沈坤煒腫瘤病因?qū)W

1、梅艷芳，香港著名影星、歌星，患宮頸癌，2003年12月30日逝于香港，享年40歲,王均瑤，均瑤集團(tuán)創(chuàng)始人。全國(guó)政協(xié)第十屆委員、全國(guó)青聯(lián)委員、浙江省青聯(lián)常委，2004年7月罹患腸癌， 于2004年11月7日逝世，年僅38歲。,腫瘤是如何產(chǎn)生的？,腫瘤的病因?qū)W,復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 沈坤煒,腫瘤病因?qū)W概述,目前大多數(shù)腫瘤的病因都沒(méi)有完全了解 基本共識(shí)：多因素協(xié)同作用,腫瘤,基因,環(huán)境,breast cancer in the world,highest north america northern europe western europe oceania israel intermediate

2、southern europe eastern europe south america lowestasia (except israel),breast cancer in asia,middle east southern asia eastern asia middle asia northern asia,israel (jew),reasons account for the difference,race genetic factor environment life style food intake pattern of reproductive behavior,racia

3、l variation,white women,african-american women,13.1%,9.6%,lifetime risk of breast cancer in u.s.a,asian migrants,47 %,studies of migrants in u.s.a,( 1973-1986 ),migration,low-risk country,high-risk country,risk,reported by ziegler et al,factors associated with the lifestyle or environment of the des

4、tination country influence breast cancer risk,腫瘤的環(huán)境因素,化學(xué)因素 物理因素 生物因素 醫(yī)源性因素,化學(xué)致癌物的認(rèn)識(shí),1775 percivall pott 掃煙囪工人 陰囊皮膚癌 1895 ludwig rehn 燃料工人 膀胱癌 1915 yamagiwa ichikawa 煤焦油兔皮膚癌實(shí)驗(yàn) 1941 nci 696種化學(xué)物質(zhì)調(diào)查 169種會(huì)動(dòng)物致癌 1969 國(guó)際癌癥研究中心 628種化學(xué)物質(zhì)分類,陰囊濕疹樣癌,皮膚癌,化學(xué)致癌物動(dòng)物實(shí)驗(yàn),化學(xué)致癌物的性質(zhì),共同特征 通過(guò)代謝活化形成的親電子的衍生物，與dna結(jié)合從而造成dna的損傷 主

5、要共價(jià)鍵結(jié)合，與dna形成復(fù)合物 dna單鏈或雙鏈斷裂、交聯(lián)、堿基結(jié)構(gòu)改變等,化學(xué)致癌物分類,與人類腫瘤關(guān)系的強(qiáng)度分類,肯定致癌物： 經(jīng)過(guò)腫瘤流行病學(xué)研究證實(shí)，在動(dòng)物致癌實(shí)驗(yàn)中證實(shí)其致癌作用具有劑量-效應(yīng)關(guān)系，為臨床醫(yī)師和科學(xué)研究者所公認(rèn)的對(duì)人體和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均有致癌作用的化學(xué)物質(zhì)。 氮芥、聯(lián)苯胺、多環(huán)芳香烴、潤(rùn)滑油、石棉等,與人類腫瘤關(guān)系的強(qiáng)度分類,可能致癌物： 雖已證明具有體外轉(zhuǎn)化能力而且接觸時(shí)間與發(fā)病率相關(guān)，動(dòng)物致癌實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性但結(jié)果不恒定，或缺乏流行病學(xué)證據(jù)支持的化學(xué)物質(zhì)。 亞硝胺類、黃曲霉素、堿性品紅、二氯聯(lián)苯胺、鈹、鎘等,與人類腫瘤關(guān)系的強(qiáng)度分類,潛在致癌物： 化學(xué)結(jié)構(gòu)與肯定致癌物相似，動(dòng)

6、物致癌實(shí)驗(yàn)可獲得某些陽(yáng)性結(jié)果，但缺乏對(duì)人體同樣具有致癌性的證據(jù)的化學(xué)物質(zhì)。 烷化劑、鄰位氨基偶氮甲苯、肼、四氯化碳、鈷、鉛等,化學(xué)致癌物作用方式,作用方式分類,直接致癌物：進(jìn)入體內(nèi)后不需代謝活化作用就能對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生誘癌作用的化學(xué)物質(zhì) 間接致癌物：進(jìn)入體內(nèi)后需經(jīng)過(guò)氧化酶的代謝活化作用方能產(chǎn)生致癌作用的化學(xué)物質(zhì) 促癌物：?jiǎn)为?dú)作用于機(jī)體無(wú)致癌作用，但能促進(jìn)其他致癌物導(dǎo)致腫瘤形成的化學(xué)物質(zhì)。,化學(xué)致癌的基本原理,化學(xué)致癌物的致癌過(guò)程 化學(xué)致癌物的作用機(jī)制,化學(xué)致癌過(guò)程,正 常 細(xì) 胞,基 因 突 變,異 形 細(xì) 胞,克 隆 生 長(zhǎng),癌 前 期 病 變,遺 傳 物 質(zhì) 重 大 改 變,惡 性 腫 瘤

7、特 性,基因 毒性 物質(zhì),啟動(dòng)階段,促 癌 劑,促進(jìn)階段,侵襲性,轉(zhuǎn)移性,無(wú)限生長(zhǎng),發(fā)展階段,自發(fā)或 演變因 素作用,較易干擾，最可能預(yù)防腫瘤的途徑,化學(xué)致癌的基本原理,基因機(jī)制：致癌物導(dǎo)致的體細(xì)胞的基因突變?yōu)橹行牡膁na損傷 基因外機(jī)制：蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或構(gòu)象的改變、致癌物與rna聚合酶的結(jié)合、致癌物導(dǎo)致的機(jī)體免疫功能的改變等,化學(xué)致癌物與人類腫瘤,生活方式 工作環(huán)境 醫(yī)學(xué)診斷和治療,生活中的化學(xué)致癌實(shí)例,生活方式 吸煙 肺癌、口腔癌、咽喉癌、食管癌、膀胱癌等 高脂飲食 大腸癌、膽囊癌 黃曲霉毒素 肝癌 檳榔 口腔癌 乙醇飲料 食管癌、肝癌、喉癌,工作中的化學(xué)致癌實(shí)例,職業(yè)性腫瘤 由于工作環(huán)境中長(zhǎng)

8、期接觸某些致癌因素，經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)的潛伏期，發(fā)生某種特定的腫瘤稱為。 我國(guó)政府規(guī)定的8種職業(yè)性腫瘤 聯(lián)苯胺 膀胱癌 石棉 肺癌、間皮瘤 苯 白血病 氯甲醚 肺癌 砷 肺癌、皮膚癌 氯乙烯 肝血管肉瘤 焦?fàn)t逸散物 肺癌 鉻酸鹽制造業(yè) 肺癌,醫(yī)學(xué)上的化學(xué)致癌實(shí)例,醫(yī)學(xué)診斷和治療 常見(jiàn)的有化療藥物和激素 烷化劑 膀胱癌、白血病 氯霉素 白血病 己烯雌酚 陰道透明細(xì)胞癌 紫外線 皮膚癌,腫瘤的環(huán)境因素,化學(xué)因素 物理因素 生物因素 醫(yī)源性因素,物理因素,電離輻射 紫外線 dna損傷 皮膚癌（基底細(xì)胞癌、 鱗癌） 礦物纖維 dna損傷、促分裂、激活炎癥反應(yīng),（石棉）,肺癌、惡性間皮瘤,電離輻射,機(jī)制： 電離產(chǎn)

9、生自由基，導(dǎo)致dna單鏈或雙鏈斷裂以及堿基結(jié)構(gòu)的改變。 特點(diǎn)： 與其他致癌因素相比，電離輻射所產(chǎn)生的dna改變強(qiáng)度更為劇烈，往往導(dǎo)致大量的基因改變，其中抑癌基因的失活是最關(guān)鍵的變化之一。,物理因素,射線直接 破壞dna,自由基破壞dna,h+oh-,電離輻射,影響電離輻射致癌的因素,人種和民族,性別,年齡,遺傳易感性,器官易感性：乳腺、甲狀腺、骨髓、肺,總放射劑量,照射劑量方式,照射劑量和致癌概率關(guān)系,小次數(shù)大劑量多次數(shù)小劑量,宿主因素,放射物理因素,物理因素,電離輻射 紫外線 dna損傷 皮膚癌（基底細(xì)胞癌、 鱗癌） 礦物纖維 dna損傷、促分裂、激活炎癥反應(yīng),（石棉）,肺癌、惡性間皮瘤,腫

10、瘤的環(huán)境因素,化學(xué)因素 物理因素 生物因素 病毒 寄生蟲(chóng)與細(xì)菌 醫(yī)源性因素,腫瘤病毒發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)史,1908年 ellermann , bang用雞白血病組織無(wú)細(xì)胞濾液白血病 1911年 rous 發(fā)現(xiàn) rous 雞肉瘤病毒 (rsv) 1936 年 bittner 發(fā)現(xiàn)小鼠乳腺癌病毒 (mmv/bittner 因子) 1954 年gross 發(fā)現(xiàn)小鼠白血病病毒 (mulv) 1964 年 epstein、barr 發(fā)現(xiàn) eb 病毒 （ebv) 1980 年 gallo、yoshida發(fā)現(xiàn)人類 t 細(xì)胞白血病病毒 （htlv),病毒,病毒致癌理論 病毒侵入人體正常細(xì)胞，使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化進(jìn)而大量繁殖形成

11、腫瘤。由病毒引起的腫瘤稱為病毒性腫瘤，如果病毒為其中一種重要的發(fā)病因素，則稱為病毒相關(guān)腫瘤 常見(jiàn)病毒和腫瘤的關(guān)系： 乙肝病毒 肝癌 乳頭狀瘤病毒 宮頸癌 eb病毒 burkitt淋巴瘤、鼻咽癌,證明病毒致癌的必要證據(jù),流行病學(xué)：感染發(fā)生在腫瘤之前，感染此病毒得腫瘤發(fā)生率大于未感染此病毒得腫瘤發(fā)生率 免疫學(xué)：瘤細(xì)胞含病毒特異抗原，血清含相應(yīng)抗體 病毒學(xué)：病毒具有體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力，瘤細(xì)胞內(nèi)含病毒顆粒，接種此病毒產(chǎn)生腫瘤 預(yù)防學(xué)：接種病毒疫苗可減少腫瘤形成,腫瘤病毒的分類,dna腫瘤病毒（dna tumor viruses) rna腫瘤病毒（ rna tumor viruses）,dna 病毒的形態(tài)

12、特征,1 外形呈20面體對(duì)稱型，大小懸殊（45-300） 2 沒(méi)有病毒包膜（皰疹病毒例外） 3 病毒核心含dna, 外有殼體,乙型肝炎病毒,dna腫瘤病毒的分類和生物學(xué)特性,多瘤病毒科 乳頭狀瘤病毒科 皰疹病毒科 腺病毒科 嗜肝病毒科,dna腫瘤病毒的致癌機(jī)制,轉(zhuǎn)化基因編碼產(chǎn)物直接致癌。 轉(zhuǎn)化基因編碼產(chǎn)物間接致癌。 轉(zhuǎn)化基因編碼產(chǎn)物反式致癌。,dna腫瘤病毒,乳頭狀瘤病毒科（hpv）： 低危亞型（6、11） 中危亞型（31、33、35） 高危亞型（16、18） 皰疹病毒科 可以引起潛伏感染，與人關(guān)系最密切的是eb病毒 eb病毒 鼻咽癌、burkitt淋巴瘤 嗜肝病毒科 乙肝病毒,皮膚粘膜基底細(xì)

13、胞,乳頭狀瘤 纖維瘤 疣 宮頸癌等,亞硝胺、黃曲霉毒素等,肝癌,rna腫瘤病毒,rna腫瘤病毒形態(tài)結(jié)構(gòu),rna病毒中僅逆轉(zhuǎn)錄科可引起腫瘤 特征：核心含rna，具有逆轉(zhuǎn)錄酶（rt) 形態(tài)：呈圓形或類圓形，直徑80-110nm。 結(jié)構(gòu)： rna+pr.rt core（核心） capsid（衣殼）,tv,rna腫瘤病毒的致癌機(jī)制,轉(zhuǎn)導(dǎo)性逆轉(zhuǎn)錄病毒的致癌機(jī)制。 順式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒的致癌機(jī)制。 反式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒的致癌機(jī)制。,生物因素,細(xì)菌和寄生蟲(chóng) 幽門(mén)螺桿菌（hp） 胃癌 埃及血吸蟲(chóng) 膀胱癌 日本血吸蟲(chóng) 結(jié)直腸癌 肝吸蟲(chóng) 肝癌、膽管癌,腫瘤的環(huán)境因素,化學(xué)因素 物理因素 生物因素 醫(yī)源性因素,醫(yī)源性因

14、素,x線檢查和放射治療： 白血病、皮膚癌、甲狀腺癌、乳腺癌、食管癌等 放射治療導(dǎo)致腫瘤的條件： 有放射治療史 誘發(fā)的腫瘤在放射野內(nèi) 較長(zhǎng)潛伏期 組織病理學(xué)診斷證實(shí),醫(yī)源性因素,放射性核素 32p、131i致白血病、甲狀腺癌 化療藥物 烷化劑致膀胱癌、白血病 激素 口服避孕藥致肝癌、乳腺癌等 免疫抑制劑 腎移植患者易發(fā)生多種腫瘤,腫瘤的遺傳性因素,家族性癌和癌家族 遺傳性綜合癥與腫瘤 腫瘤的家族聚集現(xiàn)象,家族性癌,癌家族： 某些腫瘤具有家族史，其家族成員中腫瘤的發(fā)病率比一般人群高，發(fā)病年齡一般比較早，腫瘤發(fā)生的部位也不局限于某一器官或組織，這樣的家族稱癌家族。,遺傳性腫瘤綜合征,病因 一般認(rèn)為為

15、抑癌基因其中一個(gè)等位基因的先天性的生殖系突變和另一個(gè)等位基因的后天性的體細(xì)胞突變,遺傳性綜合征與腫瘤家族聚集現(xiàn)象,遺傳性綜合征： 家族性腺瘤病 gardner綜合征 fanconi貧血 毛細(xì)血管擴(kuò)張共濟(jì)失調(diào) 腫瘤家族聚集現(xiàn)象：發(fā)生在同一個(gè)家族的腫瘤并非都是遺傳性腫瘤，可能為偶發(fā)事件或共同生活環(huán)境有關(guān)，這種稱為腫瘤的家族聚集現(xiàn)象。,遺傳性腫瘤綜合征,特點(diǎn)： 家族成員患病的危險(xiǎn)性明顯高于一般人群 發(fā)病年齡顯著低于一般人群 有些有其獨(dú)特的癌前病變 罕見(jiàn)腫瘤 常累及雙側(cè) 遺傳的并非腫瘤本身，而是對(duì)腫瘤的易感性,腫瘤與基因,腫瘤與基因的關(guān)系以大腸癌研究最清楚,腫瘤與基因,基因的改變和腫瘤相關(guān)： 癌基因

16、抑癌基因 dna錯(cuò)配修復(fù)基因,原癌基因（pro-oncogene）,定義： 即細(xì)胞癌基因，通常細(xì)胞中的癌基因在正常情況下是以非激活狀態(tài)存在，稱為原癌基因，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、發(fā)育和分化的作用。 特點(diǎn): 高度保守性 對(duì)機(jī)體的生長(zhǎng)、發(fā)育和分化具有重要作用,癌基因（oncogene）,定義： 病毒或細(xì)胞中存在的、能誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并使其獲得更 多新生物學(xué)特性的基因。 為原癌基因的活化形式，具有惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的能力 病毒癌基因 (v-onc) rna病毒癌基因 dna病毒癌基因 細(xì)胞癌基因 (c-onc),癌基因,癌基因致癌機(jī)制： 與腫瘤有關(guān)的癌基因家族： ras家族、src家族、myc家族等,原癌基因,致癌因素,活化,癌基因,表達(dá)多種蛋白：生長(zhǎng)因子及受體、蛋白激酶等,細(xì)胞無(wú)限制失調(diào)節(jié)生長(zhǎng),癌,抑癌基因,定義： 存在于正常細(xì)胞內(nèi)的抑制腫瘤發(fā)生的基因。 功能 保持染色體穩(wěn)定、抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞分化 機(jī)制 維持正常細(xì)胞膜表面、抑制細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)等。,抑癌基因,抑癌基因只有其基因座上兩個(gè)等位基因都發(fā)生缺失或失活才會(huì)導(dǎo)致腫瘤。 散發(fā)性腫瘤,抑癌基因a 抑癌基因a,一次打擊,抑癌基因a突變