醫(yī)學(xué)免疫學(xué)（理論）：2固有免疫系統(tǒng)

1、DEPARTMENT OF IMMUNOLOGY 固有免疫（固有免疫（innate immunityinnate immunity）是種系進(jìn)化過程中形成的）是種系進(jìn)化過程中形成的 一系列防御機(jī)制，生來即有，可對(duì)侵入的病原體迅速產(chǎn)生一系列防御機(jī)制，生來即有，可對(duì)侵入的病原體迅速產(chǎn)生 應(yīng)答，因其對(duì)病原體無嚴(yán)格選擇性，又稱非特異性免疫應(yīng)應(yīng)答，因其對(duì)病原體無嚴(yán)格選擇性，又稱非特異性免疫應(yīng) 答（答（non-specific immunitynon-specific immunity）。固有免疫在機(jī)體防御機(jī)制）。固有免疫在機(jī)體防御機(jī)制 中具有重要意義，可被視為抵御病原微生物感染的第一道中具有重要意義，可被

2、視為抵御病原微生物感染的第一道 防線。同時(shí)，固有免疫相關(guān)的效應(yīng)細(xì)胞和效應(yīng)分子亦廣泛防線。同時(shí)，固有免疫相關(guān)的效應(yīng)細(xì)胞和效應(yīng)分子亦廣泛 參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)、效應(yīng)和調(diào)節(jié)。參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)、效應(yīng)和調(diào)節(jié)。 獲得性免疫獲得性免疫 (Acquired Immunity) 適應(yīng)性免疫適應(yīng)性免疫 (Adaptive Immunity) 特異性免疫特異性免疫 (Specific Immunity) 固有免疫固有免疫 (Innate Immunity) 先天免疫先天免疫 (Native Immunity) 非特異性免疫非特異性免疫 (Nonspecific Immunity) 種系發(fā)育，進(jìn)化形成種系

3、發(fā)育，進(jìn)化形成 生來具備，應(yīng)答迅速生來具備，應(yīng)答迅速 非特異性抗感染免疫非特異性抗感染免疫 也參與特異性免疫也參與特異性免疫 一、一、 組織屏障及其作用組織屏障及其作用 物理屏障物理屏障上皮細(xì)胞、纖毛、分泌液上皮細(xì)胞、纖毛、分泌液 化學(xué)屏障化學(xué)屏障分泌液：乳酸、不飽和脂肪酸、胃酸分泌液：乳酸、不飽和脂肪酸、胃酸 生物學(xué)屏障生物學(xué)屏障微生物屏障微生物屏障 （一）皮膚粘膜及其附屬成分的屏障作用（一）皮膚粘膜及其附屬成分的屏障作用 物理屏障物理屏障 化學(xué)屏障化學(xué)屏障 微生物屏障微生物屏障 皮膚：復(fù)層鱗狀上皮細(xì)胞皮膚：復(fù)層鱗狀上皮細(xì)胞 粘膜：腸蠕動(dòng)、纖毛頻繁擺動(dòng)粘膜：腸蠕動(dòng)、纖毛頻繁擺動(dòng) 分泌液、尿液

4、沖洗分泌液、尿液沖洗 汗腺分泌乳酸、皮脂腺分泌不飽和脂肪酸：抑菌汗腺分泌乳酸、皮脂腺分泌不飽和脂肪酸：抑菌 呼吸道、消化道分泌溶菌酶、抗菌肽、天然抗體呼吸道、消化道分泌溶菌酶、抗菌肽、天然抗體 胃酸：殺死大部分細(xì)菌胃酸：殺死大部分細(xì)菌 口腔細(xì)菌：產(chǎn)生口腔細(xì)菌：產(chǎn)生H2O2，殺白喉?xiàng)U菌、腦膜炎球菌，殺白喉?xiàng)U菌、腦膜炎球菌 腸道正常菌群：分泌抑菌素，抑制革蘭氏陽性菌腸道正常菌群：分泌抑菌素，抑制革蘭氏陽性菌 血腦屏障血腦屏障 血胎屏障血胎屏障 血胸腺屏障血胸腺屏障 （二）體內(nèi)屏障（二）體內(nèi)屏障 二、固有免疫細(xì)胞二、固有免疫細(xì)胞 吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞樹突狀細(xì)胞 自然殺傷細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞 T細(xì)

5、胞細(xì)胞 NKT細(xì)胞細(xì)胞 B1細(xì)胞細(xì)胞 1、吞噬細(xì)胞、吞噬細(xì)胞 phagocytes 單核吞噬細(xì)胞（系統(tǒng)）單核吞噬細(xì)胞（系統(tǒng)） 中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞 Mononuclear phagocyte system neutrophils 單核細(xì)胞單核細(xì)胞 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 monocyte macrophage 小膠質(zhì)細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞、破骨細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞、破骨細(xì)胞 在普通光學(xué)顯微鏡下觀察在普通光學(xué)顯微鏡下觀察GiemsaGiemsa染色血涂片，中性粒細(xì)胞染色血涂片，中性粒細(xì)胞 呈淡藕荷色，多葉核，胞漿中含有大量的細(xì)胞顆粒。透射呈淡藕荷色，多葉核，胞漿中含有大量的細(xì)胞顆粒。透射 電鏡下其胞漿

6、顆粒清晰可辨。電鏡下其胞漿顆粒清晰可辨。 中性粒細(xì)胞 ( Neutrophil ) 野戰(zhàn)細(xì)胞野戰(zhàn)細(xì)胞 RBC Neutrophils represent 60- 70% of leukocytes in the peripheral blood. Their granules contain alkaline phosphatase, lysozame, lactoferrin etc. They are the earliest phagocytic cells to appear in the bacterial infection and are prominent constituen

7、t of pus. 毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞 粘著粘著附壁附壁 侵入細(xì)菌侵入細(xì)菌 游出游出 最終從內(nèi)皮細(xì)胞間隙中游出最終從內(nèi)皮細(xì)胞間隙中游出, ,發(fā)生生物學(xué)效應(yīng)。發(fā)生生物學(xué)效應(yīng)。 血管內(nèi)皮細(xì)胞被活化之后表達(dá)血管內(nèi)皮細(xì)胞被活化之后表達(dá)P P和和E E選擇素選擇素， 通過與中性粒細(xì)胞表面的多糖側(cè)鏈結(jié)合使其附壁。通過與中性粒細(xì)胞表面的多糖側(cè)鏈結(jié)合使其附壁。 隨之中性粒細(xì)胞所表達(dá)的隨之中性粒細(xì)胞所表達(dá)的整合素整合素與活化內(nèi)皮細(xì)與活化內(nèi)皮細(xì) 胞的胞的ICAMICAM結(jié)合，使之與毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞表面粘結(jié)合，使之與毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞表面粘 著，著， 單核巨噬細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞 常住邊防細(xì)胞常住邊防細(xì)胞 ly

8、sosome lysosome NucleusNucleus Phagosome MonocyteMacrophage Phagosome Phagosome Phagosome Pseudopodia The mononuclear phagocytic system consists of monocytes circulating in the blood and macrophages in the tissue. 單核細(xì)胞單核細(xì)胞 Monocyte ( blood ) 庫普弗細(xì)胞庫普弗細(xì)胞 Kupffer cells ( liver ) 腎小球間質(zhì)細(xì)胞腎小球間質(zhì)細(xì)胞 Mesangia

9、l cells ( kidney glomerulus ) 小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 Microglia ( brain ) 肺泡巨噬細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞 Alveolar macrophages ( lung ) 組織細(xì)胞組織細(xì)胞 Histiocyte ( connective tissue ) Macrophage -Different names in different tissues 單單 核核 巨巨 噬噬 細(xì)細(xì) 胞胞 單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）（左，普通光鏡）。透射電鏡透射電鏡 顯示其顯示其高爾基體發(fā)達(dá)、粒體豐富、高爾基體發(fā)達(dá)、粒體豐富、胞漿顆

10、粒明顯（中）。胞漿顆粒明顯（中）。 掃描電鏡顯示腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面（右）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面（右）。 Macrophages Ingest and Degrade antigens bacteria Long pseudopodia (A) (B) Macrophages Ingest and Degrade antigens 抗體抗體 補(bǔ)體補(bǔ)體 CD16 （Fc R III） CD11b/CD18 CD25 CD28 CD32 （Fc R II） CD35 （CR1） CD64 （Fc R I） CD71 B7-2 IL-2 抗體抗體 補(bǔ)體補(bǔ)體 抗體抗體 運(yùn)運(yùn) 鐵

11、鐵 蛋蛋 白白 吞 噬 細(xì) 胞 表 面 受 體 II 吞噬細(xì)胞的識(shí)別受體吞噬細(xì)胞的識(shí)別受體 清除、殺傷病原體清除、殺傷病原體 N 1 2 3 消化消化 N 識(shí)別識(shí)別 N 吞噬吞噬 與溶酶體結(jié)合為吞噬溶酶體，其中的細(xì)菌隨后被消化。與溶酶體結(jié)合為吞噬溶酶體，其中的細(xì)菌隨后被消化。 吞噬細(xì)胞主要生物學(xué)功能吞噬細(xì)胞主要生物學(xué)功能 吞噬細(xì)胞通過調(diào)理素受體和特征（模式吞噬細(xì)胞通過調(diào)理素受體和特征（模式patternpattern）受體識(shí)別細(xì)菌，）受體識(shí)別細(xì)菌， 細(xì)胞表面隆起的胞膜將細(xì)菌包裹，形成吞噬體，細(xì)胞表面隆起的胞膜將細(xì)菌包裹，形成吞噬體， 調(diào)理素受體調(diào)理素受體 特征（模式特征（模式patternpa

12、ttern）受體）受體 1）氧依賴性殺菌系統(tǒng)）氧依賴性殺菌系統(tǒng) 反應(yīng)性氧中間物（反應(yīng)性氧中間物（reactive oxygen intermediates， ROIs）系統(tǒng)）系統(tǒng) 細(xì)菌 黃素蛋白 NADPH H+ e- + O2 O2- H+ H2O2 細(xì)胞色素 b558 過氧化氫的產(chǎn)生 “呼吸爆發(fā)” 過程中產(chǎn)生大量過 氧化氫及其它活性 離子，是吞噬細(xì)胞 消化被吞噬微生物 或其它異物的主要 武器。參與該過程 的輔酶 II (NADPH) 氧化酶體由黃素蛋 白和細(xì)胞色素 b558組成。 產(chǎn)生超氧離子產(chǎn)生超氧離子 O2 + NADPH O2- + NADP + H+ 產(chǎn)生過氧化氫產(chǎn)生過氧化氫 2O

13、2 + 2H2 H2O2 + O2 產(chǎn)生鹽酸產(chǎn)生鹽酸 H2O2 + Cl + H+ HOCl + H2O 產(chǎn)生有機(jī)氯胺產(chǎn)生有機(jī)氯胺 HOCl + R-NH RNCl + H2O 產(chǎn)生單個(gè)氧原子產(chǎn)生單個(gè)氧原子 H2O2 + OCl- 1 O2 + H2O + Cl- 產(chǎn)生羥基游離基產(chǎn)生羥基游離基 H2O2 + O2- O2 + OH- + .OH 活活 性性 氧氧 途途 徑徑 NADPH 氧化酶氧化酶 過氧化物歧化酶過氧化物歧化酶 反應(yīng)性氮中間物（反應(yīng)性氮中間物（ reactive nitrogen intermediates， RNIs）系統(tǒng)）系統(tǒng) NO 途途 徑徑 產(chǎn)生產(chǎn)生NO L-精氨酸精

14、氨酸 + 1/2O2 瓜氨酸瓜氨酸 + NO 產(chǎn)生過氧化氮游離基產(chǎn)生過氧化氮游離基 NO + O2 - ONOO- Nitric oxide-dependent killing 2) 氧非依賴殺菌系統(tǒng)氧非依賴殺菌系統(tǒng) Cationic 蛋白蛋白 (包括包括 組織蛋白酶組織蛋白酶) 溶菌酶溶菌酶 乳鐵傳遞蛋白乳鐵傳遞蛋白 蛋白水解酶蛋白水解酶 損傷微生物細(xì)胞膜損傷微生物細(xì)胞膜 裂解細(xì)胞壁粘肽裂解細(xì)胞壁粘肽 競(jìng)爭(zhēng)細(xì)菌生長所需的鐵競(jìng)爭(zhēng)細(xì)菌生長所需的鐵 消化殺傷的微生物消化殺傷的微生物 效應(yīng)分子效應(yīng)分子 功功 能能 分泌分泌 IL-1 IL-1 IL-6 IL-6 IL-12 IL-12 TNF- T

15、NF-a a IL-8 IL-8 GM-CSF GM-CSF 細(xì)胞因子細(xì)胞因子 酶酶其它因子其它因子 殺傷殺傷 腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞 抗原抗原 呈遞作用呈遞作用 前列腺素前列腺素 白三烯白三烯 補(bǔ)體成分補(bǔ)體成分 纖維蛋白纖維蛋白 結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白 凝血因子凝血因子 溶菌酶溶菌酶 酸性水解酶酸性水解酶 賴氨酸酶賴氨酸酶 酯酶酯酶 膠原蛋白酶膠原蛋白酶 彈性纖維蛋白酶彈性纖維蛋白酶 傷口修復(fù)傷口修復(fù) 清除、殺傷病原體清除、殺傷病原體 2. Dendritic cells (樹突細(xì)胞樹突細(xì)胞) 樹突細(xì)胞是專職提呈抗原至樹突細(xì)胞是專職提呈抗原至B 或或T細(xì)細(xì) 胞，啟動(dòng)初期免疫反應(yīng)胞，啟動(dòng)初期免疫反應(yīng) I

16、郎格漢斯細(xì)胞郎格漢斯細(xì)胞 ( Langerhans cells ) 上皮組織上皮組織中的中的LCLC（1 1，普通光鏡）捕捉外來抗原后即進(jìn)入，普通光鏡）捕捉外來抗原后即進(jìn)入 引流淋巴結(jié)引流淋巴結(jié)的的T T細(xì)胞區(qū)，成為細(xì)胞區(qū)，成為IDCIDC（2 2，掃描電鏡照片）。，掃描電鏡照片）。 II 并指狀樹突細(xì)胞（并指狀樹突細(xì)胞（interdigitating DC） IDCIDC表達(dá)高水平的表達(dá)高水平的IIII類類MHCMHC分子和共刺激分子分子和共刺激分子B7B7， 具有激活具有激活T T細(xì)胞的能力。細(xì)胞的能力。 B cells FDC III 濾泡樹突細(xì)胞（濾泡樹突細(xì)胞（folicular DC

17、, FDC） 淋巴濾泡內(nèi)的淋巴濾泡內(nèi)的 FDCFDC通過通過FcFc受受 體和補(bǔ)體受體體和補(bǔ)體受體 捕獲被致敏的捕獲被致敏的 抗原，并將其抗原，并將其 遞呈給遞呈給B B細(xì)胞細(xì)胞 外周血、脾外周血、脾 胞質(zhì)內(nèi)有大量嗜天青顆粒胞質(zhì)內(nèi)有大量嗜天青顆粒 無需預(yù)先作用，直接殺靶細(xì)胞無需預(yù)先作用，直接殺靶細(xì)胞 表面標(biāo)志表面標(biāo)志 CD3-、CD56 、 、CD16 3. NK細(xì)胞細(xì)胞 人 NK 細(xì) 胞 Human NK cell NK細(xì)胞的一般特點(diǎn)細(xì)胞的一般特點(diǎn) NK細(xì)胞淋巴細(xì)胞細(xì)胞淋巴細(xì)胞 的一種的一種 （但不表達(dá)（但不表達(dá)T、B 淋巴細(xì)胞的標(biāo)記）淋巴細(xì)胞的標(biāo)記） 有殺傷作用有殺傷作用 （象（象CTL）

18、，）， 分泌活性物質(zhì)分泌活性物質(zhì) （象（象Th 分泌分泌IFN） NK細(xì)胞細(xì)胞 分子識(shí)別分子識(shí)別: 殺傷細(xì)胞活化受體（殺傷細(xì)胞活化受體（killer activatory receptor) 殺傷細(xì)胞抑制受體（殺傷細(xì)胞抑制受體（killer inhibitory receptor) KAR殺傷細(xì)胞活化受體殺傷細(xì)胞活化受體 KAR識(shí)別細(xì)胞糖類配體識(shí)別細(xì)胞糖類配體胞內(nèi)段有胞內(nèi)段有ITAM（免疫受體酪氨（免疫受體酪氨 酸活化基序）結(jié)構(gòu)酸活化基序）結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào) KIR殺傷細(xì)胞抑制性受體殺傷細(xì)胞抑制性受體 KIR的胞外區(qū)的胞外區(qū)識(shí)別自身細(xì)胞識(shí)別自身細(xì)胞MHC-IKIR有有ITIM結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)

19、 介導(dǎo)抑制信號(hào)介導(dǎo)抑制信號(hào) 兩種受體對(duì)兩種受體對(duì)NK細(xì)胞殺傷作用的調(diào)節(jié)細(xì)胞殺傷作用的調(diào)節(jié) 兩兩 種種 NKCR 的的 不不 同同 功功 能能 NKNK細(xì)胞表面的殺傷抑制受體細(xì)胞表面的殺傷抑制受體(KIR)(KIR)，能夠傳遞不許殺傷的信號(hào)。這些受體識(shí)別，能夠傳遞不許殺傷的信號(hào)。這些受體識(shí)別 的對(duì)象是靶細(xì)胞表面的的對(duì)象是靶細(xì)胞表面的MHC I MHC I 分子。因此，正常表達(dá)分子。因此，正常表達(dá)MHC I MHC I 類分子的細(xì)胞一般類分子的細(xì)胞一般 不會(huì)被不會(huì)被NKNK細(xì)胞殺傷。細(xì)胞殺傷。 NK細(xì)胞細(xì)胞 生物學(xué)功能生物學(xué)功能 抗感染：抗感染：溶解、IFN-和TNF- 抗腫瘤：抗腫瘤：直接接觸膜融合 腫瘤特異性抗體介導(dǎo)的ADCC 免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié) 4、NKT細(xì)胞細(xì)胞 分布分布 肝、骨髓、胸腺肝、骨髓、胸腺 表面標(biāo)志表面標(biāo)志 NK1.1、TCR-CD3復(fù)合體的復(fù)合