化學(xué)藥物質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定(課堂PPT)

1、1,新藥的藥學(xué)評價化學(xué)藥物質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂,2,“齊二藥”事件：急性腎衰 亮菌甲素注射液 輔料“丙二醇”實(shí)際為“二甘醇” 安徽華源“欣弗” 事件：急性肝壞死 克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 違規(guī)生產(chǎn),藥品安全事件,3,治病的藥品變成了“毒藥” ？,來自“藥害”的反思: 下一個“欣弗”在哪里？ 問題出在哪兒？,怎么辦 ? ? ? 政府監(jiān)管 輿論監(jiān)督 技術(shù)監(jiān)驗(yàn)_新藥的藥學(xué)評價,4,相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則(SFDA),化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

2、,5,相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則(FDA),Analytical Procedures and Methods Validation. International Conference on Harmonisation-Quality Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products Q2A Text on Validation of Analytical Procedures Q2B Validation

3、 of Analytical Procedures: Methodology Q3A(R) Impurities in New Drug Substances Q3B(R) Impurities in New Drug Products (Revision 2) Q3C Impurities: Residual Solvents ,6,新藥申報資料項目,1、藥品名稱。 2、證明性文件。 3、立題目的與依據(jù)。 4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。 5、藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。 6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。（可不附）,第一部分 綜述資料,7,7、藥學(xué)研究資料綜述。 8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料

4、及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。 9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 10、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 11、藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品。 12、樣品的檢驗(yàn)報告書。 13、原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報告書。 14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。,第二部分 藥學(xué)資料,8,第三部分 藥理毒理資料,16、藥理毒理研究資料綜述。 17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 18、一般藥理學(xué)的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 20、長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

5、21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 23、致突變試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 27、非臨床藥代動力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。,9,第四部分 臨床資料,28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜。 29、臨床試驗(yàn)計劃及研究方案。 30、臨床研究者手冊。,10,主要內(nèi)容,化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程 化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證 質(zhì)量研究及標(biāo)準(zhǔn)制訂中的幾個技

6、術(shù)問題,11,一、化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程,創(chuàng)新藥物質(zhì)量研究基本步驟 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基本過程,12,創(chuàng)新藥物質(zhì)量研究基本步驟,13,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基本過程,確定質(zhì)量研究的內(nèi)容 進(jìn)行方法學(xué)研究 確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項目及限度 制訂及修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),14,藥物質(zhì)量研究的一般內(nèi)容,性狀,原料藥:外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶性、引濕性、溶解度、熔點(diǎn)或熔距、旋光度或比旋度、吸收系數(shù)、相對密度、折光率等 制劑：外形、顏色等,鑒別,檢查,含量測定,原料藥:一般雜質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、晶型、粒度、干燥失重和水分、溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度、異構(gòu)體等 制劑：制劑通則、含量均勻度、溶出度、釋放度、雜質(zhì)、脆碎度

7、、殘留溶劑、異常毒性、降壓物質(zhì)、pH等,確定質(zhì)量研究的內(nèi)容，應(yīng)根據(jù)：,研制藥物的特性；制備工藝；藥物的穩(wěn)定性,15,方法學(xué)研究,包括方法的選擇和方法的驗(yàn)證,1、一般原則 2、常規(guī)項目試驗(yàn)的方法 3、針對所研究藥品的試驗(yàn)方法,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目及限度的確定,1、在充分的質(zhì)量研究基礎(chǔ)上確定 2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目的設(shè)置既要有通用性，又要有針對性 3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度的確定通?；冢?安全性、有效性的考慮 規(guī)模生產(chǎn)及貯藏的實(shí)際情況 參考國外標(biāo)準(zhǔn),16,制訂和修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的格式和用語 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的階段性及修訂的必要性,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的原則,（一）安全有效性 安全性主要表現(xiàn)為藥品的毒副作

8、用小；有效性主要指藥物的療效確定 （二）先進(jìn)性 （三）針對性 充分考慮藥品劑型、生產(chǎn)工藝、流通、使用各個環(huán)節(jié)的實(shí)際因素 （四）規(guī)范性 “安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、不斷完善”,17,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容,名稱 性狀 鑒別 檢查 含量測定 貯藏,18,1. 名稱,通用名：國家衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)載入國家正式藥品標(biāo)準(zhǔn)中的藥品法定名稱。 化學(xué)名：根據(jù)IUPAC命名原則 （Nomenclature of organic chemistry） 商品名：生產(chǎn)廠家在申請生產(chǎn)新藥時注冊的商品名稱。 專利名： 別名、曾用名：,2. 性狀,（一）外觀與嗅味 （二）理化常數(shù)溶解度 熔點(diǎn)比旋度 晶型吸收系數(shù) 相對密度餾程

9、 凝點(diǎn)折光率 粘度,19,3. 鑒別,用可靠的理化方法來證明已知藥物的真?zhèn)?，而不是對未知藥物進(jìn)行定性分析。 可選用的方法 化學(xué)法 理化常數(shù)測定法 儀器分析法 鑒別法選擇的基本原則1 方法具專屬性、靈敏性，便于推廣2 化學(xué)法與儀器法相結(jié)合。每種藥品一般選用24種方法進(jìn)行鑒別試驗(yàn)3 盡可能采用藥典中收載的方法,對于藥物制劑的鑒別，通常是把主藥提取出來后進(jìn)行鑒別,20,4. 檢查,檢查項目安全性 熱源檢查、毒性試驗(yàn)、刺激性試驗(yàn)、過敏試驗(yàn)、升壓或降壓物質(zhì)檢查 有效性純度要求 均一性 均勻性、溶出度、釋放度、裝量差異、生物利用度雜質(zhì)檢查方法的基本要求 要研究方法的基本原理、專屬性、靈敏性、試驗(yàn)條件的最佳

10、化，對于色譜法還要研究其分離能力,雜質(zhì)檢查及其限度的基本原則1、針對性 一般雜質(zhì)：盡可能多做幾項； 特殊雜質(zhì)：選擇1-2項進(jìn)行； 毒性較大的雜質(zhì)：嚴(yán)格控制2合理性 在新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究階段，檢查項目應(yīng)盡量多做；但在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定階段，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況合理確定檢查項目及限度。,21,5. 含量測定,常用的法定方法 容量分析法 重量分析法 分光光度法 色譜法其他,選擇含量測定法的基本原則,1原料藥 容量、重量、紫外、凱氏定氮、色譜法等。 2制劑色譜（HPLCGC、TLC）、UV，少用容量法。 3酶類、抗生素類等 4計算分光光度法,對于新藥研制，其含量測定應(yīng)選用原理不同的兩種方法進(jìn)行對照性測定,22,

11、含量測定中分析方法的認(rèn)證,主要包括對實(shí)驗(yàn)室、儀器等內(nèi)容有所要求和對分析方法驗(yàn)證的考察兩大部分,含量限度的確定,1、根據(jù)劑型 2、根據(jù)生產(chǎn)水平 3、根據(jù)主藥含量的多少 片劑： g級 95-105%； mg級 93-107%； ug級 80-120%。,23,6. 貯藏,藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的和分類穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗(yàn)建立藥品的有效期 影響因素試驗(yàn)加速試驗(yàn)長期試驗(yàn),24,二、化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證,分析方法驗(yàn)證包括： 專屬性(Specificity) 準(zhǔn)確度(Accurac

12、y) 精密度（重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性） (Precision, repeatability and intermediate precision) 檢測限(Detection limit) 定量限(Quantitation limit) 線性(Linearity) 范圍(Range) 耐用性(Robustness) 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)(System suitability test ),25,表中: - 表示通常不需確證的項目 +表示通常需確證的項目 a假如已論證重現(xiàn)性,可不需再論證中間精密度 b缺乏專屬性的分析方法,應(yīng)由其他分析方法作補(bǔ)充 c 有些情況下需要,26,27,對方法驗(yàn)證的評價 有

13、關(guān)方法驗(yàn)證評價的一般考慮 方法驗(yàn)證的整體性和系統(tǒng)性,28,三、質(zhì)量研究及標(biāo)準(zhǔn)制訂中的幾個技術(shù)問題,質(zhì)量研究用樣品及對照品 關(guān)于晶型問題 手性藥物的質(zhì)量研究 有關(guān)物質(zhì)的檢查 殘留溶劑的檢查 溶出度研究的主要內(nèi)容和要注意的問題,29,1.質(zhì)量研究用樣品及對照品,質(zhì)量研究用樣品 采用試制的多批（至少三批）樣品進(jìn)行，其工藝和質(zhì)量應(yīng)穩(wěn)定 測定理化常數(shù)的樣品：精制品,質(zhì)量研究用對照品 所用對照品中檢所已經(jīng)發(fā)放提供，且使用方法相同時，應(yīng)使用中檢所提供的現(xiàn)行批號對照品 新的對照品應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，并制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說明其來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測定方法和數(shù)據(jù),30,2.關(guān)于晶型問題,晶型是指結(jié)晶物質(zhì)晶

14、格內(nèi)分子的排列形式 多晶型物質(zhì)晶格內(nèi)部分子間力的差異可能引起藥物各種理化性質(zhì)的變化,主要對熔點(diǎn)、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性的影響 在不同條件下，各晶型之間可能會發(fā)生相互轉(zhuǎn)化,原料藥晶型研究 全新藥物 仿制已上市的藥品 制劑晶型研究 難溶性藥物的口服固體制劑應(yīng)注意晶型的一致性,晶型檢查 目的:控制有效晶型的含量、減少低效無效晶型的產(chǎn)生、保證批與批之間樣品晶型的一致性、確保藥品使用的安全性和有效性 方法:熔點(diǎn)、IR、DSC、粉末X-射線衍射法、偏振光顯微鏡、電鏡等,31,3.手性藥物的質(zhì)量研究,對映異構(gòu)體的構(gòu)型與藥理作用的關(guān)系： 藥物的藥理作用完全或主要由其中的一個對映體產(chǎn)生 兩個對映體具有

15、完全相反的藥理作用 一個對映體有嚴(yán)重的毒副作用 一種藥理作用具有高度的立體選擇性，而其他藥理作用的立體選擇性很低或無 兩個對映體的藥理作用不同,原料藥質(zhì)量研究： 1、應(yīng)制訂合理的比旋度范圍 2、如含量測定采用非立體專屬性方法，應(yīng)在“有關(guān)物質(zhì)”項中增加對映異構(gòu)體檢查 3、對于含有多個手性中心的藥物，若根據(jù)所用的合成路線及質(zhì)量研究的結(jié)果，對映異構(gòu)體不可能存在，則可不訂入對映異構(gòu)體檢查項，但應(yīng)對其他可能產(chǎn)生的非對映異構(gòu)體進(jìn)行控制,制劑質(zhì)量研究： 如果該手性藥物在制劑的制備及放置過程中有外消旋化發(fā)生，則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中需制訂對映異構(gòu)體的檢查項 如無外消旋化發(fā)生，但同時有該手性藥物的外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體上市

16、銷售，則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中不必制訂對映異構(gòu)體的檢查項，但應(yīng)訂入立體專屬性的鑒別項以進(jìn)行區(qū)別 如無外消旋化發(fā)生，并且也沒有該手性藥物的外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體上市銷售，則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中既不必制訂對映異構(gòu)體的檢查項，也不必訂入立體專屬性的鑒別項,32,4.有關(guān)物質(zhì)的檢查,分析方法 分離技術(shù)與檢測手段的結(jié)合:HPLC、GC、TLC 注意不同原理的分析方法間的相互補(bǔ)充與驗(yàn)證 有關(guān)物質(zhì)的定量方式 分析方法的驗(yàn)證：專屬性、靈敏度,分析方法（專屬性研究） 設(shè)法獲得已知雜質(zhì)作對照，可在原料藥中加入適量， 證明能達(dá)分離 不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì)，則可用含雜質(zhì)的樣品（未精制或粗品）進(jìn)行試驗(yàn)，證明能達(dá)分離 原料藥經(jīng)光照、高溫、高

17、濕等影響或經(jīng)酸堿加熱、分解、氧化后的樣品進(jìn)行試驗(yàn)，證明能達(dá)分離,分析方法（專屬性研究中存在問題） 破壞條件太劇烈，主藥峰太低，提供的色譜圖主峰與降解物或降解物間分離不好，甚至主峰消失，失去破壞性試驗(yàn)意義。一般樣品含量控制在80%-90%范圍（歸一化法） 遺漏了藥物敏感條件下的破壞試驗(yàn) 缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產(chǎn)生的雜質(zhì)干擾,33,4.有關(guān)物質(zhì)的檢查,雜質(zhì)限度的制訂 一般原則 創(chuàng)新藥物 仿制已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品 臨床研究與上市生產(chǎn)申請階段的雜質(zhì)研究,原料藥的雜質(zhì)限度,34,制劑的雜質(zhì)限度,35,雜質(zhì)含量是否大于鑒定限度？,合格,結(jié)構(gòu)確證,有無與人體有關(guān)的危險性？,降低到安全限度,合格,合格,

18、合格,是否大于質(zhì)控限度？,是否與臨床不良反應(yīng)有關(guān)？,考慮病例數(shù)與療程，同時考慮：遺傳毒性研究；常規(guī)毒性研究；其它特定的毒性終點(diǎn)（酌情而定）。,降低到鑒定限度以下？,降低到質(zhì)控限度？,降低到安全限度,決策樹,否,否,否,否,否,否,是,是,是,是,是,是,有,無,36,純度試驗(yàn),HPLC,手性分離,紅外光譜法 熱分析法 X射線粉末衍射法,37,5.殘留溶劑的檢查,殘留溶劑研究的基本原則 確定殘留溶劑的研究對象 殘留溶劑分類及研究原則 研究結(jié)果的分析及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定 殘留溶劑表示方法 A.允許日接觸量 PDE B.濃度限度(%)= 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的一般原則及階段性要求,38,藥物中常見殘留溶劑及其限度,第一類溶劑,39,第二類溶劑,40,第三類溶劑,41,尚無足夠毒性資料的溶劑