藥物生產(chǎn)車間污染、交叉污染、混淆的防控[行業(yè)特制]

1、XXX生物科技股份有限公司GMP培訓資料 技術(shù)中心技術(shù)中心 20172017、0202、2424 1相關(guān)知識 目錄 n一、概述 n二、污染、交叉污染、混淆、差錯的定義 n三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款介紹 n四、污染的種類及來源 n1污染的種類 n2污染的來源 n五污染、交叉污染、混淆、差錯預防措施 2相關(guān)知識 概述 污染污染 人為差錯人為差錯 混淆混淆 交叉污染染 2010版GMP第一章“總則” 第三條 本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是 藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度 地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差 錯等風險

2、錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合規(guī)定用途和注 冊要求的藥品。 開宗明義 3相關(guān)知識 概述 n明確本規(guī)范的基本控制目標是“四防” ，作 為規(guī)范各章節(jié)編寫的基礎(chǔ)和靈魂，貫穿藥品 生產(chǎn)的全過程，其他條款均圍繞這一規(guī)定設(shè) 定。 nGMP每一條款每一條款的的落腳點都是：防污染、 防差錯。 n防止污染和差錯的關(guān)鍵就是完整、認真學習防止污染和差錯的關(guān)鍵就是完整、認真學習GMP條款，全面理解并實落條款，全面理解并實落GMP規(guī)范規(guī)范 n防止污染和差錯的手段和措施主要包括兩個方面： 一、風險管理 二、過程控制 4相關(guān)知識 概述污染、交叉污染的危害 n近幾年由于藥品污染、交叉污染、混淆、差 錯發(fā)生了一系列的藥害事

3、件 5相關(guān)知識 齊二藥亮菌甲素注射液事件 n將工業(yè)原料二甘醇冒充藥用輔料丙二醇 混淆、假藥假藥 n后果：導致13人死亡部分人腎毒害的慘劇。 n齊二藥事件讓藥監(jiān)系統(tǒng)倍受指責：為什么2003年通過國家 GMP認證的企業(yè)，在管理上還存在彌天漏洞？GMP認證是 科學的國際通行的做法，為什么在中國就如此經(jīng)不起檢驗 ？我們的問題到底出在哪里？ 6相關(guān)知識 欣弗事件 n安徽華源“2006年6月至7月生產(chǎn)的欣弗注射液未按批準的 工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度、縮短滅菌時間、增加滅菌 柜裝載量（該藥品按規(guī)定應(yīng)經(jīng)過105攝氏度、30分鐘的滅菌 過程。但安徽華源卻擅自將滅菌溫度降低到100攝氏度至 104攝氏度不等，將

4、滅菌時間縮短到1到4分鐘不等），影響 了滅菌效果。經(jīng)中國藥品生物制品檢定所對相關(guān)樣品進行 檢驗，結(jié)果表明無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。差 錯 、污染、劣藥 n后果：全國16個省區(qū)共報告欣弗病例93例，死亡11人，涉 及藥品9個批號。 7相關(guān)知識 甲氨蝶呤事件 n廣西、上海、北京、安徽、河北、河南等地 醫(yī)院有關(guān)使用“上海華聯(lián)”藥品發(fā)生不良事 件的報告，發(fā)生不良事件的藥品已涉及該廠 甲氨蝶呤、鹽酸阿糖胞苷兩種注射劑污污 染染 n事因：操作人員將硫酸長春新堿尾液混于注射用甲氨蝶呤及鹽酸阿糖胞 苷藥品中，導致了多個批次的藥品被硫酸長春新堿污染 n后果：造成全國多地區(qū)總計130多位患者，受到嚴重的神經(jīng)系

5、統(tǒng)和行走 功能損害。 8相關(guān)知識 刺五加注射液事件 n事因：:2008年7月1日，昆明特大暴雨造成 庫存的刺五加注射液被雨水浸泡，使藥品受 到細菌污染。完達山藥業(yè)云南銷售人員張某 從公司調(diào)來包裝標簽，更換后繼續(xù)銷售。 污污 染（流通環(huán)節(jié)）染（流通環(huán)節(jié)） n后果：受污染藥品最終導致3死3傷的悲劇 9相關(guān)知識 n二、污染、交叉污染、混淆、差錯的定義 10相關(guān)知識 污染 n在生產(chǎn)、取樣、包裝或重新包裝、貯存或貨 運輸?shù)炔僮鬟^程中，原輔料、中間產(chǎn)品、待 包裝品、成品受到具有化學或微生物特性的 雜質(zhì)或異物的不利影響（2010版GMP） n從原輔料來料檢查一直到產(chǎn)品使用前的整過時間段的任何環(huán)節(jié)、產(chǎn)品（ 物

6、料）以任何狀態(tài)存在的情況下都可能出現(xiàn)污染問題； n污染包括化學特性物質(zhì)污染、微生物污染及異物（物理特性）污染； n污染的結(jié)果是對產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響，由此給企業(yè)造成損失； n污染是指對某一種物質(zhì)或一批次產(chǎn)品造成的影響，結(jié)果可能造成劣藥、 甚至假藥 11相關(guān)知識 交叉污染 n不同原料、輔料及產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染 （2010版GMP） n交叉污染主要是指在原輔料及產(chǎn)品之間的相互影響； n影響環(huán)節(jié)、影響因素與污染相同，但影響的結(jié)果是兩種或 兩批次以上的物質(zhì)或產(chǎn)品，結(jié)果可能造成劣藥、甚至假藥 。 12相關(guān)知識 混淆 n是指在生產(chǎn)或包裝的過程中一種或一種以上 的其他原材料或成品與已標明品名等原料或 成

7、品相混，俗稱混藥 n* n混淆是發(fā)生至少涉及兩種/批及兩種/批以上物料、產(chǎn)品； n混淆造成的后果可能是污染，甚至產(chǎn)生劣藥、假藥； 13相關(guān)知識 差錯 n主要是指錯誤或意外的變化。質(zhì)量事故中人 為差錯占15%左右;產(chǎn)生的原因主要是： * n差錯是錯誤，不等同于誤差； n產(chǎn)生差錯的因素主要有計量器具調(diào)試、計量方式、計數(shù)等計量方面；也 有人的因素人員心理、生理疲勞、精神不夠集中等引起;工作責任 心不強;工作能力不夠;培訓不到位 n差錯造成的直接后果就是產(chǎn)生劣藥。 14相關(guān)知識 預防污染、交叉污染的關(guān)鍵人 15相關(guān)知識 預防污染、交叉污染的關(guān)鍵人 16相關(guān)知識 n三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款

8、17相關(guān)知識 三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相 關(guān)條款 n第一章第三條：開宗明義旨在最大限度地降低藥品 生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險 n第三章第四節(jié)：人員衛(wèi)生共9條 n第二十九條所有人員都應(yīng)當接受衛(wèi)生要求的培訓，企業(yè)應(yīng)當建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降 低人員對藥品生產(chǎn)造成污染的風險。 n第三十條人員衛(wèi)生操作規(guī)程應(yīng)當包括與健康、衛(wèi)生習慣及人員著裝相關(guān)的內(nèi)容。生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量 控制區(qū)的人員應(yīng)當正確理解相關(guān)的人員衛(wèi)生操作規(guī)程。企業(yè)應(yīng)當采取措施確保人員衛(wèi)生操作規(guī)程的執(zhí) 行。 n第三十一條企業(yè)應(yīng)當對人員健康進行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥品的生產(chǎn)人員上崗前 應(yīng)當接受健康檢查，以后每年至

9、少進行一次健康檢查。 n第三十二條企業(yè)應(yīng)當采取適當措施，避免體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的 人員從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。 n 18相關(guān)知識 三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相 關(guān)條款 n第三十三條參觀人員和未經(jīng)培訓的人員不得進入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū) ，特殊情況確需進入的，應(yīng)當事先對個人衛(wèi)生、更衣等事項進行指導。 n第三十四條任何進入生產(chǎn)區(qū)的人員均應(yīng)當按照規(guī)定更衣。工作服 的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)當與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相 適應(yīng)。 n第三十五條進入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。 n第三十六條生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)應(yīng)當禁止吸煙和飲食，禁止存放食品 、飲料、香煙和個人用藥品等非生

10、產(chǎn)用物品。 n第三十七條操作人員應(yīng)當避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接 觸的包裝材料和設(shè)備表面。 19相關(guān)知識 三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相 關(guān)條款 n 第四章廠房設(shè)施 n原則（3845條共7條） n生產(chǎn)區(qū)（4656條共11條） n倉儲區(qū)（5762條共5條） n質(zhì)量控制區(qū)（6367條共5條） n輔助區(qū)（6870條共3條） n從環(huán)境的角度強調(diào)降低污染、交叉污染、混 淆、差錯的風險 20相關(guān)知識 三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相 關(guān)條款 n第一節(jié)原則 n第三十八條廠房的選址、設(shè)計、布局、建造、改造 和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當能夠最大限度地避免 污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護

11、。 n第三十九條應(yīng)當根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護措施綜合考慮 選址，廠房所處的環(huán)境應(yīng)當能夠最大限度地降低物料或產(chǎn) 品遭受污染的風險。 n第四十條企業(yè)應(yīng)當有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面 、路面及運輸?shù)炔粦?yīng)當對藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行 政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)當合理，不得互相妨礙； 廠區(qū)和廠房內(nèi)的人、物流走向應(yīng)當合理。 21相關(guān)知識 三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相 關(guān)條款 n第五章設(shè)備共有五節(jié)31條從設(shè)備選型、設(shè)計確認、 維護保養(yǎng)、使用清潔、校準、制藥用水等方面降低 污染、交叉污染、混淆、差錯的風險 n第一節(jié)原則 n第七十一條設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，應(yīng)當盡可能降 低產(chǎn)生污染

12、、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行 的消毒或滅菌。 n第二節(jié)設(shè)計和安裝 n第七十四條生產(chǎn)設(shè)備不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn) 設(shè)備表面應(yīng)當平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學反應(yīng)、吸附藥 品或向藥品中釋放物質(zhì)。 n第七十五條應(yīng)當配備有適當量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表。 n第七十六條應(yīng)當選擇適當?shù)那逑?、清潔設(shè)備，并防止這類設(shè)備成為污染源。 n第七十七條設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染，應(yīng)當盡可 能使用食用級或級別相當?shù)臐櫥瑒?22相關(guān)知識 三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相 關(guān)條款 n第六章物料與產(chǎn)品共有原

13、則、原輔料、中間 產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品、包裝材料、成品、特殊 管理的物料和產(chǎn)品、其它計七節(jié)36條從原輔 料購進、接收、儲運、分發(fā)等方面強調(diào)降低 污染、交叉污染的風險 n第一節(jié)原則 n第一百零二條藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應(yīng)當符合相應(yīng)的質(zhì)量標準。 藥品上直接印字所用油墨應(yīng)當符合食用標準要求。 進口原輔料應(yīng)當符合國家相關(guān)的進口管理規(guī)定。 n第一百零三條應(yīng)當建立物料和產(chǎn)品的操作規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使 用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。 23相關(guān)知識 三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相 關(guān)條款 n第九章生產(chǎn)管理 n這一環(huán)節(jié)是藥品發(fā)生污染、交叉污染、混淆 、差

14、錯的高發(fā)地，90%的交叉污染發(fā)生在生 產(chǎn)環(huán)節(jié)，下面重點學習GMP有關(guān)生產(chǎn)管理的 規(guī)定 24相關(guān)知識 生產(chǎn)管理的原則（第184196條，共13條） 防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染（第197198條，共2條） 生產(chǎn)操作（第199201條，共3條） 包裝操作（第202216條，共15條） GMP附錄一：無菌藥品共15章81條 GMP附錄二：原料藥共11章49條 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理主要內(nèi)容主要內(nèi)容 三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款 25相關(guān)知識 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 原則原則 （基本要求）（基本要求） 防止污染防止污染生產(chǎn)操作生產(chǎn)操作包裝操作包裝操作 26相關(guān)知識 第第184條條 所有所有藥品的生產(chǎn)和包

15、裝藥品的生產(chǎn)和包裝均應(yīng)當按照批準的均應(yīng)當按照批準的工藝規(guī)程工藝規(guī)程和和操作規(guī)操作規(guī) 程程進行操作并有相關(guān)記錄，以確保藥品達到規(guī)定的質(zhì)量標準，并符合藥進行操作并有相關(guān)記錄，以確保藥品達到規(guī)定的質(zhì)量標準，并符合藥 品生產(chǎn)許可和注冊批準的要求。品生產(chǎn)許可和注冊批準的要求。 解解 讀讀 n對藥品生產(chǎn)管理提出總的管理要求，強調(diào)藥品生產(chǎn)工藝的法 規(guī)符合性要求。 n與本規(guī)范第五條、第一百五十二條、第一百八十六條相呼應(yīng)。 工藝 規(guī)程 操作 規(guī)程 質(zhì)量 標準 生產(chǎn) 許可 注冊 批件 生產(chǎn) 記錄 文 件 管 理 質(zhì) 量 管 理 生 產(chǎn) 管 理 27相關(guān)知識 第第185條條 應(yīng)當建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，應(yīng)當

16、建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)當應(yīng)當 能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性均一性。 第第186條條 應(yīng)當建立編制藥品應(yīng)當建立編制藥品批號和確定生產(chǎn)日期批號和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批藥品均的操作規(guī)程。每批藥品均 應(yīng)當編制應(yīng)當編制唯一唯一的批號。除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌的批號。除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌 裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。 實施要點實施要點 n建立文件：產(chǎn)品批號編制操作規(guī)

17、程、產(chǎn)品生產(chǎn)日期編制操作規(guī)程 n產(chǎn)品范圍：中間體（返工、重新加工、回收）、成品（返工、重新加工、 回收） 28相關(guān)知識 第第187條條 每批產(chǎn)品應(yīng)當檢查產(chǎn)量和每批產(chǎn)品應(yīng)當檢查產(chǎn)量和物料平衡物料平衡，確保物料平衡符合設(shè)定的確保物料平衡符合設(shè)定的 限度。限度。如有差異，必須查明原因，確認無潛在如有差異，必須查明原因，確認無潛在質(zhì)量風險質(zhì)量風險后，方可按照后，方可按照 正常產(chǎn)品處理。正常產(chǎn)品處理。 29相關(guān)知識 關(guān)于物料平衡和收率： n物料平衡的設(shè)置，其目的是防止混淆或差錯風險， 是質(zhì)量控制的有效手段； n收率也稱成品率，其目的是反映批生產(chǎn)的經(jīng)濟指標； n物料平衡和收率的計算差異，在于物料平衡包括了

18、 可收集的廢品及生產(chǎn)過程、成品取樣的數(shù)量等，物 料平衡可以準確的反映物料的使用情況和去向；收 率由于受計算方式、設(shè)備裝備水平、生產(chǎn)管理水平、 生產(chǎn)作業(yè)方式不同的干擾，難以發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的混 淆和差錯。 30相關(guān)知識 物料平衡的意義： n物料平衡是重要的監(jiān)管手段，是控制產(chǎn)品質(zhì)量，發(fā) 現(xiàn)生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的異常的重要手段?？梢杂行У?防止物料、不合格批、印字包材的流失失控以及混 淆。 n當出現(xiàn)物料平衡超限說明了生產(chǎn)過程出現(xiàn)異常情況， 根據(jù)批生產(chǎn)記錄確定超限的工藝區(qū)間。應(yīng)重點調(diào)查 物料數(shù)量的多少，包括供應(yīng)商供應(yīng)的數(shù)量、稱量的 準確性；生產(chǎn)稱量過程是否有拋灑、殘留、揮發(fā)， 是否由于其他產(chǎn)品（批號）混淆等因素

19、 31相關(guān)知識 第第188條條 不得在同一生產(chǎn)操作間同時進行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作，不得在同一生產(chǎn)操作間同時進行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作， 除非沒有除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染發(fā)生混淆或交叉污染的可能。的可能。 解讀解讀 n強調(diào)了企業(yè)應(yīng)合理安排生產(chǎn)操作，避免發(fā)生混淆或交叉污染。 質(zhì)量源于設(shè)計質(zhì)量源于設(shè)計 n封閉式、全自動化生產(chǎn)； n合理工序流程設(shè)計； n有效隔離。 32相關(guān)知識 第第189條條 在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)當保護產(chǎn)品和物料免受微生物和在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)當保護產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染其他污染。 解讀解讀 n強調(diào)對生產(chǎn)過程中控制微生物污染或其它污染的原則，強調(diào)控制污染的理念

20、。 n控制生產(chǎn)中污染的手段可有環(huán)境控制、采用封閉設(shè)備生產(chǎn)、規(guī)范人員操作等。 注意事項注意事項 n人員管理：培訓、藥品生產(chǎn)常識、崗位定員、操作規(guī)范、 n衛(wèi)生管理：設(shè)備設(shè)施、容器、器具、環(huán)境、 n定置管理：物料（固、液、氣、合格、不合格）、衛(wèi)生器具、 n狀態(tài)標識：清潔、設(shè)備、清場、 n流程設(shè)計：可驗證、合理性、 33相關(guān)知識 第第190條條 在干燥物料或產(chǎn)品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料在干燥物料或產(chǎn)品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料 或產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，應(yīng)當采取或產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，應(yīng)當采取特殊特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴 散。散。防污染防混淆防污染防混淆 解讀解

21、讀 n根據(jù)藥品生產(chǎn)過程中的實際情況，明確了需重點控制的工序，并提出了控制 的要求，防止交叉污染。 n特殊措施在第五十三條、第一百九十七條中均有具體描述。 自動 YesNo 真空自動 YesNo 真空密閉或隔離 YesNo 密閉或隔離規(guī)范操作 操作規(guī)程要點： 1、實施人員確定 2、所借助設(shè)施設(shè)備 3、實施時間 4、實施地點 5、物料類別 上、卸物料決 策樹 34相關(guān)知識 第第191條條 生產(chǎn)期間使用生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器容器及及主主 要設(shè)備要設(shè)備、必要的、必要的操作室操作室應(yīng)當應(yīng)當貼簽標識貼簽標識或以其他方式標明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或或以其他

22、方式標明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或 物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應(yīng)當標明生產(chǎn)工序。物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應(yīng)當標明生產(chǎn)工序。 解讀解讀 n采用貼簽標識的好處是防止標識脫落。 35相關(guān)知識 第第192條條 容器、設(shè)備或設(shè)施所用容器、設(shè)備或設(shè)施所用標識標識應(yīng)當清晰明了，標識的格式應(yīng)當經(jīng)企應(yīng)當清晰明了，標識的格式應(yīng)當經(jīng)企 業(yè)相關(guān)部門批準。除在標識上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區(qū)業(yè)相關(guān)部門批準。除在標識上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區(qū) 分被標識物的狀態(tài)（如待驗、合格、不合格或已清潔等）。分被標識物的狀態(tài)（如待驗、合格、不合格或已清潔等）。 解讀解讀 n對標識用顏色區(qū)分的方法，提出標識應(yīng)

23、參照文件管理的要求控制，標識管理規(guī)范 化。 實施要點實施要點 n建立文件：設(shè)備狀態(tài)標識操作規(guī)程、生產(chǎn)狀態(tài)標識操作規(guī)程、物料狀 態(tài)標識操作規(guī)程、清潔狀態(tài)標識操作規(guī)程、質(zhì)量狀態(tài)標識操作規(guī)程 n產(chǎn)品范圍：操作間、主要設(shè)備、物料、器具 n標識案例： 36相關(guān)知識 設(shè)備狀態(tài)標識 質(zhì)量狀態(tài)標識 已清潔/滅菌 日期： 有效期： 待清潔/滅菌 清潔狀態(tài)標識 合 格 待 檢 驗 不 合 格 37相關(guān)知識 生產(chǎn)狀態(tài)標識 物料狀態(tài)標識 38相關(guān)知識 正面 側(cè)面 狀態(tài)牌固定架 39相關(guān)知識 第第193條條 應(yīng)當檢查產(chǎn)品從一個區(qū)域輸送至另一個區(qū)域的應(yīng)當檢查產(chǎn)品從一個區(qū)域輸送至另一個區(qū)域的管道和其他設(shè)備管道和其他設(shè)備連連

24、 接，確保連接正確無誤。（接，確保連接正確無誤。（防差錯防差錯） 解讀解讀 n根據(jù)管道輸送方式生產(chǎn)的特點，增加防止人為差錯的控制要求。 n80%的交叉污染、混淆、差錯都發(fā)生在上下工序交接的銜接階段 物料交接單 生產(chǎn)記錄 上下工序交接操作規(guī)程 40相關(guān)知識 第第194條條 每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當進行清場，確保設(shè)備和工作場所沒有遺留每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當進行清場，確保設(shè)備和工作場所沒有遺留 與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當對前次與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當對前次 清場情況清場情況進行確認。進行確認。 解讀解讀 n完善條款 n對98版規(guī)范第七十三條進行了完善，

25、增加了生產(chǎn)開始階段再次檢查清場情況 的要求，防止發(fā)生污染、交叉污染、混淆和差錯。 清場 記錄 清場 合格證 本批生 產(chǎn)記錄 下批生 產(chǎn)記錄 41相關(guān)知識 第第195條條 應(yīng)當盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。應(yīng)當盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。 一旦出現(xiàn)偏差，應(yīng)當按照一旦出現(xiàn)偏差，應(yīng)當按照偏差處理操作規(guī)程偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行。執(zhí)行。 解讀解讀 n新增條款 n強調(diào)企業(yè)首先應(yīng)采取措施避免偏差的發(fā)生。 n明確生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差也應(yīng)按偏差處理操作規(guī)程的要求進行處理。 正確認識正確認識 n存在偏差不可怕，關(guān)鍵是建立有效的偏差管理機制； 42相關(guān)知識 第第196條條 生產(chǎn)廠

26、房生產(chǎn)廠房應(yīng)當僅限于經(jīng)批準的人員進入。應(yīng)當僅限于經(jīng)批準的人員進入。 解讀解讀 n完善條款 n對98版規(guī)范中第五十三條有關(guān)潔凈室（區(qū)）人員限制進入的條款進行了補充， 將限制區(qū)域從“潔凈室（區(qū)）”擴大到“生產(chǎn)廠房” n強調(diào)從生產(chǎn)管理程序上建立相應(yīng)的人員限制進入管理要求。 常規(guī)做法常規(guī)做法 n建立文件：非生產(chǎn)人員進入生產(chǎn) 區(qū)管理規(guī)程 n專人控制 先進做法-指紋識別 43相關(guān)知識 第二節(jié)第二節(jié) 防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染 第第197條條 生產(chǎn)過程中應(yīng)當盡可能采取措施，防止生產(chǎn)過程中應(yīng)當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染污染和交叉污染，如：，如： （一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生

27、產(chǎn)不同品種的藥品；（一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品； （二）采用階段性生產(chǎn)方式；（二）采用階段性生產(chǎn)方式； （三）設(shè)置必要的（三）設(shè)置必要的氣鎖間和排風氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)當有；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)當有壓壓 差控制；差控制； （四）應(yīng)當降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的（四）應(yīng)當降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導致污空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導致污 染的風險；染的風險； （五）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當穿戴該區(qū)域（五）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫膶Ｓ玫?防護服；防護服； （六）采用（六）采用經(jīng)過驗證經(jīng)過驗證或已知有效的清

28、潔和或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程去污染操作規(guī)程進行設(shè)備清潔；進行設(shè)備清潔； 必要時，應(yīng)當對與物料直接接觸的設(shè)備表面的必要時，應(yīng)當對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進檢測殘留物進檢測； （七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；（七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)； （八）干燥設(shè)備的（八）干燥設(shè)備的進風進風應(yīng)當應(yīng)當有空氣過濾器有空氣過濾器，排風應(yīng)當有，排風應(yīng)當有防止空氣倒流裝防止空氣倒流裝 置；置； 44相關(guān)知識 （九）生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當（九）生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用；使用 篩網(wǎng)時，應(yīng)當有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；篩網(wǎng)時，應(yīng)當有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污

29、染的措施； （十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當在規(guī)定時間內(nèi)完成（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當在規(guī)定時間內(nèi)完成 （十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當 規(guī)定貯存期和貯存條件。規(guī)定貯存期和貯存條件。 解讀 n完善條款 n匯總了98版規(guī)范及相關(guān)附錄中有關(guān)防止生產(chǎn)過中污染和交叉污染的措施，并 增加了新的措施，要求企業(yè)務(wù)必從生產(chǎn)的各個方面考慮污染和交污染的風險， 盡可能加以預防。 n企業(yè)可根據(jù)實際情況參照條款采用數(shù)種或其它防止污染和交叉污染的措施。 45相關(guān)知識 第第198條條 應(yīng)當

30、應(yīng)當定期檢查定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和 有效性。有效性。 解讀解讀 n新增條款 n增加了對污染和交叉污染控制效果的評估要求，促使企業(yè)不斷自我完善。 n評估的對象可以是： 監(jiān)控程序； 清潔程序的風險評估； 清潔驗證結(jié)果； 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析； 偏差處理的回顧分析等。 46相關(guān)知識 第三節(jié)第三節(jié) 生產(chǎn)操作生產(chǎn)操作 第第199條條 生產(chǎn)開始前應(yīng)當進行檢查，生產(chǎn)開始前應(yīng)當進行檢查，確保設(shè)備和工作場所沒有上批遺確保設(shè)備和工作場所沒有上批遺 留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)的物料，設(shè)備處于已清潔及待留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)的物料，設(shè)備

31、處于已清潔及待 用狀態(tài)。檢查結(jié)果應(yīng)當有用狀態(tài)。檢查結(jié)果應(yīng)當有記錄記錄。 生產(chǎn)操作前，還應(yīng)當核對物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號和生產(chǎn)操作前，還應(yīng)當核對物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號和 標識，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。標識，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。 解讀解讀 n完善條款 n對98版規(guī)范第七十條有關(guān)生產(chǎn)前檢查要求的條款進行 了補充，增加了檢查的項目、對物料或中間產(chǎn)品檢查 的要求，并增加了檢查結(jié)果的記錄。 n檢查目的是為了保證物料或中間產(chǎn)品的正確性，防止 不正確的物料用于生產(chǎn)。 47相關(guān)知識 第第200條條 應(yīng)當進行應(yīng)當進行中間控制中間控制和必要的和必要的環(huán)境監(jiān)測

32、環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。，并予以記錄。 專家解讀專家解讀 n新增條款 n增加生產(chǎn)過程中控制的要求。 實施要點實施要點 n建立文件：*產(chǎn)品中間控制操作規(guī)程、潔凈區(qū)環(huán)境日常監(jiān)測操作規(guī)程 48相關(guān)知識 第第201條條 每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場，每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場， 并填寫并填寫清場記錄清場記錄。清場記錄內(nèi)容包括：清場記錄內(nèi)容包括：操作間編號、產(chǎn)品名稱、批號、操作間編號、產(chǎn)品名稱、批號、 生產(chǎn)工序、清場日期、檢查項目及結(jié)果、清場負責人及復核人簽名。生產(chǎn)工序、清場日期、檢查項目及結(jié)果、清場負責人及復核人簽名。 清場記錄應(yīng)當納入批生產(chǎn)記錄。清場記錄應(yīng)

33、當納入批生產(chǎn)記錄。 解讀解讀 n完善條款 n對98版GMP第七十三條生產(chǎn)清場的條款進行了完善。清場記錄內(nèi)容增加了“操 作間編號”，并使記錄有可追溯性。 49相關(guān)知識 第四節(jié) 包裝操作 第第202條條 包裝操作規(guī)程應(yīng)當規(guī)定包裝操作規(guī)程應(yīng)當規(guī)定降低污染和交叉污染降低污染和交叉污染 、混淆和差錯風、混淆和差錯風 險的措施。險的措施。 n新增條款 n強調(diào)企業(yè)應(yīng)重視包裝操作中發(fā)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，相關(guān) 降低風險的措施應(yīng)有書面規(guī)定。 50相關(guān)知識 第第203條條 包裝開始前包裝開始前應(yīng)當進行檢查，確保工作場所、包裝生產(chǎn)線、印應(yīng)當進行檢查，確保工作場所、包裝生產(chǎn)線、印 刷機及其他設(shè)備已處于清

34、潔或待用狀態(tài)，無上批遺留的產(chǎn)品、文件或刷機及其他設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài)，無上批遺留的產(chǎn)品、文件或 與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)的物料。與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)的物料。檢查結(jié)果應(yīng)當有記錄檢查結(jié)果應(yīng)當有記錄。 專家解讀專家解讀 n完善條款 n對98版規(guī)范第七十條生產(chǎn)前檢查的條款進行細化，根據(jù)包裝操作的特點，提 出包裝前需檢查的項目并有檢查結(jié)果的記錄的要求。 包裝現(xiàn)場管理要點包裝現(xiàn)場管理要點 n定置明確 n流水線流程設(shè)計 n禁止產(chǎn)品返回 51相關(guān)知識 第第204條條 包裝操作前包裝操作前，還應(yīng)當檢查所領(lǐng)用的，還應(yīng)當檢查所領(lǐng)用的包裝材料包裝材料正確無誤，核對正確無誤，核對 待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量

35、、質(zhì)量狀態(tài)，且與工待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，且與工 藝規(guī)程相符。藝規(guī)程相符。 解讀解讀 n完善要求 n對98版規(guī)范第七十條生產(chǎn)前檢查條款進行細化，根據(jù)包裝操作的特點，強調(diào) 企業(yè)應(yīng)保證待包裝產(chǎn)品和包裝材料的正確性。 建議建議 n指定專人產(chǎn)前檢查、包材核對、 n嚴格執(zhí)行標簽計數(shù)發(fā)放（件數(shù)、最小包裝單元） 52相關(guān)知識 第第205條條 每一包裝操作場所或包裝生產(chǎn)線，應(yīng)當有每一包裝操作場所或包裝生產(chǎn)線，應(yīng)當有標識標識標明包裝中的標明包裝中的 產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號和批量的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號和批量的生產(chǎn)狀態(tài)生產(chǎn)狀態(tài)。 解讀解讀 n完善條款 n對98版規(guī)范第七十條生產(chǎn)前檢查條款

36、進行了完善，根據(jù)包裝操作的特點，提 出包裝操作場所或包裝生產(chǎn)線的標識的管理要求，以防止混淆和差錯。 生產(chǎn) 標識 53相關(guān)知識 第第206條條 有數(shù)條包裝線同時進行包裝時，應(yīng)當采取隔離或其他有效防有數(shù)條包裝線同時進行包裝時，應(yīng)當采取隔離或其他有效防 止污染、交叉污染或混淆的措施。止污染、交叉污染或混淆的措施。 解讀解讀 n完善條款 n98版GMP第七十條的補充，特別強調(diào)有數(shù)條包裝線同時包裝時的風險，要求企 業(yè)應(yīng)采取相應(yīng)的控制措施。 n防止污染、交叉污染或混淆的措施可以有： 一隔離。 一其它措施，如： -包裝前產(chǎn)品和物料的檢查； -包裝過程的控制； -狀態(tài)標識； -產(chǎn)品的密閉保護等。 54相關(guān)知識

37、 第第207條條 待用分裝容器在分裝前應(yīng)當保持清潔，避免容器中有玻璃碎待用分裝容器在分裝前應(yīng)當保持清潔，避免容器中有玻璃碎 屑、金屬顆粒等污染物屑、金屬顆粒等污染物。（防污染）。（防污染） 解讀解讀 n新增條款 n強調(diào)對內(nèi)包裝容器在分裝前的保護控制要求，防止污染。 55相關(guān)知識 第第208條條 產(chǎn)品分裝、封口后應(yīng)及時產(chǎn)品分裝、封口后應(yīng)及時貼簽貼簽。未能及時貼簽時，應(yīng)按照相。未能及時貼簽時，應(yīng)按照相 關(guān)的操作規(guī)程操作，避免發(fā)生混淆或貼錯標簽等關(guān)的操作規(guī)程操作，避免發(fā)生混淆或貼錯標簽等差錯差錯。 解讀解讀 n新增條款 n突出了未貼簽產(chǎn)品的風險，強調(diào)及時貼簽的重要性。 n未及時貼簽的，應(yīng)有防止混淆或

38、貼錯標簽的措施。 56相關(guān)知識 第第209條條 單獨打印或單獨打印或包裝過程中在線打印的信息包裝過程中在線打印的信息（如產(chǎn)品批號或有效（如產(chǎn)品批號或有效 期）均應(yīng)當進行檢查，確保其正確無誤，并予以記錄。如手工打印，期）均應(yīng)當進行檢查，確保其正確無誤，并予以記錄。如手工打印， 應(yīng)當增加檢查頻次。應(yīng)當增加檢查頻次。 解讀解讀 n新增條款 n增加對確保包裝打印信息正確性的要求，糾防止差錯的發(fā)生。 n特別強調(diào)了手工打印容易發(fā)生差錯，應(yīng)加強檢查。 建議建議 n專人對三期格式、內(nèi)容正確性復核 57相關(guān)知識 第第210條條 使用切割式標簽或在包裝線以外單獨打印標簽，應(yīng)當采取專門使用切割式標簽或在包裝線以外單

39、獨打印標簽，應(yīng)當采取專門 措施，防止措施，防止混淆混淆。 解讀解讀 n新增條款 n強調(diào)了使用切割式標簽或在包裝線以外單獨打印標簽的風險，提醒企業(yè)要有 專門防止混淆的措施。 實施注意實施注意 n建立文件：標簽打印操作規(guī)程 n嚴格執(zhí)行定置管理 58相關(guān)知識 第第211條條 應(yīng)當對電子讀碼機、標簽計數(shù)器或其他類似裝置的應(yīng)當對電子讀碼機、標簽計數(shù)器或其他類似裝置的功能進行功能進行 檢查，確保其準確運行。檢查應(yīng)當有記錄。檢查，確保其準確運行。檢查應(yīng)當有記錄。 解讀解讀 n新增條款 n對包裝過程中采用的自動檢測設(shè)備提出功能檢查要求，確保其運行的可靠性， 從而保證包裝材料的正確性，或防止混淆或差錯，或保證產(chǎn)

40、品包裝的完整性 和包裝質(zhì)量。 n常見的自動檢測設(shè)備： 一電子讀碼機（如印刷包裝材料條形碼或特殊標記的識別） 一標簽計數(shù)器 一標簽缺失檢測 一漏片檢測 一在線稱重檢測 一包裝缺盒檢測 樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當再返還，樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當再返還， 以防止產(chǎn)品混淆或污染以防止產(chǎn)品混淆或污染 59相關(guān)知識 第第212條條 包裝材料上印刷或模壓的內(nèi)容應(yīng)當清晰，不易褪色和擦除。包裝材料上印刷或模壓的內(nèi)容應(yīng)當清晰，不易褪色和擦除。 解讀解讀 n新增條款 n增加對包裝材料上印刷或模壓的質(zhì)量控制要求，確保產(chǎn)品信息的完整性和可 追溯性。 60相關(guān)知識 第第213條條 包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查包裝期

41、間，產(chǎn)品的中間控制檢查應(yīng)當至少包括下述內(nèi)容：應(yīng)當至少包括下述內(nèi)容： （一）包裝外觀；（一）包裝外觀； （二）包裝是否完整；（二）包裝是否完整； （三）產(chǎn)品和包裝材料是否正確；（三）產(chǎn)品和包裝材料是否正確； （四）打印信息是否正確；（四）打印信息是否正確； （五）在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。（五）在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。 樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。 解讀解讀 n新增條款 n根據(jù)包裝操作特有的質(zhì)量風險，明確包裝過程中中間控制 項目及要求。 實施實施 n建立文件：包裝過程檢查規(guī)程 61相關(guān)知識 第第214條

42、條 因包裝過程產(chǎn)生異常情況而需要重新包裝產(chǎn)品的，必須經(jīng)專因包裝過程產(chǎn)生異常情況而需要重新包裝產(chǎn)品的，必須經(jīng)專 門檢查、調(diào)查并由指定人員門檢查、調(diào)查并由指定人員批準批準。重新包裝應(yīng)當有。重新包裝應(yīng)當有詳細記錄詳細記錄。 解讀解讀 n新增條款 n針對包裝的實際情況，增加重新包裝的控制要求。 n強調(diào)企業(yè)不能隨意進行重新包裝，規(guī)范重新包裝。 實施實施 n建立文件：重新包裝管理程序重新包裝管理程序、 重新包裝異常調(diào)查報告重新包裝異常調(diào)查報告 62相關(guān)知識 第第215條條 在物料平衡檢查中在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成 品數(shù)量品數(shù)量有顯著差異時有顯

43、著差異時，應(yīng)當進行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。，應(yīng)當進行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。 解讀解讀 n新增條款 n物料平衡的目的是為了及時發(fā)現(xiàn)包裝過程中發(fā)生的差錯或混淆。 n判斷是否為顯著差異可采用趨勢分析或其它適宜的方法。 建議建議 n建立管理流程：班組早會制、總結(jié)會、匯報制、 多能工培養(yǎng)； nQA觀念轉(zhuǎn)變：不在于發(fā)現(xiàn)多少問題，而在于從透 過看本質(zhì)； n外企QA工作模式 1、偏差處理（10年內(nèi)處理1000件偏差）； 2、參與制定公司質(zhì)量方針； 3、企業(yè)文化創(chuàng)新的直接推動者與領(lǐng)航者。 國企QA工作模式 1、簽單：生產(chǎn)記錄簽名、開清場合格證； 2、與工人玩警察抓小偷的游戲； 3、忙于收集

44、不規(guī)范事件，向上級交差。 63相關(guān)知識 第第216條條 包裝結(jié)束時，包裝結(jié)束時，已打印批號的剩余包裝材料已打印批號的剩余包裝材料應(yīng)當由專人負責全應(yīng)當由專人負責全 部部計數(shù)銷毀計數(shù)銷毀，并有記錄。如將未打印批號的印刷包裝材料退庫，應(yīng)當，并有記錄。如將未打印批號的印刷包裝材料退庫，應(yīng)當 按照操作規(guī)程執(zhí)行。按照操作規(guī)程執(zhí)行。 解讀 n新增條款 n為防止發(fā)生混淆，提出對廢棄包裝 材料管理要求。 實施 n建立文件：已打印批號的剩余已打印批號的剩余 包裝材料銷毀程序包裝材料銷毀程序、包裝材包裝材 料退庫程序料退庫程序、包裝材料銷毀記 錄 64相關(guān)知識 nGMP附錄一:無菌藥品共15章81條 nGMP附錄二

45、：原料藥共11章49條 * n對這兩種藥品的生產(chǎn)進行了具體規(guī)定，此處不作介 紹。 nGMP其它章節(jié)有關(guān)條款大家可閱讀現(xiàn)行版GMP 三、三、GMPGMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款 65相關(guān)知識 四、污染的種類及來源 n一）、污染的種類 n二）、污染的來源 n1、物料污染 n2、人員污染 n3、設(shè)備污染 n4、環(huán)境的污染 三）、混淆差錯的預防和控制 66相關(guān)知識 四、污染的種類及來源 n一）、污染的種類：一）、污染的種類： 塵粒污染：塵粒污染： 在潔凈廠房內(nèi)，藥品生產(chǎn)、取樣、包裝、 儲存或運輸過程中，空氣中不屬于它的那些 塵粒進入或沾染原料、半成品（中間體）或 成品，包括

46、灰塵污物、棉絨、纖維、頭發(fā)或 皮屑等。 微生物污染微生物污染： 在藥品生產(chǎn)、取樣、包裝、儲存或運輸過 程中，具有微生物性質(zhì)的雜物進入或沾染原料 、半成品（中間體）或成品。 遺留物污染：遺留物污染： 在藥品生產(chǎn)過程中，前次生產(chǎn)遺留的、具 化學或微生物性質(zhì)的雜質(zhì)或外來物質(zhì)進入或沾 染原料、半成品（中間體）或成 67相關(guān)知識 四、污染的種類及來源 n 異物污染：異物污染： 在藥品生產(chǎn)過程中，生產(chǎn)設(shè)備使用的介質(zhì) 泄漏進入或沾染原料、半成品（中間體）或成 品。 交叉污染：交叉污染： 在潔凈廠房內(nèi)，在兩種以上藥品同時生產(chǎn) 過程中，生產(chǎn)、取樣、包裝、儲存或運輸時， 彼此的組成成分進入或沾染對方原料、半成品

47、（中間體）或成品造成的污染。 68相關(guān)知識 二）、污染的來源 69相關(guān)知識 二）、污染的來源 70相關(guān)知識 二）、污染的來源 n1、物料污染、物料污染 n藥品生產(chǎn)過程所用原輔料 本身的衛(wèi)生狀況直接關(guān)系 著成品的衛(wèi)生。如果在原 輔料已被污染，成品受污 染的可能性很大。其次， 原輔料的運輸、貯存條件 不符合要求，甚至，檢驗 取樣、配料過程中操作不 當，都會造成原輔料的受 到污染。 71相關(guān)知識 1、物料污染、物料污染 1 1） 物料的購進與接收物料的購進與接收 物料質(zhì)量控制應(yīng)該從物料的購進開始，包括物料買入和入庫，還包括對物料 生產(chǎn)企業(yè)的審計、運輸、驗收等控制環(huán)節(jié)。 對物料供應(yīng)商的資質(zhì)應(yīng)進行考核

48、對物料生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系進行現(xiàn)場考察、審計或認證 對物料供應(yīng)商的人員、硬件、軟件和工作現(xiàn)場進行檢查 72相關(guān)知識 1、物料污染、物料污染 2 2 物料的存儲與養(yǎng)護物料的存儲與養(yǎng)護 A、物料的存儲 1、貨位的規(guī)劃：必須對物料儲存貨位進行科學規(guī)劃，以有效防止藥品在儲存過程中的 污染和混淆。 2、物料的存放：只有對物料的物理化學性質(zhì)有一個充分的了解，才能對其進行科學的 存放。（首先確定物料的品種與性質(zhì)，再確定物料的存放條件） B、物料的養(yǎng)護 1、制定養(yǎng)護方案：預防為主，把出現(xiàn)問題的可能控制在最低限度。 2、制定養(yǎng)護措施：避光措施、保溫和降溫措施、降濕和升濕措施、防鼠防蟲措施、防 火措施。 3、儲

49、存質(zhì)量的檢查：定期檢查、不定期檢查。 4、養(yǎng)護檔案的建立73 相關(guān)知識 1、物料污染、物料污染 nA、物料的發(fā)放 n1、物料發(fā)放的原則：三查六對原則、四先出原則、按批號發(fā)貨的原則。 n2、物料發(fā)放的管理：配料應(yīng)在具有一定潔凈度的配料室中進行，集中存放，做好標識。 物料發(fā)放前后都應(yīng)該做好記錄。 n B、物料的使用 n 1、物料在生產(chǎn)產(chǎn)所的存放 n 2、物料平衡的控制 n 3、物料與產(chǎn)品的返工、重新加工與回收 n 4、不合格物料和產(chǎn)品與退貨產(chǎn)品 3 物料的發(fā)放與使用物料的發(fā)放與使用 74相關(guān)知識 1、物料污染、物料污染 n包裝材料對藥品質(zhì)量的影響是巨大的。包裝材料在正常情 況下能夠起到保護藥品的作

50、用，但如材質(zhì)選用不當，或受 到污染，那么包裝不但不能起到保護藥品的作用，反而對 藥品造成污染，嚴重影響藥品質(zhì)量。 4 包裝材料的管理包裝材料的管理 75相關(guān)知識 2、人員污染 76相關(guān)知識 2、人員污染 n人體表面潔凈控制人體表面潔凈控制 na、養(yǎng)成個人衛(wèi)生習慣，勤洗澡、 理發(fā)、洗手、剪指甲，保持清潔。 nb、避免體表有傷口，患有傳染病 或其他可能污染藥品疾病的人員從 事直接接觸藥品的生產(chǎn) nc、進入潔凈區(qū)的生產(chǎn)人員不得化 妝和佩戴飾品 nd、參觀人員和未經(jīng)培訓的人員不 得進入生產(chǎn)去和質(zhì)量控制區(qū) 77相關(guān)知識 2、人員污染 n生產(chǎn)服飾潔凈控制生產(chǎn)服飾潔凈控制 na、工作服及其質(zhì)量應(yīng)當與生產(chǎn)操作

51、的要求 及操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)，其款式和穿 著方式應(yīng)當能夠滿足保護產(chǎn)品和人員的要求 nb、不同潔凈度級別使用的工作服應(yīng)分別清 洗、整理、必要時消毒和滅菌，工作服洗滌 、滅菌時不應(yīng)帶附加的顆粒物質(zhì)，制定工作 服清洗周期。 nc、個人外衣不得戴入通向B級或C級潔凈區(qū) 的更衣室 78相關(guān)知識 2、人員污染 n操作衛(wèi)生潔凈控制操作衛(wèi)生潔凈控制 na、操作人員避免直接裸手接觸藥品、與藥品直接 接觸的包裝材料和設(shè)備表面 nb、進入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩戴飾品， 生產(chǎn)區(qū)、存儲區(qū)應(yīng)禁止吸煙和飲食、禁止存放食 品、飲料和香煙等非生產(chǎn)用物品 nc、不大聲喧嘩、盡量不說話、肢體不做大幅度動 作（不得在潔凈

52、室內(nèi)跑動） n4、嚴格按規(guī)定程序、限定人數(shù)進入潔凈廠房 79相關(guān)知識 3、設(shè)備污染 80相關(guān)知識 3、設(shè)備污染 81相關(guān)知識 3、設(shè)備污染 82相關(guān)知識 3、設(shè)備污染 83相關(guān)知識 4、環(huán)境污染 84相關(guān)知識 三）、混淆差錯的預防和控制 n混淆：是指一種或一種以 上的其他原材料或成品與 已標明品名的原材料或成 品想混?；煜奶攸c是“ 相似相混”，混淆產(chǎn)生的 原因主要有以下幾方面： 廠房、設(shè)備、物料、人員 、制度。 85相關(guān)知識 三）、混淆差錯的預防和控制 86相關(guān)知識 三）、混淆差錯的預防和控制 n產(chǎn)生混淆、差錯的原因 廠房： 生產(chǎn)區(qū)域擁擠，同一區(qū)域安排不同規(guī)格、 品種、批號的藥品同時生產(chǎn)；區(qū)

53、域物流流向 不合理，生產(chǎn)線交叉；生產(chǎn)、儲運、倉儲無 保證措施。 設(shè)備： 設(shè)備、容器無狀態(tài)標志，設(shè)備清洗不徹底。 材料： 原輔料、包材、半成品等無明顯標志，散 裝或放在易破損包裝中，印刷包材管理不善。 87相關(guān)知識 三）、混淆差錯的預防和控制 n產(chǎn)生混淆、差錯的原因 n 人員： 未經(jīng)培訓上崗，工作責任性不強，操作隨 意，不遵守操作規(guī)程等。 制度： 管理制度不健全，執(zhí)行不力，無復核、統(tǒng) 計、監(jiān)督，發(fā)現(xiàn)問題未即時查找原因，尤其 是配料、包裝等最容易發(fā)生混淆、差錯的工 序。 88相關(guān)知識 三）、混淆差錯的預防和控制 n物料入庫 n1.加強操作人員與復核人職責培訓； n2.確保標簽附著完好，做好日常的巡

54、檢工作； n3.原輔料與包材要按規(guī)定存放，貨架信息的整理； n4.倉庫要保持整潔狀態(tài)； 89相關(guān)知識 三）、混淆差錯的預防和控制 n備料 n1.加強操作人員與復核人職責培訓； n2.確保備料物料標簽附著完好，核對生產(chǎn)指令單與實際物 料信息； n3.禁止備料過程中帶入其它物品，如果要帶入必須經(jīng)過質(zhì) 量部門同意； n4.備料區(qū)域保持清潔； 90相關(guān)知識 三）、混淆差錯的預防和控制 n物料暫存 n1.加強操作人員與復核人職責培訓； n2.不同批次物料要有足夠的物理距離間隔； n3.物料標簽的完整性； n4.進出暫存間的臺賬記錄； n5.一般情況下暫存間應(yīng)放置最少批次物料。 n6.暫存區(qū)域保持清潔；

55、91相關(guān)知識 三）、混淆差錯的預防和控制 n投料生產(chǎn) n1.加強操作人員與復核人職責培訓； n2.生產(chǎn)區(qū)域要保持清潔； n3.物料標簽的及時并保持準確性； n4.進行投料的物料要與記錄要求一致； n5.禁止生產(chǎn)過程中帶入其它物品，如果要帶入必須經(jīng)過質(zhì) 量部門同意。 92相關(guān)知識 三）、混淆差錯的預防和控制 n中間體暫存 n1.加強操作人員與復核人職責培訓； n2.不同批次中間體要有足夠的物理距離間隔； n3.中間體應(yīng)及時并準確的貼標簽； n4.進出暫存間的臺賬記錄； n5.一般情況下暫存間應(yīng)放置最少批次中間體； n6.房間要上鎖保管。 93相關(guān)知識 三）、混淆差錯的預防和控制 n成品生產(chǎn) n1

56、.加強操作人員與復核人職責培訓； n2.房間清潔要徹底； n3.成品標簽（合格證）的及時黏貼并保證其準確性； n4.物料（鋁箔、說明書、單盒）信息與批記錄要一致； n5.禁止生產(chǎn)過程中帶入其它關(guān)物品，如果要帶入必須經(jīng)過質(zhì)量部門同意； n6.樣品從生產(chǎn)區(qū)域取走后不應(yīng)當再返還，以防產(chǎn)品混淆。 94相關(guān)知識 三）、混淆差錯的預防和控制 成品入庫 1.加強操作人員與復核人職責培訓； 2.不同批次成品要有足夠的物理距離間隔； 3.成品標簽的準確性； 4.進出的臺賬記錄； 5.房間要上鎖保存。 95相關(guān)知識 三）、混淆差錯的預防和控制 96相關(guān)知識 三）、混淆差錯的預防和控制 97相關(guān)知識 三）、混淆差錯

57、的預防和控制 產(chǎn)品標簽信息 98相關(guān)知識 三）、混淆差錯的預防和控制 99相關(guān)知識 五、污染、交叉污染預防措施 n1、防止污染和交叉污染的措施： 2010版GMP規(guī)范要求： 第九章“生產(chǎn)管理”第二節(jié)“防止生產(chǎn)過 程中的污染和交叉污染” 第一百九十七條 生產(chǎn)過程中應(yīng)當盡可能采取措施， 防止污染和交叉污染，如： 在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品； 采用階段性生產(chǎn)方式； 設(shè)置必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度 級別不同的區(qū)域應(yīng)當有壓差控制； 應(yīng)當降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導致污染 的風險； 100相關(guān)知識 五、污染、交叉污染預防措施 n塵粒的預防，對產(chǎn)塵量大的工序可采取以下除塵措施，

58、且潔凈室應(yīng)為相對負壓：塵粒的預防，對產(chǎn)塵量大的工序可采取以下除塵措施，且潔凈室應(yīng)為相對負壓： 機械除塵： 除塵效率低，一般為： 40%-70% 但設(shè)備結(jié)構(gòu)簡單，投資和運轉(zhuǎn)費用低。 洗滌除塵： 除塵效率比機械的高，一般為： 80%-95%，缺點是：氣流阻力和用水量大，運轉(zhuǎn)費用 較高。 過濾除塵： 除塵效率高，可達99%，操作簡便 ，維修費用高。濾袋材料采用天然纖維、合成纖維。 靜電除塵： 電極以3-6萬伏高壓直流電，除塵 效率可達90%-99.9%，投資較大，占地面積較大。 101相關(guān)知識 五、污染、交叉污染預防措施 n裝載、運送各類物料、中間產(chǎn)品、成品的各類容器都應(yīng) 加蓋并粘貼正確的標識也是預

59、防污染、交叉污染、混淆 n空氣的凈化、潔凈室潔凈度的控制也是為了污染、交叉 污染 n工藝用水的凈化也是控制和預防污染、交叉污染 n設(shè)備、器具的清洗、干燥也是預防污染、交叉污染 n生產(chǎn)后的徹底清場也是預防污染、交叉污染、混淆 n保持環(huán)境衛(wèi)生、個人衛(wèi)生也是預防污染、交叉污染、混 淆 102相關(guān)知識 五、污染、交叉污染預防措施 n2、微生物污染控制措施：、微生物污染控制措施： 滅菌和消毒 滅菌和消毒是藥品生產(chǎn)過程中去 除微生物污染的重要操作方法， 也是保證藥品質(zhì)量重要措施之一 。 滅菌 滅菌是指用物理或化學的方法殺 滅或去除所有微生物的繁殖體和 芽孢或孢子的技術(shù)。 消毒 消毒是指殺滅物體上的微生物

60、的繁殖體，消毒一般采用消毒 劑。 滅菌的方法： 物理滅菌方法：干熱滅菌、 濕熱滅菌、射線滅菌、濾過滅 菌、微波滅菌。 化學滅菌方法：氣體滅菌、 藥液滅菌。 具體消毒滅菌內(nèi)容詳見消毒滅菌專題 培訓PPT 103相關(guān)知識 五、污染、交叉污染預防措施 n3、其它防止污染、交叉污染、混淆、差錯的措施 n 生產(chǎn)批次管理： 同一品種的產(chǎn)品不一定是相同的產(chǎn)品，只 有相同批號的同一品種的產(chǎn)品才是相同的產(chǎn)品。 每個公司都有專門的批次劃分規(guī)程： 藥品生產(chǎn)日期： 生產(chǎn)日期根據(jù)起始原料投料日期確定，由一級 數(shù)字或字母+數(shù)字組成； 正常批號：年-月-流水號； 104相關(guān)知識 五、污染、交叉污染預防措施 重新加工產(chǎn)品批號