小管細(xì)胞受損及萎縮,輕鏈沉積 病,間質(zhì)性腎炎和纖維化,遠(yuǎn)曲小管管型,淀粉樣變性,輕鏈沉積于腎小管基底膜，尤其是遠(yuǎn)曲小管,腎小球侵潤(rùn),腎小球硬化,沉積病,整理ppt,腎臟病理,光鏡（LM） 1. 腎小管中大量骨髓瘤管型伴周圍多核巨細(xì)胞反應(yīng)，管型色澤鮮亮，折光分層中有裂隙 多見于遠(yuǎn)曲小管和集合管 2. 急性腎小管壞死： 腎小管上皮細(xì)胞變

3、性壞死，間質(zhì)水腫，少管型 間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，漿細(xì)胞浸潤(rùn)少見,腎小管間質(zhì)性病變（兩種主要類型）,整理ppt,腎臟病理,1. MM合并輕鏈型淀粉樣變（AL）： 輕鏈型、IgD型MM常見，輕鏈型為主 光鏡：淀粉樣物質(zhì) 剛果紅染色（+），高錳酸鉀預(yù)處理試驗(yàn)：陽性 偏光顯微鏡：蘋果綠色雙折光現(xiàn)象 電鏡：細(xì)纖維狀結(jié)構(gòu)（直徑8-10nm），紊亂無分支,腎小球病變,2. MM合并輕鏈沉淀?。↙CDD）： 光鏡：系膜增厚，基質(zhì)增寬；系膜結(jié)節(jié)性硬化，腎小管基底膜增厚，部分外斜面類似線帶，呈雙層多染性 IF：特異性游離輕鏈（3/4）或（1/4）沿腎小管基底膜沉積 電鏡：密集細(xì)顆粒狀電子沉積物沿腎小管和間質(zhì)沉積,整理p

4、pt,輕鏈型淀粉樣變,輕鏈沉積病LCDD,整理ppt,IgG-50% IgA-60% IgD-90% 輕鏈型：發(fā)生率最高， 輕鏈更常見 輕鏈：淀粉樣變更為常見 輕鏈：見于腎小管性腎損害 非分泌型：較少見，但高鈣血癥也可引起腎功損害,免疫球蛋白類型對(duì)腎功能影響,整理ppt,MM患者會(huì)因泡沫尿或腎功能不全首診于腎科,骨髓瘤漿細(xì)胞異常增加,尿輕鏈排泄和/或高鈣血癥是最重要的因素，見于90%的病例,Winearls C et al. Kidney Int 1995; 48: 1347-1361 San Miguel JF et al. Haematologica 1999; 84: 36-58,整理p

5、pt,MM患者腎臟損壞常見，有時(shí)為該病首發(fā)表現(xiàn)，但易于漏診和誤診！,整理ppt,多發(fā)性骨髓瘤的診斷步驟 1,漿細(xì)胞 單克隆屬性,骨髓瘤相關(guān) 器官損害,蛋白水平,細(xì)胞及基因 水平,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.,整理ppt,多發(fā)性骨髓瘤的診斷步驟 2,特殊檢查,腹壁脂肪或直腸粘膜活檢 孤立性溶骨病灶活檢 血粘度測(cè)定 免疫固定電泳（針對(duì)IgD或IgE） 寡分泌型患者的MRI、PET檢查,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Mul

6、tiple Myeloma. V2. 2014.,整理ppt,血清蛋白電泳（SPE）及尿蛋白電泳（UPE）是MM的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法。80%的MM患者可發(fā)現(xiàn)M蛋白。,血清和尿蛋白電泳,Mayo Clin Proc. 2001 May;76(5):476-87. 陳世倫,武永吉.多發(fā)性骨髓瘤.第2版人民衛(wèi)生出版社,2010.5,115,整理ppt,研判蛋白電泳結(jié)果時(shí)需注意的問題,M蛋白濃度太高時(shí)可能不準(zhǔn)確 不能把單純M蛋白與正常免疫球蛋白分開 非分泌、寡克隆、 IgD或IgE型MM 輕鏈型: 24h尿輕鏈總量意義更大 其他漿細(xì)胞病：AL淀粉樣變性, LCDD(輕鏈沉積）,NCCN Clinical P

7、ractice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.,整理ppt,血清游離輕鏈檢測(cè)（sFLC）,Leukemia. 2009 Feb;23(2):215-24. Clin Chem. 2002 Sep;48(9):1437-44.,整理ppt,多發(fā)性骨髓瘤的分期,多發(fā)性骨髓瘤的診斷步驟 3,整理ppt,血清鈣水平 血清白蛋白、血尿M蛋白定量 血清肌酐、血尿素氮（BUN）腎功能 乳酸脫氫酶（LDH）腫瘤負(fù)荷 C反應(yīng)蛋白（CRP）與IL-6相關(guān) 2微球蛋白（2M）細(xì)胞表面HLA-1分子,血液生化檢查,NCCN Clinical Pra

8、ctice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.,整理ppt,活檢 對(duì)非分泌型診斷意義較大 骨損害部位活檢(漿細(xì)胞瘤) 免疫組化：CD56、CD38、CD138、胞漿/,骨髓活檢,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.,整理ppt,正常漿細(xì)胞：CD138+, CD38+, CD79a+,CD27+,CIg+, SIg-, CD19(75%+), CD45+ ,CD56, CD20, CD28, CD33, CD117,胞漿/

9、正常 MM細(xì)胞: CD138+,CD38+, CD79a+, CD27(40-50%+), CIg+, SIg-, CD56(75%+), CD117(30%+), CD20(30%+), CD10-/+, CD19, 胞漿/異常 聯(lián)合CD38/CD56/CD19/CD45能鑒別出90以上MM的瘤細(xì)胞和正常漿細(xì)胞,MM細(xì)胞免疫表型及輕鏈限制性表達(dá),NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.,整理ppt,MM各種檢查方法的比較,Harousseau, J.L. et al. Blood 200

10、9;114:3139-3146,整理ppt,多發(fā)性骨髓瘤的分期系統(tǒng),Cancer 1975;36(9): 842-854 Br J Haematol. 2003 Aug;122(3):441-50. .J Clin Oncol. 2005;23:3412-3420.,整理ppt,多發(fā)性骨髓瘤診斷的SWOG（西南腫瘤工作組）標(biāo)準(zhǔn),Br J Haematol. 2003 Aug;122(3):441-50.,整理ppt,骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)(IMWG）,IMWG. Br J Haematol. 2003;121:749-757. Kyle RA, et al. N Engl J Med. 2002;3

11、46:564-569.Durie BG, et al. Hematol J. 2003;4:379-398.,*C: 鈣水平升高( 11.5 mg/L 或 ULN) R: 腎功能不全(血清肌酐 2 mg/dL) A: 貧血女(Hb 10 g/dL 或 2 g 正常) B: 骨疾病(溶骨性病變或骨質(zhì)疏松癥) IMWG:國(guó)際骨髓瘤工作組, SMM：冒煙型骨髓瘤 MGUS:意義未明單克隆免疫球蛋白白血癥,和/或,整理ppt,多發(fā)性骨髓瘤 Durie/Salmon 分期,Durie BGM, Salmon SE ,Cancer 1975;36(9): 842-854,整理ppt,癥狀性骨髓瘤的ISS分

12、期（國(guó)際分期系統(tǒng)）,Greipp PR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3412-3420.,Stage IStage IIStage III,死亡, n/N 606/11111054/1505968/1305,中位時(shí)間（月） 62 (58,65)44 (42,45)29 (26,32),100,80,60,40,20,0,0,24,48,72,96,120,144,168,192,216,開始化療后的時(shí)間（月）,比例,整理ppt,.ISS分期 .體能狀態(tài)評(píng)分 .骨髓瘤危險(xiǎn)分層 .其他獨(dú)立的預(yù)后因素 血清LDH，漿細(xì)胞形態(tài)，循環(huán)漿細(xì)胞數(shù)量 血清游離輕鏈比值（SFLC

13、R） .其他預(yù)后因素 年齡，Durie-Salmon分期 C反應(yīng)蛋白(CRP)，血清肌酐，血小板計(jì)數(shù),多發(fā)性骨髓瘤的診斷步驟 4,預(yù)后評(píng)估,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.,整理ppt,骨髓瘤的細(xì)胞遺傳學(xué)及 分子生物學(xué),常用的遺傳學(xué)技術(shù)：染色體G顯帶技術(shù)、FISH技術(shù)等,染色體：超二倍體、亞二倍體、13q- 熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)高危MM具有t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(17p)、1q擴(kuò)增 基因表達(dá)譜（GEP）,NCCN Clinical Pra

14、ctice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014.,整理ppt,多發(fā)性骨髓瘤的危險(xiǎn)分層,*t(4;14), 但2-M 4 mg/L, and Hb 100 g/L 視為標(biāo)危,Dispenzieri A, et al. Mayo Clin Proc. 2007;82:323-341. Fonseca R, et al. Leukemia. 2009;23:2210-2221. Kyle RA, et al. Clin Lymphoma Myeloma. 2009;9:278-288. Munshi N, et al. Blood. 2011;117:4696-4700.,整理ppt,總 結(jié),診斷MM的關(guān)鍵在于證實(shí)克隆性漿細(xì)胞、克隆性漿細(xì)胞產(chǎn)物及克隆性漿細(xì)胞增殖導(dǎo)致的相關(guān)癥狀（CRAB） MM患者常常因腎病臨床癥狀而首診于腎科，有時(shí)誤診或漏診 克隆性漿細(xì)胞的檢測(cè)方法：FCM、免疫組化、IgH/L基因重排 克隆性漿細(xì)胞產(chǎn)物的檢測(cè)方法：S/U-