藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測項(xiàng)目

1、.藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測項(xiàng)目藥物體內(nèi)代謝 、轉(zhuǎn)運(yùn)及藥物作用靶點(diǎn)基因的遺傳變異及其表達(dá)水平的變化可通過影響藥物的體內(nèi)濃度和敏感性，導(dǎo)致藥物反應(yīng)性個(gè)體差異。近年來隨著人類基因組學(xué)的發(fā)展 ，藥物基因組學(xué)領(lǐng)域得到了迅猛發(fā)展，越來越多的藥物基因組生物標(biāo)記物及其檢測方法相繼涌現(xiàn)。藥物基因組學(xué)已成為指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥、評估嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 、指導(dǎo)新藥研發(fā)和評價(jià)新藥的重要工具，部分上市的新藥僅限于特定基因型的適應(yīng)癥患者。美國 FDA 已批準(zhǔn)在 140 余種藥物的藥品標(biāo)簽中增加藥物基因組信息，涉及的藥物基因組生物標(biāo)記物42 個(gè) 。 此外，部分行業(yè)指南也將部分非 FDA 批準(zhǔn)的生物標(biāo)記物及其特性

2、（如 MGMT 基因甲基化 ）的檢測列入疾病的治療指南 。 藥物反應(yīng)相關(guān)基因及其表達(dá)產(chǎn)物的分子檢測是實(shí)施個(gè)體化藥物治療的前提。藥理學(xué)與遺傳學(xué)結(jié)合的關(guān)鍵環(huán)節(jié)包括藥物代謝動(dòng)力學(xué)（ pharmacokinetics ， PK）和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（ pharmacodynamics ， PD）兩方面 。 藥物代謝動(dòng)力學(xué)主要是定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布 、代謝和排泄規(guī)律，側(cè)重于闡明藥物的體內(nèi)過程；藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)主要研究藥物對機(jī)體的作用、作用規(guī)律及作用機(jī)制，其內(nèi)容包括藥物與作用靶位之間相互作用所引起的生化、生理學(xué)和形.下載可編輯 .態(tài)學(xué)變化 ，側(cè)重于解釋藥物如何與作用靶點(diǎn)發(fā)生作用 。 對藥物代謝酶和藥

3、物靶點(diǎn)基因進(jìn)行檢測可指導(dǎo)臨床針對特定的患者選擇合適的藥物和給藥劑量 ，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥 ，從而提高藥物治療的有效性和安全性 ，防止嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的發(fā)生 。目前美國 FDA 和我國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）都已批準(zhǔn)了一系列的個(gè)體化用藥基因診斷試劑盒。 這些試劑盒基本都是對人DNA 樣本進(jìn)行基因檢測。而在基因表達(dá)的檢測方面 ，由于 RNA 的穩(wěn)定性差 ，樣本處置不當(dāng)可導(dǎo)致目標(biāo) RNA 降解，使得檢測結(jié)果不準(zhǔn)確 ，影響臨床判斷 。 因此 ， RNA 檢測試劑的研發(fā)相對滯后。1. 藥物代謝酶與轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性檢測1.1 ALDH2*2多態(tài)性檢測線粒體乙醛脫氫酶2（ ALDH2 ）同時(shí)具有乙醛脫氫酶

4、和酯酶活性，參與乙醇 、硝酸甘油等藥物的代謝 。 ALDH2 代謝活化硝酸甘油成其活性代謝產(chǎn)物一氧化氮 。ALDH2*2 （ Glu504Lys ， rs671 ）多態(tài)導(dǎo)致所編碼蛋白質(zhì) 504 位谷氨酸被賴氨酸所取代 ，攜帶突變等位基因（ ALDH2*2 ）的個(gè)體 ALDH2 酶活性下降 ，雜合子個(gè)體酶活性僅為野生型個(gè)體的 10 ， 突變純合子個(gè)體酶活性缺失。 因此，攜帶 ALDH2*2 等位基因的個(gè)體酒精代謝能力下降，少量飲酒即出現(xiàn)臉紅 、心跳加速等不適 ；代謝硝酸甘油的能力下降 ，硝酸甘油抗心肌缺血的效應(yīng)減弱 。 亞洲人群中 ALDH2*2 等位基因的攜帶率為3050 。 攜帶.下載可編輯

5、 .ALDH2*2 等位基因的心絞痛患者應(yīng)盡可能改用其他急救藥物，避免硝酸甘油含服無效。1.2 CYP2C9*3 多態(tài)性檢測 CYP2C9 是細(xì)胞色素 P450 酶（CYP）第二亞家族中的重要成員 ，占肝微粒體 P450 蛋白總量的 20 。 CYP2C9 參與抗凝血藥 、抗驚厥藥 、降糖藥、非甾體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 、抗高血壓藥以及利尿藥等多種藥物的羥化代謝 ，其中華法林 、甲苯磺丁脲和苯妥因均為治療指數(shù)較窄的藥物 。 CYP2C9 活性變化可導(dǎo)致這些藥物體內(nèi)濃度出現(xiàn)較大變化 ，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的發(fā)生 。 CYPC2C9*2（ rs1799853 ， C430T ，Arg144Cys

6、）和CYP2C9*3 （ rs1057910 ， A1075C ， Ile359Leu ）均導(dǎo)致 CYP2C9 酶活性降低 ，CYP2C9*3 純合子個(gè)體酶活性僅為該位點(diǎn)野生型純合子基因型個(gè)體 （攜帶 CYP2C9*1 或 Arg144/Ile359 等位基因 ）的 46 。中國人群中 CYPC2C9*2 的頻率為 0， CYPC2C9*3 的頻率為 3。 CYP2C9 遺傳多態(tài)性導(dǎo)致其酶活性變化 ，從而導(dǎo)致藥物代謝種族和個(gè)體差異現(xiàn)象 。 華法林是臨床上常用的抗凝藥物 ，是深靜脈血栓 、心房纖顫 、心臟瓣膜置換術(shù)和肺栓塞等疾病的一線用藥 ，其臨床療效和不良反應(yīng)存在很大的個(gè)體差異，血藥濃度過高或

7、敏感性增加可導(dǎo)致嚴(yán)重出血事件 。 華法林由 S-和 R- 兩種消旋體構(gòu)成 ，其中 S-華法林的抗凝活性約為 R- 華法林的 5 倍 。85 以上的 S-華法林在體內(nèi)經(jīng).下載可編輯 .CYP2C9 代謝為無活性的代謝產(chǎn)物， CYP2C9*3 純合子和雜合子基因型個(gè)體S-華法林的口服清除率分別下降90 和66 ， 因此華法林的給藥劑量需相應(yīng)降低2-4 。美國 FDA已批準(zhǔn)修改華法林產(chǎn)品說明書，推薦在使用華法林前進(jìn)行CYP2C9 基因檢測 5 。 測定 CYP2C9*3 等位基因可用于指導(dǎo)中國人群確定華法林的起始用藥劑量，并預(yù)測藥物毒性，結(jié)合國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（ International normal

8、ized ratio，INR ）檢測值 ，估計(jì)華法林的維持劑量，確保用藥安全 。塞來昔布是昔布類非甾體類抗炎藥，通過特異性抑制環(huán)氧酶-2 而發(fā)揮解熱 、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，其不良反應(yīng)涉及心血管系統(tǒng)、胃腸道 、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，如引起高血壓 、消化不良 、頭疼等 。 塞來昔布在肝臟中主要由CYP2C9 代謝。 建議攜帶 CYP2C9 低酶活性基因型的患者降低塞來昔布的用藥劑量 ，從而降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。洛沙坦是一種常用的抗高血壓藥物，在體內(nèi)主要經(jīng)CYP2C9 代謝活化為具有降壓作用的代謝產(chǎn)物E-3174 。 攜帶CYP2C9*3 等位基因的個(gè)體服用洛沙坦后E-3174的生成減少，洛沙坦

9、的代謝率降低 。 口服單劑量洛沙坦后 1h6h后， CYP2C9*1/*3 基因型個(gè)體中洛沙坦的降壓作用下降，需適當(dāng)增加用藥劑量以增強(qiáng)降壓療效。1.3 CYP2C19*2 和 CYP2C19*3 多態(tài)性檢測 CYP2C19 參與氯吡格雷 、S-美芬妥英 、奧美拉唑 、伏立康唑 、安定、去甲.下載可編輯 .安定等藥物的代謝。 CYP2C19 遺傳變異可導(dǎo)致酶活性的個(gè)體差異 ，使人群出現(xiàn)超快代謝者（ultrarapidmetabolizer，UM ）、 快代謝者 （extensive metabolizer，EM ）、中間代謝者 （ intermediate metabolizer，IM ）和慢代

10、謝者 （poor metabolizer，PM ） 4 種表型 。CYP2C19*2 （ rs4244285 ， c.681G>A ）和 CYP2C19*3 （rs4986893 ， c.636G>A ）是中國人群中存在的 2 種導(dǎo)致 CYP2C19 酶缺陷的主要等位基因 。 CYP2C19*2 導(dǎo)致剪接缺失， CYP2C19*3 為終止密碼子突變 。EM 個(gè)體只攜帶CYP2C19*1 等位基因 ， IM 個(gè)體攜帶 CYP2C19*2 或 CYP2C19*3 雜合子基因型 ； PM 個(gè)體包括 CYP2C19*2/*2 、CYP2C19*2/*3 和 CYP2C19*3/*3基因型

11、。 東方人群中7585 的 PM 由 CYP2C19*2 所致，約 2025 的 PM 由CYP2C19*3 所致 。 氯吡格雷是一種抗血小板藥物，廣泛用于急性冠脈綜合征 、缺血性腦血栓 、閉塞性脈管炎和動(dòng)脈硬化及血栓栓塞引起的并發(fā)癥。心臟支架手術(shù)后的患者需長期服用氯吡格雷以防止支架內(nèi)再梗。氯吡格雷主要經(jīng)CYP2C19 代謝活化后發(fā)揮抗血小板效應(yīng)。CYP2C19 PM 患者應(yīng)用常規(guī)劑量的氯吡格雷后體內(nèi)活性代謝物生產(chǎn)減少，對血小板的抑制作用下降 。 美國 FDA 和美國心臟病學(xué)會建議，對于 CYP2C19 慢代謝基因型患者需考慮改變治療方案5 ，具體意見為 ： CYP2C19*1/*1基因型個(gè)體

12、應(yīng)用氯吡格雷.下載可編輯 .有效，可常規(guī)使用 ； CYP2C19*2 或 *3 基因型個(gè)體對氯吡格雷療效降低 ，建議更換成普拉格雷或替卡格雷；CYP2C19*2 或*3 突變型純合子個(gè)體應(yīng)用氯吡格雷效果差，建議換用普拉格雷或替卡格雷。阿米替林為三環(huán)類抗抑郁藥，主要用于焦慮性或激動(dòng)性抑郁癥的治療。阿米替林在體內(nèi)主要經(jīng) CYP2C19 代謝為活性代謝產(chǎn)物去甲替林。CYP2C19 活性的高低可通過影響血液中阿米替林與去甲替林的濃度比 ，影響阿米替林的療效和不良反應(yīng)的產(chǎn)生。CYP2C19 PM 個(gè)體血漿阿米替林與去甲替林濃度的比值顯著升高 ， 5- 羥色胺再攝取的抑制作用顯著增強(qiáng)。由于三環(huán)類抗抑郁藥具

13、有多種不良反應(yīng)如抗膽堿作用、中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)和心血管不良反應(yīng)，與治療失敗密切相關(guān)。調(diào)整攜帶 CYP2C19 突變等位基因患者阿米替林的起始用藥劑量有助于降低初始治療的失敗率。CPIC 指南建議 CYP2C19EM 和 IM 基因型患者應(yīng)用常規(guī)起始劑量的阿米替林，而CYP2C19 PM 基因型個(gè)體阿米替林的起始劑量應(yīng)降低至常規(guī)劑量的 50 ，并進(jìn)行治療藥物監(jiān)測1 。 伏立康唑是一種廣譜三唑類抗真菌藥， CYP2C19 是其主要代謝酶之一。CYP2C19 EM 與 PM 個(gè)體間伏立康唑的血液濃度存在顯著差異，PM 個(gè)體在應(yīng)用常規(guī)劑量藥物時(shí)可能出現(xiàn)毒副反應(yīng)，建議減少用藥劑量 ； EM 和 IM

14、個(gè)體可給予常規(guī)劑量 。 在常規(guī)劑量治療時(shí) ，若 EM 個(gè)體出現(xiàn)毒副反應(yīng)或 PM 療效不佳 ，.下載可編輯 .均應(yīng)考慮更換藥物 。 FDA 批準(zhǔn)的藥物說明書中指出應(yīng)用伏立康唑前需檢測 CYP2C19 基因型 ，以確保用藥安全 5 。1.4 CYP2D6*10 多態(tài)性檢測 CYP2D6 又稱異喹胍 4 -羥化酶 , CYP 第二亞家族中的重要成員 。 人群中 CYP2D6 的活性呈現(xiàn)強(qiáng)代謝者 （ EM ）、 中間代謝者 （IM ）、 弱代謝者（PM ）和超強(qiáng)代謝者 （ UM ）四態(tài)分布的現(xiàn)象 。 白種人群中 CYP2D6 PM 的發(fā)生率高達(dá) 510 ， 而在東方人群中 PM 的發(fā)生率約為 1。 目

15、前已發(fā)現(xiàn)了 CYP2D6 基因的 70多種遺傳變異 。 不同突變類型對酶活性和藥物代謝的影響不一 。中國人群中CYP2D6 常見的導(dǎo)致酶活性降低的等位基因包括 CYP2D6*3 （A2637 deletion）、 CYP2D6*4（ G1934A ）、 CYP2D6*5 （ CYP2D6deletion ）和CYP2D6*10 （ C188T ），等位基因頻率分別為1、 1、6和 53 。 其中， CYP2D6*5 為基因缺失多態(tài)，導(dǎo)致 PM表型； CYP2D6*10 為該酶第 34 位脯氨酸被絲氨酸所替代所致，導(dǎo)致 IM 表型 。 導(dǎo)致 CYP2D6 酶活性缺失的多態(tài)性可影響安替比林 、可待

16、因 、受體阻滯劑如美托洛爾和卡維地洛、氯丙咪嗪 、去甲替林 、地昔帕明 、多慮平 、丙咪嗪 、馬普替林 、奧匹哌醇 、三甲丙咪嗪 、昂丹司瓊 、曲馬多和他莫昔芬等的體內(nèi)代謝 ，從而影響這些藥物的療效和不良反應(yīng)的發(fā)生 ，臨床需根據(jù)個(gè)體的基因型進(jìn)行劑量的調(diào)整。他莫昔芬通過與雌激素競爭結(jié)合雌激素受體，從而抑制乳.下載可編輯 .腺癌細(xì)胞的增殖，廣泛應(yīng)用于雌激素受體陽性乳腺癌的治療。 他莫昔芬主要通過其活性代謝產(chǎn)物4- 羥他莫昔芬和吲哚昔芬發(fā)揮作用，其活性產(chǎn)物抑制細(xì)胞增殖的活性是他莫昔芬的 100 倍以上 。CYP2D6 活性下降可導(dǎo)致他莫昔芬的療效下降 6,7 。美國 FDA 建議雌激素受體陽性的乳腺

17、癌患者在接受他莫昔芬治療前進(jìn)行CYP2D6 基因型檢測 ，以確保藥物的療效 5 。 CYP2D6 可將三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林代謝為無活性的代謝產(chǎn)物 ，因此 IM 和 PM 個(gè)體血漿中阿米替林的濃度升高 ；同時(shí) ，CYP2D6 也是阿米替林活性代謝物去甲替林的主要代謝酶 。CPIC 指南建議 EM 基因型個(gè)體使用常規(guī)劑量的阿米替林 ，IM 基因型個(gè)體阿米替林的起始劑量降低至常規(guī)劑量的 75 ， PM 基因型個(gè)體選用其他不經(jīng) CYP2D6 代謝的藥物 ，或?qū)⒚滋媪值钠鹗紕┝拷档椭脸Ｒ?guī)起始劑量的 50 ， 以避免不良反應(yīng)的發(fā)生 1 。 昂丹司瓊為一種高度選擇性的 5- 羥色胺受體拮抗劑 ，用于防治

18、術(shù)后 、化療及放療引起的惡心嘔吐 ，然而其在部分患者中療效不理想 。 CYP2D6 是昂丹司瓊的主要藥物代謝酶之一 ，CYP2D6 UM 個(gè)體由于體內(nèi)攜帶3 個(gè)拷貝的CYP2D6 基因 ，藥物代謝加速 ，昂丹司瓊的預(yù)防惡心嘔吐的作用減弱。CPIC 指南指出攜帶 3 個(gè) CYP2D6 等位基因的 UM 基因型個(gè)體昂丹司瓊的療效下降 1 。1.5 CYP3A5*3多態(tài)性檢測CYP3A5 參與他克莫司、咪達(dá)唑.下載可編輯 .侖、氨苯砜 、可的松 、尼菲地平等多種藥物的代謝 。 CYP3A5 基因第 3 內(nèi)含子內(nèi) 22893 位存在 6986A>G 的突變（rs776746 ，CYP3A5*3

19、）， 該 SNP 可導(dǎo)致CYP3A5mRNA 異常剪接 ，引起終止密碼子過早剪切CYP3A5 蛋白，從而使其失去酶的活性，因此 CYP3A5*3 純合子個(gè)體肝臟和腸道 CYP3A5 蛋白表達(dá)和活性顯著下降 。 CYP3A5*1 等位基因頻率存在顯著種族差異 ，白種人群中為 10%-15% ，中國人群中為 28 ， 而黑種人群則高達(dá) 60%-80% 。 他克莫司 （ tacrolimus ， FK506）為大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑 ，臨床上廣泛用于肝 、腎、心、肺、胰等器官移植患者的免疫抑制治療 ，其主要不良反應(yīng)包括繼發(fā)性感染 、腎毒性 、神經(jīng)毒性 、胃腸反應(yīng) 、代謝障礙以及淋巴增生性疾病和腫瘤等

20、。 器官移植患者應(yīng)用他克莫司后血藥濃度偏低可導(dǎo)致急性排斥反應(yīng)和藥物敏感性降低；血藥濃度偏高則容易發(fā)生腎毒性 、神經(jīng)毒性 、糖尿病 、高血脂癥 、高血壓和胃腸道紊亂等不良反應(yīng) 。 導(dǎo)致他克莫司毒副作用的發(fā)生。 CYP3A5 在他克莫司的代謝中起重要作用，其活性降低可導(dǎo)致他克莫司的血藥濃度升高，不良反應(yīng)增加 。 CPIC 指南建議攜帶CYP3A5*3/*3基因型的移植患者減少他克莫司的用藥劑量 ，以避免發(fā)生藥物不良反應(yīng)1 。 具體而言 ，可根據(jù)歐洲科學(xué)家委員會的建議或中國人群他克莫司用藥劑量計(jì)算公式進(jìn)行他克莫司劑量的調(diào)整。歐洲科學(xué)家委員會.下載可編輯 .的建議 ： CYP3A5*3/*3基因型患者

21、他克莫司的起始劑量為0.15mg/kg/day； CYP3A5*1/*3基因型患者他克莫司的起始劑量為0.20mg/kg/day； CYP3A5*1/*1基因型患者他克莫司的起始劑量為0.25mg/kg/day。中國人群根據(jù)CYP3A5*3 基因型給予初始劑量： CYP3A5*3/*3基因型患者他克莫司的起始劑量為0.075mg/kg/day；CYP3A5*1/*3和 CYP3A5*1/*1基因型患者基因型患者他克莫司的起始劑量為0.15mg/kg/day；基于中國人群的他克莫司用藥劑量公式：他克莫司穩(wěn)定劑量= 5.4092.584*CYP3A5GGa1.732*CYP3A5GAb 0.279

22、* ABCB1C 1236Tc0.205*ABCB1G2677Td-0.163*donor typee-0.149*CCBf -0.140 * infectiong -0.197* Hypertensionha.CYP3A5GG ： AA=0 ， GG=1 ；b.CYP3A5AG ： AA=0 ，AG=1 ； c.ABCB1C1236T:0 for CC, 1for CT or TT; d.ABCB1G2677T: 1 for GG or GT, 2 for TTe.移植類型 ：活體移植 =1 ，其他 =0 ； fCCB:合并使用鈣通道阻滯劑為1，不合并為 0.f.感染 ：感染 =1 ，未出現(xiàn)

23、 =0 ； g.高血壓：高血壓 =1 ，未出現(xiàn) =0 。1.6 CYP4F2*3 多態(tài)性檢測CYP4F2 為維生素 K 單氧酶 ，可氧化底物生成w- 羥基衍生物 。 CYP4F2*3（ rs2108622C>T ，V433M ）可導(dǎo)致酶活性降低 ，野生型純合子基因型個(gè)體代謝活性最高 ， CYP4F2*3 雜合子其.下載可編輯 .次， CYP4F2*3 純合子活性最低 。 CYP4F2*3 純合子個(gè)體酶活性下降導(dǎo)致維生素 K 濃度升高 ，華法林的抗凝效果增強(qiáng)。 臨床研究提示 ， CYP4F2*3 多態(tài)性與華法林穩(wěn)態(tài)劑量相關(guān)，可解釋 110 的華法林劑量個(gè)體差異 4 。 攜帶 CYP4F2*

24、3 等位基因的個(gè)體應(yīng)用華法林時(shí)出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。 CPIC 指南建議降低 CYP4F2*3 純合子基因型個(gè)體華法林及香豆素類抗凝藥 （醋硝香豆素 、苯丙香豆素 ）的用藥劑量 1 。1.7 DPYD*2A多態(tài)性檢測氟尿嘧啶（5-FU ）、 卡培他濱和替加氟都為嘧啶類似物，屬抗代謝類抗腫瘤藥物。卡培他濱為 5-FU 的前體 ，在體內(nèi)可活化代謝為5-FU ，用于結(jié)腸癌和對紫杉醇及多柔比星等無效的晚期乳腺癌的治療。替加氟為 5-FU 的衍生物 ，在體內(nèi)經(jīng)肝臟活化轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU 而發(fā)揮抗腫瘤作用。85 的 5-FU 經(jīng)二氫嘧啶脫氫酶（DPYD ）代謝滅活 。 DYPD 酶活性低下的結(jié)腸癌和胃癌患者應(yīng)用

25、 5-FU 、卡培他濱或替加氟后出現(xiàn)體內(nèi)5-FU 蓄積，引起嚴(yán)重粘膜炎、粒細(xì)胞減少癥 、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀甚至死亡。 DPYD 位于 1 號染色體短臂，該基因 14 外顯子 1986位 A>G 多態(tài)性 （ DPYD*2A ）是最常見的引起酶活性下降的遺傳變異 ，等位基因攜帶率為 3。約 40低 DPYD酶活性的個(gè)體攜帶 DPYD*2A 等位基因 ，其中有 60 的患者應(yīng)用 5-FU 治療后出現(xiàn) 4 級嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少 ；而在.下載可編輯 .DPYD 酶活性正?；颊咧?， 5-FU 所致嚴(yán)重毒副反應(yīng)的發(fā)生率僅為 10 8, 9 。因此 ，對 DPYD*2A 多態(tài)性進(jìn)行檢測可預(yù)測 5-FU 治療導(dǎo)

26、致致命性毒性反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 FDA 已批準(zhǔn)在 5-FU 說明書中增加在用藥前對DPYD 多態(tài)性進(jìn)行檢測的建議 5 。 CPIC 指南也建議在應(yīng)用 5-FU 、卡培他濱和替加氟前對 DPYD 多態(tài)性進(jìn)行檢測 ，攜帶 DPYD*2A 等位基因的患者慎用 5-FU 、卡培他濱和替加氟 ，或降低用藥劑量 ，以避免嚴(yán)重不良反應(yīng)或毒性的發(fā)生 1 。1.8 NAT1 和 NAT2 多態(tài)性檢測 N- 乙酰基轉(zhuǎn)移酶是一種 II 相藥物代謝酶 ，催化多種藥物的乙?；x 。人類有兩個(gè)編碼 N- 乙酰基轉(zhuǎn)移酶的基因 ，分別是 NAT1 和 NAT2 ，兩者具有 87 的同源性 。 NAT1 表達(dá)于大多數(shù)組織中 ，其

27、中以紅細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中最豐富，主要參與異煙肼、吡嗪酰胺、利福平 、氨基水楊酸和對氨基苯甲酸等藥物的代謝；NAT2 僅表達(dá)于肝臟和腸道，參與異煙肼 、普魯卡因胺 、磺胺等 20 多種肼類化合物的乙?；x。人群中 N- 乙?；D(zhuǎn)移酶活性呈多態(tài)分布，根據(jù)乙?；硇偷牟煌瑢⑷巳簞澐譃槿?：慢型乙?；x者、快型乙?；x者和中間型乙?；x者。亞洲人中慢型乙酰化代謝者的發(fā)生率為1030 。 NAT1 基因具有高度多態(tài)型，國際芳香胺N- 乙酰基轉(zhuǎn)移酶基因命名委員會已發(fā)布了28 種 NAT1 的基因型，其中 NAT1*4 是 NAT1 的野生型等位基因。 NAT1*20 、.下載可編輯 .*21 、

28、*23 、 *24 、 *25 、 *27 與 NAT1*4 功能類似 ，而*14A 、 *14B 、 *15 、 *17 和 *22 導(dǎo)致慢乙?；硇?，*10 和*11 導(dǎo)致酶活性升高。此外 ，還存在編碼無酶活性的截短蛋白的基因型 。 通常將 NAT1*10 和 NAT1*11 純合子和雜合子基因型視為快型乙?；x基因型，而其余等位基因的組合則被認(rèn)為是慢型乙酰化代謝基因型。因此，對 NAT1 基因進(jìn)行分型不能局限于單個(gè)SNP，而應(yīng)同時(shí)對多個(gè)SNP 進(jìn)行檢測和分型 。 異煙肼受 NAT1 多態(tài)性影響最大，快乙?；x型個(gè)體口服藥物后，血漿半衰期為45110分鐘 ，而慢乙?；x型個(gè)體口服藥物

29、后血漿半衰期可長達(dá)4.5 小時(shí) 。慢代謝型個(gè)體反復(fù)給藥后易引起蓄積中毒，引起周圍神經(jīng)炎。 FDA 已將 NAT1 基因列為藥物基因組生物標(biāo)記4 。NAT2 基因也具有高度多態(tài)性，國際芳香胺N- 乙?；D(zhuǎn)移酶基因命名委員會已發(fā)布了87 種 NAT2 基因型 ，其中NAT2*4 是野生型等位基因，屬快代謝型等位基因；已知的慢代謝型等位基因包括NAT2*5B 、 *5B 、*5C 、 *5D 、 *5E、*5F、 *5G 、*5H 、 *5I 、 *6A 、 *6B 、 *6C 、 *6D 、*6E、 *7B、*12D 、 *14A 、 *17 和*19 。 NAT2 基因多態(tài)性通過降低酶的穩(wěn)定性 、改變酶與底物親和力以及促使蛋白酶降解等方式影響 NAT2 的功能 。 臨床上推薦檢測的