02-膀胱癌診斷治療指南2011修訂版

1、膀胱癌診斷治療指南主 編 李寧忱 北京大學(xué)吳階平泌尿外科醫(yī)學(xué)中心 北京大學(xué)首鋼醫(yī)院副主編 謝立平 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院編 委（按姓氏拼音排序）陳凌武 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院董勝國(guó) 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院范欣榮 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院（清華大學(xué)醫(yī)學(xué)部） 北京協(xié)和醫(yī)院潘鐵軍 廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院王 忠 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院魏 東 衛(wèi)生部北京醫(yī)院徐 可 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院許傳亮 第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院許克新 北京大學(xué)人民醫(yī)院秘 書(shū) 宋 毅 北京大學(xué)泌尿外科研究所 北京大學(xué)第一醫(yī)院目錄一、前言二、膀胱癌的流行病學(xué)和病因?qū)W三、膀胱癌的組織病理學(xué)四、膀胱癌的診斷五、非肌層浸潤(rùn)性膀胱

2、癌的治療六、肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的治療七、尿流改道術(shù)八、膀胱癌的化療與放療九、膀胱癌患者的生活質(zhì)量、預(yù)后與隨訪十、膀胱非尿路上皮癌一、前言膀胱癌是我國(guó)泌尿外科臨床上最常見(jiàn)的腫瘤之一，是一種直接威脅患者生存的疾病。為了進(jìn)一步規(guī)范膀胱癌診斷和治療方法的選擇，提高我國(guó)膀胱癌的診斷治療水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)于2006年組織有關(guān)專家組成編寫(xiě)組，在學(xué)會(huì)委員會(huì)的直接領(lǐng)導(dǎo)與組織下，以國(guó)內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)資料為依據(jù)，參考吳階平泌尿外科學(xué)、campbells urology以及歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（eau）、美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)（aua）、美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（nccn）等相關(guān)膀胱癌診斷治療指南，結(jié)合國(guó)內(nèi)臨床實(shí)際，編寫(xiě)完成

3、了2007年版中國(guó)膀胱癌診斷治療指南，并在2009年進(jìn)行了更新，為我國(guó)不同醫(yī)療條件下泌尿外科醫(yī)師選擇合理的膀胱癌診斷方法與治療手段提供了有益的指導(dǎo)，對(duì)提高我國(guó)膀胱癌的診治水平起到了巨大的推動(dòng)作用。兩年來(lái)，隨著膀胱癌診斷治療相關(guān)研究的進(jìn)展，使得膀胱癌診斷治療指南又有了進(jìn)一步更新的需要。在中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)的統(tǒng)一領(lǐng)導(dǎo)安排下，膀胱癌診斷治療指南編寫(xiě)組通過(guò)廣泛征求意見(jiàn)，仔細(xì)查閱最新相關(guān)文獻(xiàn)，并經(jīng)過(guò)反復(fù)討論，完成此版更新后的膀胱癌診斷治療指南，以期對(duì)膀胱癌的臨床診斷治療工作提供更好的幫助。本版膀胱癌診斷治療指南中共引用371條文獻(xiàn)，其中由我國(guó)學(xué)者在國(guó)內(nèi)或國(guó)際學(xué)術(shù)期刊中發(fā)表的論文共35條。二、膀胱癌

4、的流行病學(xué)和病因?qū)W（一）流行病學(xué)1發(fā)病率和死亡率 世界范圍內(nèi)，膀胱癌發(fā)病率居惡性腫瘤的第九位，在男性排名第六位，女性排在第十位之后1。在歐美，膀胱癌發(fā)病率居男性惡性腫瘤的第四位，位列前列腺癌、肺癌和結(jié)腸癌之后，在女性惡性腫瘤亦排在十位以后2-3。2002年世界膀胱癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率男性為10.1/10萬(wàn)，女性為2.5/10萬(wàn)，年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率男性為4/10萬(wàn)，女性為1.1/10萬(wàn)。美國(guó)男性膀胱癌發(fā)病率為24.1/10萬(wàn)，女性為6.4/10萬(wàn)1。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)預(yù)測(cè)2010年美國(guó)膀胱癌新發(fā)病例數(shù)為70530例（男52760例，女17770例），死亡病例數(shù)為14680例（男10410例，女4270例）

5、4。在我國(guó)，男性膀胱癌發(fā)病率位居全身腫瘤的第八位，女性排在第十二位以后5，發(fā)病率遠(yuǎn)低于西方國(guó)家，2002年我國(guó)膀胱癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率男性為3.8/10萬(wàn)，女性為1.4/10萬(wàn)1。近年來(lái)，我國(guó)部分城市腫瘤發(fā)病率報(bào)告顯示膀胱癌發(fā)病率有增高趨勢(shì)6-7。膀胱癌男性發(fā)病率為女性的3-4倍。且城市居民膀胱癌死亡率明顯高于農(nóng)村。2009年我國(guó)城市居民膀胱癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率男性為3.79/10萬(wàn)，女性為1.30/10萬(wàn)；而農(nóng)村男性居民膀胱癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為2.42/10萬(wàn)，女性為0.81/10萬(wàn)8。而對(duì)分期相同的膀胱癌，女性的預(yù)后比男性差9。男性膀胱癌發(fā)病率高于女性不能完全解釋為吸煙習(xí)慣和職業(yè)因素，性激素可

6、能是導(dǎo)致這一結(jié)果的重要原因10,11。膀胱癌可發(fā)生在任何年齡，甚至于兒童。但是主要發(fā)病年齡在中年以后，并且其發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加12。2001-2005年，美國(guó)65歲以下男性膀胱癌發(fā)病率為9.5/10萬(wàn)，女性為2.9/10萬(wàn)；而65歲以上老年男性發(fā)病率則為229.4/10萬(wàn)，女性為54.3/10萬(wàn)13。種族對(duì)膀胱癌發(fā)病的影響迄今還沒(méi)有確定。美國(guó)黑人膀胱癌發(fā)病危險(xiǎn)率為美國(guó)白人的一半，但是其總體生存率卻更差，而美國(guó)白人發(fā)病率高于美國(guó)黑人僅局限于非肌層浸潤(rùn)性腫瘤，而肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的發(fā)病危險(xiǎn)率卻相似14。由于對(duì)低級(jí)別腫瘤認(rèn)識(shí)不同，不同國(guó)家報(bào)道的膀胱癌發(fā)病率存在差異，使不同地域間的比較非常困難。不同

7、人群的膀胱癌組織類型不同，在美國(guó)及大多數(shù)國(guó)家中，以移行細(xì)胞癌為主，占膀胱癌的90以上，而非洲國(guó)家則以血吸蟲(chóng)感染所致的鱗狀細(xì)胞癌為主，如在埃及，鱗狀細(xì)胞癌約占膀胱癌的75%15、16。2自然病程 大部分膀胱癌患者確診時(shí)處于分化良好或中等分化的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，其中約10%的患者最終發(fā)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌或轉(zhuǎn)移性膀胱癌17。膀胱癌的大小、數(shù)目、分期與分級(jí)與其進(jìn)展密切相關(guān)，尤其是分期與分級(jí)，低分期低分級(jí)腫瘤發(fā)生疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)低于高分期高分級(jí)腫瘤。總體上說(shuō)，t1期膀胱癌發(fā)生肌肉浸潤(rùn)的風(fēng)險(xiǎn)要遠(yuǎn)高于ta期。在歐洲腫瘤協(xié)作組（eortc）廣泛采用的用于預(yù)測(cè)膀胱癌復(fù)發(fā)及進(jìn)展的權(quán)重評(píng)分表中，ta期膀胱癌發(fā)生進(jìn)

8、展的權(quán)重評(píng)分為0，而t1期進(jìn)展的權(quán)重評(píng)分則為418。但膀胱癌的分級(jí)可能是更為重要的預(yù)測(cè)因子。研究發(fā)現(xiàn)：g1級(jí)膀胱癌出現(xiàn)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)（6%）僅為g3級(jí)膀胱癌（30%）的1/519。一組長(zhǎng)達(dá)20年的隨訪資料發(fā)現(xiàn)，g3級(jí)膀胱癌出現(xiàn)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更高，tag1膀胱癌為14%，而t1g3則高達(dá)45%，但是其復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)卻相同，約為50%20。原位癌的發(fā)病率占非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的5%-10%21，lamm22將原位癌分為3型。型沒(méi)有侵襲性，單一病灶，為疾病的早期階段。型為多病灶，可引起膀胱刺激癥狀。型合并有一個(gè)或多個(gè)其他膀胱癌，會(huì)增加腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展及死亡的風(fēng)險(xiǎn)23。經(jīng)腔內(nèi)切除的型原位癌發(fā)生疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)約54%

9、，膀胱灌注化療可降低其進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)至30%-52%，而bcg膀胱灌注可以將風(fēng)險(xiǎn)降至30%以下24。（二）致病的危險(xiǎn)因素與病因?qū)W膀胱癌的發(fā)生是復(fù)雜、多因素、多步驟的病理變化過(guò)程，既有內(nèi)在的遺傳因素，又有外在的環(huán)境因素。較為明確的兩大致病危險(xiǎn)因素是吸煙和長(zhǎng)期接觸工業(yè)化學(xué)產(chǎn)品。吸煙是目前最為肯定的膀胱癌致病危險(xiǎn)因素，約30%-50%的膀胱癌由吸煙引起，吸煙可使膀胱癌危險(xiǎn)率增加2-4倍，其危險(xiǎn)率與吸煙強(qiáng)度和時(shí)間成正比25,26。另一重要的致病危險(xiǎn)因素為長(zhǎng)期接觸工業(yè)化學(xué)產(chǎn)品，職業(yè)因素是最早獲知的膀胱癌致病危險(xiǎn)因素，約20%的膀胱癌是由職業(yè)因素引起的27，包括從事紡織、染料制造、橡膠化學(xué)、藥物制劑和殺蟲(chóng)劑生產(chǎn)

10、、油漆、皮革及鋁、鐵和鋼生產(chǎn)26-31。柴油機(jī)廢氣累積也可增加膀胱癌的發(fā)生危險(xiǎn)32。其他可能的致病因素還包括慢性感染（細(xì)菌、血吸蟲(chóng)及hpv感染等）33-35、應(yīng)用化療藥物環(huán)磷酰胺（潛伏期6-13年）36、濫用含有非那西汀的止痛藥（10年以上）37、近期及遠(yuǎn)期的盆腔放療史38-39、長(zhǎng)期飲用砷含量高的水40和氯消毒水41、咖啡42、人造甜味劑43及染發(fā)44。另外，膀胱癌還可能與遺傳有關(guān)45,46，有家族史者發(fā)生膀胱癌的危險(xiǎn)性明顯增加47,48，遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者的膀胱癌發(fā)生率也明顯升高49。對(duì)于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，慢性尿路感染、殘余尿及長(zhǎng)期異物刺激（留置導(dǎo)尿管、結(jié)石50）與之關(guān)系密切，其主要

11、見(jiàn)于鱗狀細(xì)胞癌和腺癌。正常膀胱細(xì)胞惡變開(kāi)始于細(xì)胞dna的改變。流行病學(xué)證據(jù)表明化學(xué)致癌物是膀胱癌的致病因素，尤其是芳香胺類化合物，如2-萘胺、4-氨基聯(lián)苯，廣泛存在于煙草和各種化學(xué)工業(yè)中。煙草代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液排出體外，尿液中的致癌成分誘導(dǎo)膀胱上皮細(xì)胞惡變。目前大多數(shù)膀胱癌病因?qū)W研究集中在基因改變。癌基因是原癌基因的突變形式，原癌基因編碼正常細(xì)胞生長(zhǎng)所必須的生長(zhǎng)因子和受體蛋白。原癌基因突變后變?yōu)榘┗?，可使?xì)胞無(wú)節(jié)制的分裂，導(dǎo)致膀胱癌復(fù)發(fā)和進(jìn)展。與膀胱癌相關(guān)的癌基因包括her-2、h-ras、bcl-2、fgfr3、c-myc、c-erbb-2、mdm2、cdc91l1等51-63。膀胱癌發(fā)生的另

12、一個(gè)重要分子機(jī)制是編碼調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、dna修復(fù)或凋亡的蛋白抑癌基因失活，使dna受損的細(xì)胞不發(fā)生凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)失控。研究發(fā)現(xiàn)：含有p53、rb、p21等抑癌基因的17、13、9號(hào)染色體的缺失或雜合性丟失與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)64，而且，p53、rb的突變或失活也與膀胱癌侵襲力65及預(yù)后密切相關(guān)65,66。近來(lái)，syk、cage-1等基因的超甲基化被認(rèn)為與膀胱癌的進(jìn)展相關(guān)67。此外，膀胱癌的發(fā)生還包括編碼生長(zhǎng)因子或其受體的正?；虻臄U(kuò)增或過(guò)表達(dá)，如egfr過(guò)表達(dá)可增加膀胱癌的侵襲力68及轉(zhuǎn)移69,70。尿路上皮腫瘤具有時(shí)間和空間的多中心性，上尿路尿路上皮腫瘤的病史是膀胱尿路上皮癌的重要危

13、險(xiǎn)因素，研究表明，上尿路尿路上皮癌治療后出現(xiàn)膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)累計(jì)達(dá)15%-50%，但目前尚無(wú)可靠的指標(biāo)對(duì)膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)71。參考文獻(xiàn)：1. parkin md, bray f, ferlay j, et al. global cancer statistics, 2002. ca cancer j clin, 2005: 55:74-108.2. jemal a, siegel r, ward e, et al. cancer statistics, 2008. ca cancer j clin, 2008: 58(2):71-96 56:106-130.3. ferlay j, aut

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49、 ahead of print urol oncol. 2011 mar-apr;29(2):130-6. epub 2009 sep 17.三、膀胱癌的組織病理學(xué)目前，膀胱癌的分級(jí)廣泛采用who的國(guó)際腫瘤組織學(xué)分類(who 1973, 1998, 2004)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)1-3，而浸潤(rùn)深度則主要以國(guó)際抗癌聯(lián)盟 (union internationale contre le cancer/international union against cancer, uicc) tnm分期法為標(biāo)準(zhǔn)4,5。（一）膀胱癌的組織學(xué)類型被覆尿路的上皮統(tǒng)稱為尿路上皮(urothelium)或移行上皮(transiti

50、onal epithelium)，本指南中主要采用尿路上皮的概念。膀胱癌包括尿路上皮（移行）細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌和腺細(xì)胞癌，其次還有較少見(jiàn)的小細(xì)胞癌、混合型癌、癌肉瘤及轉(zhuǎn)移性癌等。其中，膀胱尿路上皮癌最為常見(jiàn)，占膀胱癌的90%以上6,7；膀胱鱗狀細(xì)胞癌比較少見(jiàn)，約占膀胱癌的3%7%。膀胱腺癌更為少見(jiàn)，占膀胱癌的比例2% 6-10，膀胱腺癌是膀胱外翻最常見(jiàn)的癌11,12。（二）膀胱癌的組織學(xué)分級(jí)膀胱癌的分級(jí)與膀胱癌的復(fù)發(fā)和侵襲行為密切相關(guān)。膀胱腫瘤的惡性程度以分級(jí)（grade）表示。關(guān)于膀胱癌的分級(jí)，目前普遍采用who分級(jí)法(who 19731, who/isup 19982, who20043)

51、。1. who1973分級(jí)法 1973年的膀胱癌組織學(xué)分級(jí)法根據(jù)癌細(xì)胞的分化程度分為高分化、中分化和低分化3級(jí)，分別用grade 1、2、3或grade 、表示 (表1)。2. who/isup分級(jí)法：1998年who和國(guó)際泌尿病理協(xié)會(huì) ( international society of urological pathology, isup) 提出了非浸潤(rùn)性尿路上皮（移行細(xì)胞）癌新分類法2，2004年who正式公布了這一新的分級(jí)法3。此分級(jí)法將尿路上皮腫瘤分為低度惡性傾向尿路上皮乳頭狀腫瘤（papillary urothelial neoplasms of low malignant pot

52、ential, punlmp）、低分級(jí)和高分級(jí)尿路上皮癌 (表1) (/bladder上可以查到各級(jí)膀胱腫瘤的詳細(xì)描述)。低度惡性傾向尿路上皮乳頭狀腫瘤的定義為尿路上皮乳頭狀腫瘤，其細(xì)胞形態(tài)正常，無(wú)惡性腫瘤的細(xì)胞學(xué)特征。雖然，此種尿路上皮腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)很小，但不完全屬于良性病變，仍有復(fù)發(fā)的可能。建議使用who 2004分級(jí)法，以便用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)診斷膀胱腫瘤，更好地反映腫瘤的危險(xiǎn)傾向。但是，需要更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證新的who分級(jí)法優(yōu)于who 1973分級(jí)法13。目前應(yīng)該同時(shí)使用who 1973，who 2004分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。（三）膀胱癌的分期膀胱癌的分期指腫瘤浸

53、潤(rùn)深度及轉(zhuǎn)移情況，是判斷膀胱腫瘤預(yù)后的最有價(jià)值的參數(shù)。國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)的2002年第6版4tnm分期法已被普遍采用，2009年更新為第7版5（表2），其中膀胱癌的t分期和m分期較過(guò)去的2002年第6版沒(méi)有變化，n-淋巴結(jié)分期進(jìn)行了重新修訂，不再以淋巴結(jié)大小作為淋巴結(jié)分期的依據(jù)。膀胱癌可分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(tis, ta, t1)和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(t2以上)。原位癌雖然也屬于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，但一般分化差，屬于高度惡性的腫瘤，向肌層浸潤(rùn)性進(jìn)展的幾率要高得多14。因此，應(yīng)將原位癌與ta、t1期膀胱癌加以區(qū)別。表1 膀胱尿路上皮癌惡性程度分級(jí)系統(tǒng)who 1973 分級(jí) 乳頭狀瘤 尿路上皮癌 1級(jí)

54、，分化良好 尿路上皮癌 2級(jí)，中度分化 尿路上皮癌 3級(jí)，分化不良who/isup 1998, who 2004 分級(jí) 乳頭狀瘤 低度惡性傾向尿路上皮乳頭狀瘤 乳頭狀尿路上皮癌，低分級(jí) 乳頭狀尿路上皮癌，高分級(jí)* who 1973, who 2004分級(jí)法是兩個(gè)不同的分類系統(tǒng)，二者之間不能逐一對(duì)應(yīng)。表2 膀胱癌 2002 tnm 分期t (原發(fā)腫瘤) tx 原發(fā)腫瘤無(wú)法評(píng)估 t0 無(wú)原發(fā)腫瘤證據(jù) ta 非浸潤(rùn)性乳頭狀癌 tis 原位癌(扁平癌) t1 腫瘤侵及上皮下結(jié)締組織 t2 腫瘤侵犯肌層 t2a 腫瘤侵犯淺肌層 (內(nèi)側(cè)半) t2b 腫瘤侵犯深肌層 (外側(cè)半) t3 腫瘤侵犯膀胱周圍組織

55、t3a 顯微鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯膀胱周圍組織t3b 肉眼可見(jiàn)腫瘤侵犯膀胱周圍組織 (膀胱外腫塊) t4 腫瘤侵犯以下任一器官或組織，如前列腺、子宮、陰道、盆壁和腹壁 t4a 腫瘤侵犯前列腺、子宮或陰道 t4b 腫瘤侵犯盆壁或腹壁n (區(qū)域淋巴結(jié))nx 區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)法評(píng)估n0 無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移n1 真骨盆區(qū)（髂內(nèi)、閉孔、髂外，或骶前）單個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移n2 真骨盆區(qū)（髂內(nèi)、閉孔、髂外，或骶前）多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移n3 髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移m (遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)mx 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)法評(píng)估m(xù)0 無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移m1 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移推薦意見(jiàn)：1. 膀胱癌分期系統(tǒng) 推薦采用膀胱癌2009 tnm分期系統(tǒng)(uicc)。2. 膀胱癌分級(jí)系統(tǒng) 在證明

56、新的who分級(jí)法比who 1973分級(jí)法更合理之前，應(yīng)該同時(shí)使用who 1973和who 2004分級(jí)法。參考文獻(xiàn)1. mostofi fk, sorbin lh, torloni h. histologic typing of urinary bladder tumours. international classification of tumours, no 10. who, geneva, 19732. epstein ji, amin mb, reuter vr, et al. the world health organization/international society o

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