臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)課件

1、臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)1 第四軍醫(yī)大學衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室第四軍醫(yī)大學衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室 夏結(jié)來 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)2 臨床試驗 監(jiān)查 CRF 統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析 統(tǒng)計與臨床報告統(tǒng)計與臨床報告 SFDA/CDESFDA/CDE 批準與上市批準與上市 計劃和安排 數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)3 一、臨床試驗的數(shù)據(jù)管理一、臨床試驗的數(shù)據(jù)管理 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)4 將在臨床試驗中產(chǎn)生的大量 數(shù)據(jù)及時填寫、準確錄入、計算機輔助人工審核校 對、疑問問答校正，數(shù)據(jù)盲態(tài)下審核與鎖定等全過 程。 臨床試

2、驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)5 數(shù)據(jù)產(chǎn)生的過程數(shù)據(jù)產(chǎn)生的過程 n研究者填寫研究者填寫CRF表表 n監(jiān)察員核查、傳遞給數(shù)據(jù)管理單位監(jiān)察員核查、傳遞給數(shù)據(jù)管理單位 n根據(jù)根據(jù)CRF建立錄入程序建立錄入程序 n雙人雙份獨立錄入雙人雙份獨立錄入 n核查并產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問表（核查并產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問表（DQF) n監(jiān)察員將監(jiān)察員將DQF交研究者復核并回答交研究者復核并回答 n數(shù)據(jù)庫修改并核查數(shù)據(jù)庫修改并核查 n不良事件及合并用藥編碼不良事件及合并用藥編碼 n盲態(tài)下的數(shù)據(jù)審核盲態(tài)下的數(shù)據(jù)審核 n數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)鎖定 n數(shù)據(jù)傳遞（統(tǒng)計分析人員）數(shù)據(jù)傳遞（統(tǒng)計分析人員） 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍

3、醫(yī)大)6 數(shù)據(jù)管理流程 項目啟動管理計劃 核查計劃CRF注釋 錄入程序核查程序 數(shù)據(jù)錄入 疑問管理 臨床試驗中心 質(zhì)量檢查數(shù)據(jù)關(guān)閉 管理報告 數(shù)據(jù)審核數(shù)據(jù)審核 數(shù)據(jù)鎖定 數(shù)據(jù)傳遞 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)7 數(shù)據(jù)管理計劃（DMP） 闡述該項目的數(shù)據(jù)管理過程、時間 約定、項目組成員、數(shù)據(jù)核查計劃、關(guān) 鍵指標及非關(guān)鍵指標的約定、疑問管理 方式等。 該計劃由項目申辦單位、統(tǒng)計單位 和數(shù)據(jù)管理單位簽署，做為該項目數(shù)據(jù) 管理的依據(jù)。 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)8 核查與疑問管理 數(shù)據(jù)核查計劃 數(shù)據(jù)核查程序 疑問表(DQF)的產(chǎn)生 DQF的回答 DQF的返回及處理

4、 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)9 數(shù)據(jù)核查目的 項目核查人員對CRF表中的各個指 標的數(shù)值和相互關(guān)系根據(jù)臨床試驗方案 要求進行核查，對于缺失、邏輯矛盾、 有誤或不能夠確定的數(shù)據(jù)，以疑問表的 形式由臨床試驗監(jiān)查員傳遞給臨床試驗 中心，由研究者對疑問做出回答。 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)10 數(shù)據(jù)核查計劃 通用數(shù)據(jù)項核查條件統(tǒng)一描述 按病例報告表頁碼和各頁數(shù)據(jù)項內(nèi)容順序撰寫。 所有已進入數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)均需描述核查條件 對各數(shù)據(jù)項應描述其核查范圍和發(fā)疑問或確認的標準 內(nèi)容完成相同的頁，可合并撰寫(如各訪視內(nèi)容) 核查計劃傳遞給申辦方，申辦方審核并提出修改意見 核查

5、計劃簽字后方生效 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)11 數(shù)據(jù)核查程序 核查程序是根據(jù)數(shù)據(jù)檢查計劃，在SAS 環(huán)境下按數(shù)據(jù)核查計劃內(nèi)容編寫的核查程 序。 主要檢查CRF表中數(shù)據(jù)缺失、誤填、 數(shù)據(jù)邏輯矛盾等問題。 程序核查后人工校對 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)12 數(shù)據(jù)疑問常見類型 1 、補充補充： 病例報告表中有缺失的項目，或字跡不清楚的數(shù)據(jù)。 2、 確認確認： A.入選/排除標準的確認： B.實驗室檢查：數(shù)值與臨床意義判斷與各個中心提供的正常值范圍不一致。 C.時間的確認：所填寫的時間不在試驗時間范圍內(nèi)；或所填寫的訪視時間不 在方案要求的訪視時間窗內(nèi)。 D.合

6、并用藥的確認：填寫數(shù)據(jù)與各訪視所填內(nèi)容有矛盾；使用了方案中明確 禁止的藥物，藥物名稱無法編碼的。 E.不良事件的確認：填寫數(shù)據(jù)與各訪視所填內(nèi)容有矛盾；各項之間的邏輯關(guān) 系有矛盾；判定為嚴重不良事件。不良事件描述不清楚，無法做編碼的。 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)13 DQF的提問方式 1、XX項數(shù)據(jù)缺失，請補充 2、出生日期為XXXX年XX月XX日，請確認 3、WBC測定值為11x109/L,臨床意義為“正?！?， 請確認 4、訪一時間為XXXX年XX月XX日，訪二時間為 XXXX年XX月XX日，不在時間窗內(nèi)，請確認 5、不良事件：“XXXX”，為方便編碼，請進一步 詳細描述

7、臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)14 疑問表式樣舉例 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)15 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)16 DQF的回答 根據(jù)問題，查閱原始資料和 CRF表所填內(nèi)容，慎重回答 如果某一數(shù)據(jù)的修改，會影響 其它數(shù)據(jù)時，請一并回答 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)17 1.本疑問表是由第四軍醫(yī)大學數(shù)據(jù)管理中心發(fā)出本疑問表是由第四軍醫(yī)大學數(shù)據(jù)管理中心發(fā)出 2.疑問僅是數(shù)據(jù)管理人員對有關(guān)數(shù)據(jù)存有疑惑而發(fā)出的詢疑問僅是數(shù)據(jù)管理人員對有關(guān)數(shù)據(jù)存有疑惑而發(fā)出的詢 問，希望研究者給予明確答復問，希望研究者給予明確答復 3.數(shù)據(jù)修改必

8、須以原始數(shù)據(jù)為依據(jù)，不能推論式回答數(shù)據(jù)修改必須以原始數(shù)據(jù)為依據(jù)，不能推論式回答 4.研究者如果認為數(shù)據(jù)無錯誤，在相應的方框內(nèi)劃研究者如果認為數(shù)據(jù)無錯誤，在相應的方框內(nèi)劃， 并簽名確認并簽名確認 5.研究者如果認為數(shù)據(jù)確實有錯誤，在相應的方框內(nèi)劃研究者如果認為數(shù)據(jù)確實有錯誤，在相應的方框內(nèi)劃 ，并注明錯誤形成原因，簽名確認，并注明錯誤形成原因，簽名確認 6.疑問表中所列參考值范圍是貴單位提供的，如果不符，疑問表中所列參考值范圍是貴單位提供的，如果不符， 以化驗單上注明的為準以化驗單上注明的為準 7.如果定性指標在如果定性指標在CRF上已編號，例如上已編號，例如 1=正常正常 2=異常無臨異常無臨

9、 床意義床意義 3=異常有臨床意義異常有臨床意義 4=未查，回答時使用相應的未查，回答時使用相應的 編號編號 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)18 1.本疑問表是由第四軍醫(yī)大學數(shù)據(jù)管理中心發(fā)出本疑問表是由第四軍醫(yī)大學數(shù)據(jù)管理中心發(fā)出 2.疑問僅是數(shù)據(jù)管理人員對有關(guān)數(shù)據(jù)存有疑惑而發(fā)出的詢疑問僅是數(shù)據(jù)管理人員對有關(guān)數(shù)據(jù)存有疑惑而發(fā)出的詢 問，希望研究者給予明確答復問，希望研究者給予明確答復 3.數(shù)據(jù)修改必須以原始數(shù)據(jù)為依據(jù)，不能推論式回答數(shù)據(jù)修改必須以原始數(shù)據(jù)為依據(jù)，不能推論式回答 4.研究者如果認為數(shù)據(jù)無錯誤，在相應的方框內(nèi)劃研究者如果認為數(shù)據(jù)無錯誤，在相應的方框內(nèi)劃， 并簽名確認

10、并簽名確認 5.研究者如果認為數(shù)據(jù)確實有錯誤，在相應的方框內(nèi)劃研究者如果認為數(shù)據(jù)確實有錯誤，在相應的方框內(nèi)劃 ，并注明錯誤形成原因，簽名確認，并注明錯誤形成原因，簽名確認 6.疑問表中所列參考值范圍是貴單位提供的，如果不符，疑問表中所列參考值范圍是貴單位提供的，如果不符， 以化驗單上注明的為準以化驗單上注明的為準 7.如果定性指標在如果定性指標在CRF上已編號，例如上已編號，例如 1=正常正常 2=異常無臨異常無臨 床意義床意義 3=異常有臨床意義異常有臨床意義 4=未查，回答時使用相應的未查，回答時使用相應的 編號編號 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)19 8.實驗室指標的臨床

11、意義請結(jié)合參考值范圍和您的臨床經(jīng)實驗室指標的臨床意義請結(jié)合參考值范圍和您的臨床經(jīng) 驗作出判斷驗作出判斷 9.如果您將完成的病例誤填做未完成，將產(chǎn)生本例是否脫如果您將完成的病例誤填做未完成，將產(chǎn)生本例是否脫 落的疑問落的疑問 10.疑問表中所有問題必須回復，如果確實不能回答的也必疑問表中所有問題必須回復，如果確實不能回答的也必 須注明須注明此疑問無法回答此疑問無法回答并簽字并簽字 11.疑問的多寡不是作為試驗質(zhì)量優(yōu)劣評價的直接依據(jù)疑問的多寡不是作為試驗質(zhì)量優(yōu)劣評價的直接依據(jù) 12.您所簽名確認的紙質(zhì)疑問表效力高于您所簽名確認的紙質(zhì)疑問表效力高于CRF,務請認真填寫務請認真填寫 13.如果您對我們

12、發(fā)出疑問不解，請電話詢問如果您對我們發(fā)出疑問不解，請電話詢問 14.簽字確認后的紙質(zhì)疑問表原件請?zhí)乜旒暮炞执_認后的紙質(zhì)疑問表原件請?zhí)乜旒?臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)20 編碼(Coding) 為便于統(tǒng)計分析，將研究者填寫的合并用 藥和不良事件根據(jù)相應標準進行規(guī)范化處理的 過程。 不良事件編碼：不良事件編碼： 1、如將上感、感冒等統(tǒng)一編碼為上呼吸道感染 2、如將惡心嘔吐拆分為兩個AE編碼，分別編碼為“惡心”和“嘔吐” 合并用藥編碼合并用藥編碼(按藥品通用名編碼按藥品通用名編碼) EPIAO、羅可曼、利血寶和濟脈欣等均編碼為“紅細胞生成素” 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第

13、四軍醫(yī)大)21 不良事件 COSTART (FDA) WHO ART (WHO) MedDRA 診斷和處理 ICD-10-CM 藥物 WHO Drug (WHO) PDR 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)22 患者數(shù)據(jù)列表 中止試驗患者 方案偏離 從療效分析中剔除的患者 人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù) 依從性和/或藥物濃度數(shù)據(jù)（如果有） 個例療效反應數(shù)據(jù) 不良事件列表（每名患者） 按患者列表的個例實驗室檢查值（管理當局要求 時） ICH E3(ICH E3(臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容): Sec.16.2): Sec.16.2 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)

14、23 患者表格 人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)的匯總圖表 有效性數(shù)據(jù)的匯總圖表 安全性數(shù)據(jù)的匯總圖表 不良事件的描述不良事件的描述 死亡、其它嚴重不良事件以及其它重要的不良事件清單死亡、其它嚴重不良事件以及其它重要的不良事件清單 死亡、其它嚴重不良事件以及某些其它重要的不良事件敘述死亡、其它嚴重不良事件以及某些其它重要的不良事件敘述 實驗室檢查異常值清單（每名患者）實驗室檢查異常值清單（每名患者） ICH E3(ICH E3(臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容): ): Sec.14.1-14.3 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)24 臨床試驗數(shù)據(jù)盲態(tài)下審核是指在完成臨床試驗數(shù)據(jù)盲

15、態(tài)下審核是指在完成 數(shù)據(jù)核查、疑問解答結(jié)束，數(shù)據(jù)庫關(guān)閉后數(shù)據(jù)核查、疑問解答結(jié)束，數(shù)據(jù)庫關(guān)閉后 直到揭盲前，對數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)再次進行的審直到揭盲前，對數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)再次進行的審 核與評判。核與評判。 參加數(shù)據(jù)審核會議人員，一般由主要參加數(shù)據(jù)審核會議人員，一般由主要 研究者、統(tǒng)計分析員、數(shù)據(jù)管理員、監(jiān)查研究者、統(tǒng)計分析員、數(shù)據(jù)管理員、監(jiān)查 員和申辦者組成。員和申辦者組成。 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)25 1、對雙盲臨床試驗中的盲態(tài)進行審核。、對雙盲臨床試驗中的盲態(tài)進行審核。 2、對數(shù)據(jù)中存在的需討論的問題做出決定，、對數(shù)據(jù)中存在的需討論的問題做出決定， 重點在分析并決定統(tǒng)計分析人群。重

16、點在分析并決定統(tǒng)計分析人群。 3、對數(shù)據(jù)的整體質(zhì)量做出評估。、對數(shù)據(jù)的整體質(zhì)量做出評估。 4、討論并定稿統(tǒng)計分析計劃。、討論并定稿統(tǒng)計分析計劃。 5、決定是否鎖定數(shù)據(jù)與揭盲。、決定是否鎖定數(shù)據(jù)與揭盲。 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)26 1、數(shù)據(jù)管理員應準備一份數(shù)據(jù)管理報告，內(nèi)、數(shù)據(jù)管理員應準備一份數(shù)據(jù)管理報告，內(nèi) 容至少應包括：容至少應包括： 數(shù)據(jù)管理的過程及一般情況介紹、病例入數(shù)據(jù)管理的過程及一般情況介紹、病例入 組及完成情況組及完成情況（含脫落受試者清單）（含脫落受試者清單） 、判斷、判斷 統(tǒng)計分析人群時涉及的項目及需討論并解決的統(tǒng)計分析人群時涉及的項目及需討論并解決的

17、問題（問題（入選入選/排除標準檢查、完整性檢查、邏排除標準檢查、完整性檢查、邏 輯一致性檢查、離群數(shù)據(jù)檢查、時間窗檢查、輯一致性檢查、離群數(shù)據(jù)檢查、時間窗檢查、 合并用藥檢查、不良事件檢查等）合并用藥檢查、不良事件檢查等） 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)27 2、數(shù)據(jù)管理理員準備一份關(guān)鍵變量的清單，、數(shù)據(jù)管理理員準備一份關(guān)鍵變量的清單， 于會議前交相關(guān)人員進行會前審核以便于會議前交相關(guān)人員進行會前審核以便 更充分地發(fā)現(xiàn)并解決問題。更充分地發(fā)現(xiàn)并解決問題。 3、如果是雙盲臨床試驗，申辦方將各中心、如果是雙盲臨床試驗，申辦方將各中心 隨試驗用藥下發(fā)的應急信件收回，交盲隨試驗用藥下發(fā)

18、的應急信件收回，交盲 態(tài)審核用。態(tài)審核用。 4、提交臨床試驗總盲底。、提交臨床試驗總盲底。 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)28 1、全體參會人員通過對總盲底及應急信件的、全體參會人員通過對總盲底及應急信件的 檢查，對雙盲臨床試驗的盲態(tài)做出判斷。檢查，對雙盲臨床試驗的盲態(tài)做出判斷。 2、數(shù)據(jù)管理員報告數(shù)據(jù)管理的一般情況及數(shù)、數(shù)據(jù)管理員報告數(shù)據(jù)管理的一般情況及數(shù) 據(jù)庫中存在的需要討論解決的條目。據(jù)庫中存在的需要討論解決的條目。 3、主要研究者、申辦方代表、統(tǒng)計分析人員、主要研究者、申辦方代表、統(tǒng)計分析人員、 數(shù)據(jù)管理員共同就數(shù)據(jù)管理員提交的問題數(shù)據(jù)管理員共同就數(shù)據(jù)管理員提交的問題

19、進行討論并做出處理決定。進行討論并做出處理決定。 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)29 4、與會人員討論并決定統(tǒng)計分析人群。、與會人員討論并決定統(tǒng)計分析人群。 5、統(tǒng)計分析計劃的修正與定稿。、統(tǒng)計分析計劃的修正與定稿。 6、決定是否鎖定數(shù)據(jù)。、決定是否鎖定數(shù)據(jù)。 7、當揭盲條件成立時，具體執(zhí)行揭盲。、當揭盲條件成立時，具體執(zhí)行揭盲。 最后簽署盲態(tài)審核決議，將鎖定后最后簽署盲態(tài)審核決議，將鎖定后 的數(shù)據(jù)交統(tǒng)計分析人員進行統(tǒng)計分析。的數(shù)據(jù)交統(tǒng)計分析人員進行統(tǒng)計分析。 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)30 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)31 二、臨床試驗統(tǒng)

20、計分析二、臨床試驗統(tǒng)計分析 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)32 各階段受試者流各階段受試者流 程。特別是報告隨機程。特別是報告隨機 分配到各組的人數(shù)、分配到各組的人數(shù)、 接受意向治療接受意向治療(ITT)的的 人數(shù)、按方案完成治人數(shù)、按方案完成治 療療(PP)的人數(shù)以及對的人數(shù)以及對 主要結(jié)局分析的人數(shù)。主要結(jié)局分析的人數(shù)。 描述與計劃的研究方描述與計劃的研究方 案偏離的情況和理由。案偏離的情況和理由。 意向 治療 分析 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)33 臨床試驗有效性分析應保羅所有的隨機臨床試驗有效性分析應保羅所有的隨機 化后的受試者，也即原計劃好處理（治療

21、）化后的受試者，也即原計劃好處理（治療） 的全部受試者都需進入分析，而不是根據(jù)實的全部受試者都需進入分析，而不是根據(jù)實 際上完成的受試者。按這種原則所作的分析際上完成的受試者。按這種原則所作的分析 是最好的分析，其結(jié)果是每一個隨機分配到是最好的分析，其結(jié)果是每一個隨機分配到 試驗組或?qū)φ战M的受試者都應該完整地隨訪，試驗組或?qū)φ战M的受試者都應該完整地隨訪， 記錄研究結(jié)果，而不管他們的依從性如何。記錄研究結(jié)果，而不管他們的依從性如何。 ITT原則原則（意向治療原則、（意向治療原則、Intention-To-Treat Principle) 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)34 三類數(shù)

22、據(jù)集即：三類數(shù)據(jù)集即： 符合方案數(shù)據(jù)集符合方案數(shù)據(jù)集Per-Protocol Set 全分析數(shù)據(jù)集全分析數(shù)據(jù)集 Full Analysis Set 安全性數(shù)據(jù)集安全性數(shù)據(jù)集 Safety Set 由完成且符合方案 中各項規(guī)定的病例 構(gòu)成，簡稱PPS集 由符合入組條件并至 少做個一次療效評價 的病例構(gòu)成，簡稱 FAS集或全數(shù)據(jù)集 由使用過實驗藥物并至 少做個一次隨訪且至少 有部分安全性數(shù)據(jù)記錄 的病例構(gòu)成，簡稱S集 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)35 基線定義為隨機入組時間，病例特征一般包括基線定義為隨機入組時間，病例特征一般包括 為患者的人口學信息、飲食運動情況、疾病情為患者的

23、人口學信息、飲食運動情況、疾病情 況等。況等。 根據(jù)變量的數(shù)字特征，采用根據(jù)變量的數(shù)字特征，采用t檢驗檢驗/Wilcoxon秩秩 和檢驗對患者年齡、身高、體重、病程、生命和檢驗對患者年齡、身高、體重、病程、生命 體征等定量數(shù)據(jù)進行比較。采用卡方檢驗體征等定量數(shù)據(jù)進行比較。采用卡方檢驗 Fisher確切概率檢驗或者確切概率檢驗或者Wilcoxon秩和檢驗對秩和檢驗對 患者的性別、飲食控制、運動治療、降糖藥物患者的性別、飲食控制、運動治療、降糖藥物 治療史、疾病史等分類變量進行基線比較。治療史、疾病史等分類變量進行基線比較。 基線描述分析采用基線描述分析采用FAS數(shù)據(jù)集。數(shù)據(jù)集。 臨床試驗數(shù)據(jù)管理

24、與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)36 t檢驗 方差分析 協(xié)方差分析 CHM 生存分析 Logistic回歸 Cox比例風險模型 2 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)37 對定性指標對定性指標(如治療是否成功如治療是否成功)，分別，分別 對各訪視點對各訪視點(包括終點包括終點)按該指標的分類情按該指標的分類情 況進行描述，計算各分類的例數(shù)和百分數(shù)，況進行描述，計算各分類的例數(shù)和百分數(shù)， 在在=0.05顯著水平下，采用按中心分層的顯著水平下，采用按中心分層的 CMH-2檢驗對兩組進行比較。以此模型為檢驗對兩組進行比較。以此模型為 基礎(chǔ)計算評價終點時該指標的基礎(chǔ)計算評價終點時該指標的95

25、%可信區(qū)可信區(qū) 間。間。 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)38 應用應用協(xié)方差分析協(xié)方差分析(ANCOVA)在在18周時評周時評 價價SISBP變化這一主要終點，以研究中心和變化這一主要終點，以研究中心和 治療方法的因素，基線指標值為協(xié)變量。計治療方法的因素，基線指標值為協(xié)變量。計 算每個治療組從基線變化的算每個治療組從基線變化的最小二乘均數(shù)最小二乘均數(shù)和和 95%CI。計算。計算95%CI顯示最小二乘均數(shù)的顯示最小二乘均數(shù)的 差異。差異。 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)39 主要療效指標（主要療效指標（primary end points) 次要療效指標（次要療

26、效指標（secondary end points) 同時對同時對FASFAS數(shù)據(jù)集和數(shù)據(jù)集和PPSPPS數(shù)據(jù)集作分析數(shù)據(jù)集作分析 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)40 優(yōu)效優(yōu)效(Superiority): 或或 “試驗組試驗組(E)E)優(yōu)于優(yōu)于對照組對照組(C )C )” ” 等效等效(Equivalence): = 或或 “試驗組試驗組(E)E)與對照組與對照組(C )C )相當相當” 非劣效非劣效(Non-inferiority ): 或或 “試驗組試驗組(E)E) 與對照組與對照組(C ) C ) 差差但不多不多” 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)41 無效假

27、設：無效假設：試驗組與對照組均數(shù)相等試驗組與對照組均數(shù)相等 Ho: C-T=0 備擇假設：備擇假設：試驗組與對照組均數(shù)不等試驗組與對照組均數(shù)不等 H1: C-T0 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)42 推論結(jié)果推論結(jié)果 拒絕拒絕 不拒絕不拒絕 假假 設設 正確正確 錯誤錯誤 把握度把握度 1 - 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)43 陽性對照試驗的優(yōu)效性檢驗陽性對照試驗的優(yōu)效性檢驗 (P0.05)(P0.05) 非劣效非劣效/等效等效 (錯錯!) 誤解誤解 ? 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)44 有效有效/ /非劣效性非劣效性/ /等效性等效性決策準

28、則決策準則建議依賴于建議依賴于 參數(shù)差別的可信區(qū)間參數(shù)差別的可信區(qū)間(confidence interval,(confidence interval,縮縮 寫為寫為CI )CI )。CICI方法可同樣獲得非劣效性方法可同樣獲得非劣效性/ /等效性等效性 乃至優(yōu)效性的評價。乃至優(yōu)效性的評價。 該方法在該方法在 ICHICH指導原則中予以推薦，指出指導原則中予以推薦，指出 對非劣效性或等效性試驗安全性與耐受性評價，對非劣效性或等效性試驗安全性與耐受性評價， 應用可信區(qū)間比用假設檢驗更佳。應用可信區(qū)間比用假設檢驗更佳。 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)45 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析

29、夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)46 M1的確定采用綜合分析法，的確定采用綜合分析法， Meta分析法是分析法是 常用的方法，當歷史資料間同質(zhì)性較好時常用的方法，當歷史資料間同質(zhì)性較好時 可采用固定效應模型，否則需采用隨機效可采用固定效應模型，否則需采用隨機效 應模型。根據(jù)模型計算出應模型。根據(jù)模型計算出CP的的95%雙側(cè)雙側(cè) 可信區(qū)間下限可信區(qū)間下限lCL。這個下限必須大于。這個下限必須大于0， 否則不能視其為陽性對照?？紤]到療效一否則不能視其為陽性對照?？紤]到療效一 致性的問題或者歷史數(shù)據(jù)的質(zhì)量，取致性的問題或者歷史數(shù)據(jù)的質(zhì)量，取 M10）小于試驗藥物與安慰劑療）小于試驗藥物與安慰劑療 效差的效差的9

30、5%可信區(qū)間下限可信區(qū)間下限lCL，即小于陽性對，即小于陽性對 照藥對安慰劑的優(yōu)效性試驗所觀察到的差異。照藥對安慰劑的優(yōu)效性試驗所觀察到的差異。 如果拒絕如果拒絕H0，則有，則有 T P C PM1 1 lCLM10。 因此可以間接推斷試驗藥物優(yōu)于安慰劑。因此可以間接推斷試驗藥物優(yōu)于安慰劑。 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)49 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)50 Ho: CT M2 Ha: CT M2 其中其中M2（CM20。因此既可。因此既可 以間接推斷試驗藥物優(yōu)于安慰劑，也可以間接推斷試驗藥物優(yōu)于安慰劑，也可 以推斷試驗藥物非劣效于陽性對照。以推斷試驗藥物非

31、劣效于陽性對照。 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)51 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)52 為評價某治療糖尿病新藥的有效性，采用隨機、雙盲 雙模擬、陽性對照藥平行對照、多中心臨床研究設計方案， 整個試驗過程歷時18周，其中藥物治療16周，以16周測定的周測定的 HbA1c 相對基線相對基線(0周周)變化值變化值作為主要療效指標作為主要療效指標。根據(jù)臨床經(jīng) 驗規(guī)定如果試驗組主要療效指標不比陽性對照藥差0.3，即可 判定試驗藥有效，必要時還可進一步評價是否優(yōu)于對照藥。 這里提出的是一個非劣效檢驗的問題，根據(jù)對照藥 的有效性，由臨床專家提出了0.3這一非劣效的標準，即：

32、 當兩組主要療效指標的總體差值不超過0.3時，該差距在 臨床上沒有實際意義，認為兩組藥物療效相當。 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)53 1、主要療效指標治療前后變化 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)54 2、各中心主要療效指標治療前后變化 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)55 3、主要療效指標中心效應分析 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)56 ANOVA數(shù)據(jù)的圖形表達 男女 男女 男女 男女 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)57 最小二乘法最小二乘法(最早稱為回歸分析法最早稱為回歸分析法)是一種數(shù)學優(yōu)化是一種數(shù)學優(yōu)化 技術(shù)

33、，它通過最小化誤差的平方和找到一組數(shù)據(jù)的技術(shù)，它通過最小化誤差的平方和找到一組數(shù)據(jù)的 最佳函數(shù)匹配最佳函數(shù)匹配,由著名的英國生物學家、統(tǒng)計學家由著名的英國生物學家、統(tǒng)計學家 道爾頓（道爾頓（F.Gallton）達爾文的表弟所創(chuàng)。達爾文的表弟所創(chuàng)。 ANOVA是利用線性回歸模型研究變量之間存在關(guān)是利用線性回歸模型研究變量之間存在關(guān) 系系 。 最小二乘均數(shù)最小二乘均數(shù)(LSmeans)是校正其他因素影響后的是校正其他因素影響后的 估計的獨立效應大小，其估計的獨立效應大小，其95%CI為總體效應大小。為總體效應大小。 ANOVA中的最小二乘均數(shù)(LSmeans) 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第

34、四軍醫(yī)大)58 4、主要療效指標有效性分析 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)59 不支持非劣不支持非劣 支持非劣支持非劣 ( () ) 0 0 對照組好試驗組好 0.20.20.10.1 -0.1-0.1 -0.5-0.5-0.4-0.4 -0.3-0.3-0.2-0.2 0.30.3 0.40.4 0.50.5 ( () ) - - 0.140.14 - - 0.370.37 0.090.09 ( () )支持優(yōu)效支持優(yōu)效 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)60 某事件發(fā)生時間（某事件發(fā)生時間（Time to event， 簡稱簡稱TTE）是指實驗開始到某事）是指實

35、驗開始到某事 件（方案中規(guī)定的事件）發(fā)生的件（方案中規(guī)定的事件）發(fā)生的 時間。時間。 例如藥物起效時間、化療后復發(fā)例如藥物起效時間、化療后復發(fā) 時間等時間等 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)61 由于臨床試驗受時間的限制或由于各種原由于臨床試驗受時間的限制或由于各種原 因（退出、死亡等）導致失訪，致使因（退出、死亡等）導致失訪，致使 TTE數(shù)據(jù)不能被完全觀測。數(shù)據(jù)不能被完全觀測。 例如病人一周時尚未起效，但例如病人一周時尚未起效，但 第二周時失訪，則起效時間第二周時失訪，則起效時間7 天。天。 1. 又如試驗結(jié)束時病人仍未起效，又如試驗結(jié)束時病人仍未起效， 則起效時間則起效時間參

36、加試驗天數(shù)參加試驗天數(shù) 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)62 TTE數(shù)據(jù)一般呈偏態(tài)分布數(shù)據(jù)一般呈偏態(tài)分布 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)63 臨床療效評價中常見的是右刪失臨床療效評價中常見的是右刪失TTE數(shù)據(jù)數(shù)據(jù) 如起效時間、復發(fā)時間、死亡時間。如起效時間、復發(fā)時間、死亡時間。 分析時要區(qū)別對待：分析時要區(qū)別對待： 起效時間越短療效越好起效時間越短療效越好 復發(fā)時間越長療效越好復發(fā)時間越長療效越好 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)64 KM法估計各組起效率或復發(fā)率并計算中法估計各組起效率或復發(fā)率并計算中 位數(shù)起效時間或復發(fā)時間及其位數(shù)起效時間或復發(fā)時

37、間及其95%CI 采用采用logrank法比較組間差異法比較組間差異 采用采用Cox模型進行起效率或復發(fā)率的多因模型進行起效率或復發(fā)率的多因 素分析素分析 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)65 表8.2.3.1.3 便血癥狀起效率 ITT PP 起效時間(小時) 乳膏組(Se) 栓劑組(Se) 乳膏組(Se) 栓劑組(Se) 0 0.00( 0.00) 0.00( 0.00) 0.00( 0.00) 0.00( 0.00) 12 21.84( 4.43) 19.77( 4.29) 22.35( 4.52) 20.24( 4.38) 24 31.03( 4.96) 29.07( 4

38、.90) 31.76( 5.05) 29.76( 4.99) 36 36.78( 5.17) 34.88( 5.14) 37.65( 5.26) 35.71( 5.23) 48 45.98( 5.34) 40.70( 5.30) 47.06( 5.41) 41.67( 5.38) 60 48.28( 5.36) 48.84( 5.39) 49.41( 5.42) 50.00( 5.46) 72 82.76( 4.05) 80.23( 4.29) 82.35( 4.13) 82.14( 4.18) N(失訪率%) 87( 2.30) 86( 9.30) 85( 2.35) 84( 7.14) 臨

39、床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)66 表8.2.3.1.4 便血癥狀起效率Log-Rank 檢驗結(jié)果 ITT PP 統(tǒng)計量(DF) P值 統(tǒng)計量(DF) P值 LogRank檢驗 0.94( 1) 0.3315 0.40( 1) 0.5290 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)67 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)68 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)69 表8.2.2.1.1 不同時間未進展存活率(%)（PFS） ITT PP 未進展時間(周) 試驗組(Se) 對照組(Se) 試驗組(Se) 對照組(Se) 0 100.00( 0.00)

40、100.00( 0.00) 100.00( 0.00) 100.00( 0.00) 4 98.59( 1.40) 93.33( 4.55) 98.51( 1.48) 100.00( 0.00) 8 91.55( 3.30) 82.56( 7.10) 91.04( 3.49) 95.65( 4.25) 12 77.50( 5.15) 48.50( 9.67) 76.32( 5.37) 56.19( 10.42) 16 67.37( 5.91) 44.46( 9.67) 66.02( 6.07) 51.51( 10.55) 20 65.39( 6.06) 44.46( 9.67) 66.02( 6.07) 51.51( 10.55) 24 56.42( 6.69) 39.52( 9.78) 56.96( 6.72) 45.78( 10.82) N(失訪率%) 71( 59.15) 31( 45.16) 67( 58.21) 23( 43.48) 臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析夏結(jié)來(第四軍醫(yī)大)70 表8.2.2.1.2 未進展存活時間分布 ITT PP 四分位數(shù) 實驗組(95%CI) 對照組(95%CI) 試驗組(95%CI) 對照組(95%CI) 75% 12.14(9.14,21.86) 8.71(7.57,1