地西他濱治療高危骨髓增生異常綜合征探究最新資料以及療效相關(guān)預(yù)后因素分析

1、地西他濱治療高危骨髓增生異常綜合征研究的最新資料以及療效相關(guān)預(yù)后因素 的分析 背景 低甲基化藥物，例如地西他濱和5-氮雜胞苷治療骨髓增生異常綜合征(MDS )已取 得可喜的療效。本文作者進(jìn)一步更新了地西他濱治療 MDS 患者的實(shí)驗(yàn)資料，以及分析了細(xì) 胞遺傳學(xué)反應(yīng)模式和地西他濱治療相關(guān)的預(yù)后因素。 方法 115例高危 MDS 患者接受地西他濱治療，前文已綜述。地西他濱每 4 周一療程，每 療程100mg/m2，有三種不同用藥方案：(1) 20mg/m2每天靜脈注射*5天；(2) 20mg/m 2每 天皮下注射*5天；(3)10mg/m2每天靜脈注射*10天。地西他濱中位治療 7療程(范圍為 1-

2、23 療程)。 結(jié)果 根據(jù)修訂的國際工作組標(biāo)準(zhǔn)(IWG )，共 80 例(70%)患者產(chǎn)生療效： 完全緩解 ( CR) 為 40 例( 35%)；部分緩解 2 例( 2%)；骨髓 CR 伴或不伴有血液學(xué)改善 ( HI )26 例( 23% )； 其它 HI 為 12 例( 10%)； 50%患者細(xì)胞減少好轉(zhuǎn)。中位緩解時間為20，中位生存為 22 月。 6周死亡率為 3%， 3 月死亡率為 7%。多因素分析，對達(dá)到 IWG CR 的不良預(yù)后因素為：慢 性粒單核細(xì)胞白血病、 MDS 病程長、早期曾有 MDS 治療。對于生存，其獨(dú)立的不良預(yù)后 因素為： 5 號和或 /7 號染色體異常、老年、早期曾有

3、 MDS 治療(除外生長因子) 。 結(jié)論 地西他濱治療 MDS 的長期療效是可喜的。 治療前的預(yù)后因素或許可以預(yù)測地西他濱 治療 MDS 的療效結(jié)果。 關(guān)鍵詞 ：染色體異常， 國際預(yù)后積分系統(tǒng)，骨髓增生異常綜合征，地西他濱 骨髓增生異常綜合征( MDS )是一類以骨髓增生活躍伴有病態(tài)造血和外周血細(xì)胞減少的疾 病1,2。預(yù)后模型，包括國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)，說明了 MDS的異質(zhì)性3-5。預(yù)后因素包 括骨髓原始細(xì)胞比例、細(xì)胞遺傳學(xué)異常、外周血細(xì)胞數(shù)減少程度(IPSS 已說明)和其它包 括份微球蛋白6。高危MDS患者的骨髓原始細(xì)胞常 5%或IPSS為中危至高危組，其生存 差5,7，常應(yīng)用低甲基

4、化藥物、高強(qiáng)度化療、異基因干細(xì)胞移植 (SCT)和調(diào)查研究治療8-12。 低甲基化藥物，例如地西他濱和 5-氮雜胞苷對 MDS 和慢性粒單核細(xì)胞白血病( CMML )有 效10-12 。美國食品藥物管理部門已批準(zhǔn)這些藥物用于治療MDS 及 CMML 。這類藥物為低強(qiáng) 度治療，其治療相關(guān)的骨髓抑制死亡率低。本文將進(jìn)一步更新地西他濱治療115例 MDS 和 CMML 患者的實(shí)驗(yàn)資料，詳細(xì)分析治療療效和細(xì)胞遺傳學(xué)的反應(yīng)模式，評估療效和生存相 關(guān)的預(yù)后因素。 材料和方法 地西他濱研究組 2003 年 11 月至 2006 年 7 月期間，得克薩斯大學(xué) M. D.Anderson 腫瘤中心應(yīng)用地西他濱治

5、療 成人 MDS 或 CMML 的研究，根據(jù)制度規(guī)定已取得患者的知情同意。入選標(biāo)準(zhǔn)包括：(1 ) 年齡16歲；(2) MDS (IPSS中?；蚋呶?;(3)器官功能正常，包括肌酐w2mg/dL，膽 紅素w 2mg/dL。曾接受過阿糖胞苷1g/m2高強(qiáng)度化療的患者不能入組。CMML主要根據(jù)典 型的細(xì)胞形態(tài)學(xué)診斷，包括不能解釋的白細(xì)胞增多12*109/L,持續(xù)時間3個月，排除其 它的骨髓增殖性疾病，且單核細(xì)胞1*109/L。 患者隨機(jī)接受三種地西他濱方案中的一種：(1) 20mg/m2每天靜脈注射超過1小時，共5 天；(2) 20mg/m2每天分兩次皮下注射，共 5天；(3) 10mg/m2每天靜

6、脈注射超過1小時，共 10天。所有患者每療程地西他濱的治療總量相同，100mg/m2。治療45例患者后優(yōu)先隨機(jī)選 擇完全緩解(CR)率高的組。地西他濱每 4周一療程，治療至少持續(xù) 3個療程，不考慮外周 血細(xì)胞計數(shù)，只要（1）沒有明顯的骨髓抑制，危及生命的副作用，例如肺炎、嚴(yán)重感染或 出血、嚴(yán)重的器官功能損害；（2）仍有疾病存在依據(jù)。因此每療程前需行骨髓抽吸及活檢（如 治療前有細(xì)胞遺傳學(xué)異常的也需行細(xì)胞遺傳學(xué)檢查）以判定是否進(jìn)行下一個療程，當(dāng)達(dá)到 CR或已行3個療程化療，則每2-3個療程檢查骨髓?；颊咧挥性诮邮?個療程治療后，才可 以考慮停止治療，除非嚴(yán)重毒副作用、明確向急性髓細(xì)胞白血?。ˋML

7、 ）進(jìn)展或患者要求 停止治療。因此，地西他濱每 4周一療程（而不是以前研究報道的6-8周）定時循環(huán)治療至少 三個療程，是本研究中地西他濱給藥方案的重要特征。不考慮增加劑量。當(dāng)出現(xiàn)3或4級非骨 髓抑制毒性作用、嚴(yán)重骨髓抑制相關(guān)并發(fā)癥（感染、出血）和骨髓抑制期延長（骨髓增生減 低w 5%,開始治療后6周仍未發(fā)現(xiàn)疾病存在依據(jù)）的情況時，藥物減量25%-30%，大概15 mg/m2、10 mg/m2、7.5 mg/m2、5 mg/m2。岀于患者安全方面考慮，當(dāng)突發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥時也可調(diào) 整劑量（如減少50%）。根據(jù)臨床情況可以使用促紅細(xì)胞生成素和粒細(xì)胞集落刺激因子 （G-CSF）。根據(jù)指南可以應(yīng)用抗生素防

8、治感染性發(fā)熱。一般而言，如患者輸血依賴或血紅 蛋白水平低于10g/dL時，可以每周一次使用促紅細(xì)胞生成素40000U皮下注射。如患者中性 粒細(xì)胞小于1*10 9/L且有發(fā)熱或明顯感染灶、或患者雖然達(dá)到CR但中性粒細(xì)胞計數(shù)小于 1*10 9/l并且需要行下一療程地西他濱化療時，可皮下注射粒細(xì)胞集落刺激生長因子 300-480。具體情況前文已有報道12。 本研究共115例患者，具體情況見表1。 表1地西他濱組資料 特征 病例數(shù)（%） 病例數(shù)型 115 年齡 60歲 80(70) 中位年齡（范圍），歲 64(37-89) IPSS危險度 中位1 20(17) 中位2 34(30) 高危 16(14)

9、 未分類 45(39) 治療前核型 5號/7號染色體異常 38(33) 二倍體 46(40) 其它 31(27) MDS病程 6月 42(37) 中位時間（范圍）,月 3(0-102) 骨髓原始細(xì)胞比例 5-10 41(36) 11-19 43(37) 20-29 7(6) 中位（范圍）,% 9(0-26) 血紅蛋白 10g/dL 87(76) 中位（范圍）,g/dL 9.2(4.3-13.7) 血小板 9 54(47) 56(4.5-419) 71(62) 1.05(0.11-61.58) 35 (30) 69 (60) 45 (39) 24 (21) 50*10 9/L 中位（范圍）,*1

10、09/L 中性粒細(xì)胞 9 5%但減少50%，余 標(biāo)準(zhǔn)與CR相似。骨髓CR指的是骨髓原始細(xì)胞w 5%但外周血細(xì)胞計數(shù)沒有恢復(fù)正常16。血 液學(xué)改善（HI）根據(jù)修訂的IWG標(biāo)準(zhǔn)：HI-E指的是血紅蛋白上升1.5g/dL或不依賴輸血； HI-P指血小板絕對計數(shù)從 20*10 9/L，至少上升了 100%，如治療前血小 板20*10 9/L則絕對計數(shù)上升30*109/L ; HI-N指中性粒細(xì)胞至少上升了 100%，其絕對計數(shù) 上升0.5*109/L。HIs要求至少持續(xù)2個月。CR患者中可以殘留病態(tài)造血 何。 細(xì)胞遺傳學(xué)療效先前已有報道16:完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解指異常的細(xì)胞遺傳學(xué)改變消失； 部分細(xì)胞遺傳

11、學(xué)緩解指異常細(xì)胞遺傳學(xué)改變減少50%。IWG定義的緩解持續(xù)時間指有證據(jù) 表明達(dá)到緩解的第一天起直到疾病進(jìn)展。生存期從開始治療的第一天算起。疾病轉(zhuǎn)化時間從 治療第一天直到骨髓原始細(xì)胞30%。 統(tǒng)計設(shè)計參照Berry的貝葉斯定理的隨機(jī)抽樣原則14，先前曾有報道12。最初共計劃入 組95例患者，治療65例患者后，發(fā)現(xiàn)5天靜脈治療組療效好，剩余的30例都選用此方案治療。 出于方案效應(yīng)考慮，入組患者增加到120例。根據(jù)國立癌癥研究所/常見毒性標(biāo)準(zhǔn)指南（第 3 版）對不良反應(yīng)分級。 應(yīng)用Kaplan-Meier分析統(tǒng)計生存和療效持續(xù)時間。根據(jù)臨床分類各亞型的治療前特征和 治療方法，比較各組CR率及生存的差

12、異?？ǚ綑z驗(yàn)比較CR率差異，log-ra nk檢驗(yàn)比較生存 差異17。單因素分析有統(tǒng)計學(xué)差異（P10% , 47%-76%的患者存在不同程 度的血細(xì)胞減少。60%的患者曾接受過治療。30%的患者為繼發(fā)MDS。因?yàn)椴糠只颊邽槔^發(fā) MDS或CMML （n=35例），或CMML的白細(xì)胞計數(shù)12*10 /L （n=10例），45/115例患者無法 用IPSS危險度分類。值得注意的是最初的IPSS分析研究主要針對初診原發(fā) MDS。雖然在研 究中有65/816例患者（8%）曾接受小劑量前期的治療，但這種與先前治療的聯(lián)系仍是不被 允許的。 根據(jù)修訂的IWG標(biāo)準(zhǔn)判斷地西他濱的總體有效率 根據(jù)修訂的IWG標(biāo)準(zhǔn)判

13、斷地西他濱的療效總結(jié)見表2。40例（35%）患者達(dá)到CR, 80例（70%） 患者可以觀察到療效。地西他濱方案治療的療效率見表2。65例患者治療后，應(yīng)用恰當(dāng)?shù)碾S 機(jī)抽樣設(shè)計方法14，選擇20mg/m2每天靜脈注射*5天作為最佳方案，因?yàn)榇朔桨窩R率高。 上文已討論，也曾經(jīng)報道12。 表2根據(jù)國際工作組療效修訂標(biāo)準(zhǔn)判斷的地西他濱療效資料 療效 病例數(shù)（） 療效 CR 40(35) PR 2(2) 骨髓CR 12(10) 骨髓CR和其它血液學(xué)改善 14(12) 血液學(xué)改善 1系 8(7) 2系或3系 4(3) 地西他濱方案：CRs數(shù)（%） 20mg/m2每天靜脈用*5天（n=84例） 33(39)

14、 20mg/m2每天皮下用*5天（n=14例） 3(21) 10mg/m2每天靜脈用*10天（n=17例） 4(24) CR：完全緩解 地西他濱的中位隨訪時間 14月（范圍1-32月），中位療程數(shù)7 （范圍1-23療程）。74 例入組時間6月的患者，中位療程數(shù)10 （范圍2-23療程），其中只有兩例患者（3%）地 西他濱治療少于三療程。 中位生存為22個月，估計2年生存率為47%。向AML轉(zhuǎn)變的中位時間仍為達(dá)到（圖 1）。 老年患者（60歲）的2年生存率為40%，年輕患者為63% （圖2）。 1.C Tipnii EV*m vurvivvlV Mmtvil 115aA 0.4 0.3 Mont

15、hs 圖1地西他濱治療患者的生存及向急性髓細(xì)胞白血?。?AML ）轉(zhuǎn)變的時間 p = 0.DS Bun 匚 o-codold 111534)0 Months 圖2地西他濱治療年齡60歲和60歲的生存比較 87例有輸血依賴或血紅蛋白水平10g/dL的患者，有40例（46%）提高血紅蛋白水平 1g/dL或不再依賴輸血。血小板減少療效顯著。在83例治療前血小板100*109/L中，41 例（49%）最終血小板100*109/L。 特別注意的是其中5/19例（26%）治療前血小板20*10 9/L , 17/35例（48%）血小板計 數(shù)在20-50*109/L , 19/29 （66%）計數(shù)為51-9

16、9*10% 的患者。估計三組 2年生存率分別為 19%、46%、48%。治療中從3月到一年的生存率為在有血小板療效組（有血小板療效 者100*10 9/L）中達(dá)88%，而在無血小板療效組中只有63% （ P=0.001 ）。按照IWG療效標(biāo) 準(zhǔn)，50/83例（60%）患者治療前血小板100*10 9/L達(dá)到HI-P ,從20*10%上升到20*10 9/L 或至少上升100% （10/19; 53%）,或血小板絕對計數(shù)上升 30*10 9/L （40/64例；62%）,持 續(xù)至少2個月。 細(xì)胞遺傳學(xué)療效 69/115例患者在接受地西他濱治療前存在細(xì)胞遺傳學(xué)異常（表3）。24/69例（35%）患

17、者治療后 達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。其中包括 14/21例患者達(dá)到形態(tài)學(xué)CR，8/28例達(dá)到其它緩解，2 例患者沒有任何IWG規(guī)定的療效。此外有11例（16%）達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)PR。最初達(dá)到形態(tài)學(xué) CR的21例患者中有11例仍然存在染色體異常；繼續(xù)應(yīng)用地西他濱治療，11例中有4例染色體 異常消失（36% ;或4/21例，19% ）。 不同染色體異?；颊叩募?xì)胞遺傳學(xué)療效和生存估計見表3。按照IWG標(biāo)準(zhǔn)判斷的細(xì)胞形 態(tài)學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)療效見表 4。 表3 MDS患者的異常核型及地西他濱治療療效 核型 病例數(shù)（%） 預(yù)期存活 細(xì)胞遺傳學(xué) 形態(tài)學(xué)緩解（CR+PR+ 弊CR 骨髓CR+HI）:修訂IWG標(biāo)準(zhǔn)

18、中位（月） 1 年(%) 18月（） 二倍體（n=46） - 19CR+12 其它=31(67) NR 78 72 5號或7號染色體異常 伴或不伴其它（n=13） 6(46) 6CR+4 其它=10(77) 10.5 33 NA 5號染色體異常 伴或不伴其它（n=7） 5(71) 2CR+3 其它=5(71) NR 100 54 7號染色體異常 伴或不伴其它（n=18） 3(17) 2CR+9 其它=11(61) 7.7 37 19 三體8（伴或不伴 1個其它異常） 4(40) 4CR+3 其它=7(70) 18.3 77 62 20q異常（伴或不伴 1個其它異常） 1(33) 1CR+2 其

19、它=3(100) NR 100 100 復(fù)雜（ 3種異常） (n=10) *4(40) 3CR+5 其它=8(80) 26.8 79 79 其它(n=8)1(13) 3CR+2 其它=5(63) 20.5 75 50 CR:完全緩解；PR:部分緩解；HI:血液學(xué)改善;IWG:國際工作組;NR:未達(dá)到中位生存；NA:未達(dá)到隨訪時間 *復(fù)雜核型異常： 3種異常（伴或不伴有三體8/或伴或不伴有20q異常） 表4 細(xì)胞形態(tài)學(xué)療效和細(xì)胞遺傳學(xué)療效（治療前細(xì)胞遺傳學(xué)異常患者 n=69） 國際工作組判定療效 細(xì)胞遺傳學(xué)療效 CR PR 無 CR(n=21) 14 6 1 PR(n=0) 骨髓 CR(n=11

20、) 4 1 6 骨髓CR和血液學(xué)改善（n=9） 2 1 6 血液學(xué)改善（n=8） 2 3 3 8周內(nèi)死亡（n=2） NA NA NA 疾病穩(wěn)定/進(jìn)展（n=18） 2 1 15 總數(shù)(n=69) 24 12 31（+2例死亡） CR :完全緩解；PR :部分緩解；NA :無適用 地西他濱療效和生存的預(yù)后因素 為了研究經(jīng)選擇的患者是否優(yōu)先從地西他濱治療受益，我們應(yīng)用單因素（表5）和多因素（表 6）分析與地西他濱治療的CR率和生存相關(guān)的預(yù)后因素。在IPSS中危-1患者中有更高的 CR率，但是認(rèn)為在這一小部分患者中的差異無顯著意義。正如所預(yù)期的，中?；颊叩纳?較高危患者好（圖 3）。在多因素分析中，

21、對于IWG CR所選擇的、獨(dú)立的、差的預(yù)后因素 需要優(yōu)先治療 MDS（ P=0.02），而不是 CMML （ P=0.02），和病程長的 MDS（ P=0.03 ）?；?者沒有或只有1個不良預(yù)后因素，或 2個、3個不良預(yù)后因素 CR率分別為53%、16%、7% （表 6）。 表5地西他濱治療達(dá)完全緩解和生存的預(yù)后因素 因素* 病例數(shù) CRs(%) P 估計MS,月/18月（%） P 年齡 60歲 35 11(31) 0.62 NR/72 0.08 為0歲 80 29(36) 18/52 血紅蛋白 8 g/dL 12 1(8) 0.09 9/24 0.01 8-10.9 g/dL 88 32(3

22、6) 21/60 羽1 g/dL 15 7(47) NR/77 血小板 g 20*10 9/L 19 3(16) 0.09 9/38 0.02 g 20-40*10 g/L 35 14(40) 22/66 g 50-99*10 g/L 29 14(48) 16/48 g 羽00*10g/L 32 9(28) NR/70 形態(tài) MDS 96 29(30) 0.02 22/59 0.89 CMML 19 11(58) 19/58 IPSS 中危1 20 10(50) 0.36 NR/74 0.04 中危2 34 9(26) 21/74 高危 16 5(31) 16/34 不適用 45 16(36)

23、 14/46 治療時核型異常 二倍體 46 19(41) 0.52 NR/72 0.01 5/7號染色體異常 38 10(26) 11/25 復(fù)雜異常 10 3(30) 27/79 其它異常 21 8(38) NR/67 MDS病程 1月 31 17(55) 0.005 22/60 0.4 1.1-3 月 27 12(44) NR/64 3.1-11.9 月 33 6(18) 20/61 羽2月 24 5(21) 12/43 對MDS的先前治療 無 46 21(46) 0.02 27/64 0.04 生長因子/支持治療 45 17(38) NR/64 其它 5 1(20) 9/40 生長因子和

24、其它 19 1(5) 15/38 CR：完全緩解；MS: 中位生存；NR: 未達(dá)到；MDS:骨髓增生異常綜合征 ;CMML:慢性粒單核細(xì)胞白血病 IPSS:國際預(yù)后積分系統(tǒng) *中性粒細(xì)胞計數(shù)，MDS狀態(tài)（原發(fā)或繼發(fā)）,對原發(fā)疾病的早期治療，骨髓原始細(xì)胞的比例與 CR及生存無顯 著相關(guān)性. 表6完全緩解和生存預(yù)后因素的多因素分析 因素 CRs 數(shù)() 估計MS,月/18月 P 系數(shù) CR的不良預(yù)后因素 MDS(vs. CMML) 0.02 -0.691 MDS病程長（3月） 0.03 -0.482 MDS的早先治療，所有 0.02 -2.14 不良因數(shù)的數(shù)目 0-1(n=62) 33(53) 2

25、(n=38) 6(16) 0.0001 3(n=15) 1(7) 生存的不良預(yù)后因素 5號/7號染色體異常 0.01 1.35 年齡紋0歲 0.04 0.332 除了生長因子以外的早期 MDS治療 0.03 0.719 不良反應(yīng)數(shù)目 0 (n=41) 未達(dá)到/82 1(n=53) 20/50 0.0001 2-3(n=21) 11/33 CR:完全緩解；MS:中位生存；MDS: 骨髓增生異常綜合征 ;CMML:慢性粒單核細(xì)胞白血病 Months 圖3根據(jù)國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）危險度分組統(tǒng)計地西他濱的生存。Int表示中危。 多因素分析生存的預(yù)后因素所選擇的獨(dú)立的、 差的預(yù)后因素如下： 5

26、號或 7 號染色體異 常（P0.01）；老年（P=0.01）；先前接受除了生長因子以外的治療（ P0.01 ）。估計患者沒 有、或有 1 個、 2 個或 3 個不良預(yù)后因素的 18 月生存率分別為 82%、 50%、33%（表 6）。 副作用 115例患者髓外的不良反應(yīng)包括： 1 級和 2級乏力占患者的 （5%）；骨痛 1 級和 2級（10%）， 3 級和 4 級（ 4%）；一過性肝功能損害 1 級和 2 級（ 11% ）， 3 級和 4 級（ 4%）；皮疹 1 級和 2 級（ 1% ）；惡心和嘔吐 1 級和 2 級（ 1% ）；腹瀉 1 級和 2 級（ 2% ）；其它 1 級和 2 級不良

27、反應(yīng)占患者的 （11%）。967個療程中， 骨髓抑制的相關(guān)副作用包括： 不明原因發(fā)熱占療程數(shù) 的（3%） ；細(xì)菌感染（ 4%）；肺炎（ 2.5%）；證實(shí)和懷疑的真菌感染（ 0.7%）； 1 級和 2級出 血（5%）, 3級和4級出血（1%）。有14%的療程因?yàn)椴l(fā)癥而需要住院。中位 7療程， 39/115例（34%）的患者從未住院治療。前 3月的死亡率非常低，且大多數(shù)由于骨髓抑制的 相關(guān)并發(fā)癥或疾病進(jìn)展。 討論 本研究表明低強(qiáng)度的地西他濱治療療效較好。 地西他濱治療的 CR 率達(dá) 35%,總體有效率達(dá) 70%。合適的隨機(jī)抽樣 Bayesian設(shè)計14選擇了 20mg/m2每天靜脈注射*5天的地

28、西他濱治療 方案,其治療相關(guān) CR 率高。早期（ 6周）死亡率為 3%而 3月死亡率為 7%,均低于以前報 道的高強(qiáng)度化療組 7。這種地西他濱治療方案取得了可喜的總體生存（中位生存 22 月）（圖 1）。正如所預(yù)期的,老年患者生存較年輕患者差（圖 2）。這些研究資料表明,地西他濱可 以作為高危 MDS 或 AML 經(jīng)高強(qiáng)度化療治療后的維持治療,作為非交叉耐藥、序貫聯(lián)合治 療策略的組成部分。 中位療程數(shù)7療程；入組隨訪6月的患者，中位療程數(shù)10療程。研究資料表明要 達(dá)到CR需要多個療程治療，大多數(shù)患者（97%）接受了3療程的治療，從而優(yōu)化治療、 估計療效。 本研究結(jié)果與已報道的地西他濱或5-氮雜

29、胞苷以前的隨機(jī)化研究結(jié)果相比療效顯著 10,11。當(dāng)前研究中地西他濱的 CR率為35% （中位療程數(shù)7）:地西他濱隨機(jī)化研究為 9% （中位 3個療程）, 5-氮雜胞苷為 6%（中位 9個療程） 20 。這一結(jié)果可能也反映了當(dāng)前地西 他濱治療方法的劑量強(qiáng)度與隨機(jī)化地西他濱研究的比較。本研究中地西他濱的CR 率高于 5-氮雜胞苷，鑒于可比較的療程數(shù)和研究結(jié)果，IPSS中危-2到高?；颊咴诒狙芯康?CR率為 45%,而在 5-氮雜胞苷研究中的 CR 率為 28%。表明地西他濱可能存在治療優(yōu)勢。這一結(jié)果 也可以用不同的研究組、治療的劑量強(qiáng)度（每 4周一療程 vs. 每 6-8 周一療程）、或其它因

30、素之間的差異來解釋。 這一假設(shè)需進(jìn)一步在 MDS 應(yīng)用地西他濱和 5-氮雜胞苷治療的隨機(jī)化 研究中所證實(shí)。 地西他濱的細(xì)胞遺傳學(xué)療效也很好。高強(qiáng)度化療能夠很快達(dá)到形態(tài)學(xué)CR（1 或 2個療 程）,并且總是能夠在早期達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)CR。達(dá)到CR的地西他濱中位療程數(shù)為 3 （范圍， 1-9 療程）。 69 例存在染色體異常的患者接受地西他濱治療，首次達(dá)形態(tài)學(xué)CR 時仍有 52% 的患者持續(xù)存在染色體異常,而隨著進(jìn)一步治療,有19%患者染色體異常消失。值得注意 的是, 雷利度胺治療 MDS 和 5q 染色體異常的細(xì)胞遺傳學(xué) CR 率為 44%,而形態(tài)學(xué) CR 僅為 27%21。這一結(jié)果表明，有些患者

31、由于持續(xù)的病態(tài)造血，并不能判斷其達(dá)到CR，這種病態(tài) 造血可能是由于主觀因素或治療相關(guān)的而非疾病持續(xù)狀態(tài)。 多因素分析證實(shí)與地西他濱治療 CR 和生存相關(guān)的預(yù)后因素。 這些因素有助于估計不同 的 CR 率（ 7-53% ）和不同的生存（估計1.5 年的生存率， 33-82%），并且基于患者預(yù)期的治 療效果商議地西他濱治療和其它方案治療。 查閱得克薩斯大學(xué) M.D.Anderson 腫瘤中心的患者通常較初診 MDS 患者療效差?？赡?由于他們的治療安排在疾病過程中， 因?yàn)槟硞€事件或因素使得治療改變 （例如： 加重的細(xì)胞 減少，增強(qiáng)支持治療，初始治療失?。?。例如，參考我們的規(guī)定，IPSS中危-1患者

32、的中位生 存為1.2年7，最初的IPSS研究中為3.6年5。這個IPSS模型排除了曾接受過治療的患者 （只有 65/816 例8% 患者接受過最低限度的治療） 。而在我們的研究中接受過治療的 MDS 患者占 61%。這些患者通常預(yù)后差（根據(jù)本研究的多因素分析） ，不能和未治療的患者相比 較。此外，這個IPSS模型還除去了繼發(fā)MDS患者和白細(xì)胞計數(shù)12*10 %的CMML患者。 因此這種 IPSS 模型用本研究效能有限， 因?yàn)楸狙芯恐械拇蠖鄶?shù)患者曾接受過治療， 并且 30% 為繼發(fā)MDS。修訂的IPSS模型用于說明 MDS的病程，早期接受治療的程度和繼發(fā)MDS。 并且有助于估計所有 MDS 患者

33、在疾病過程中的任何方面的預(yù)后因素。 地西他濱的毒性作用適當(dāng)。髓外毒性不常見。骨髓抑制相關(guān)的不良反應(yīng)可以接受。發(fā) 熱引起住院的發(fā)生率每療程為14%。每例患者住院的發(fā)生率隨著有效治療的循環(huán)而不斷增 加。因此，中位療程乙66%的患者有過一次住院。5-氮雜胞苷嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率據(jù) 報道為 60%（大多數(shù)為骨髓抑制相關(guān)），與本研究結(jié)果相似 20。 總體來講， 本研究表明地西他濱作為治療高危 MDS 患者的低強(qiáng)度的低甲基化療法長期 療效良好。也可以通過預(yù)測達(dá)到 CR 的風(fēng)險和生存來鑒別預(yù)后因素。 參考文獻(xiàn) 1. Faderl S, Kantarjian H. Novel therapies for my

34、elodysplastic syndromes. Cancer. 2004;101:226 -241. 2. Faderl S, Kantarjian H. Myelodysplastic syndromes. In: DeVita V, Hellman S, Rosenberg S, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams 2005:2144-2154. 3. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.

35、 Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 1982;51:189-199. 4. Harris NJ, Jaffe ES, Diebold J, et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting,

36、Airlie House, Virginia, November 1977. J Clin Oncol. 1999;17:3835-3849. 5. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. International Scoring System for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood. 1997;89:2079 -2088. 6. Gatto S, Ball G, Onida F, Kantarjian HM, Estey EH, Beran M. Contribution

37、of beta-2 microglobulin levels to the prognostic stratification of survival in patients with myelodysplastic syndrome （MDS）. Blood. 2003;102: 1622-1625. 7. Estey E, Keating M, Pierce S, Beran M. Application of the International Scoring System for myelodysplasia to M. D. Anderson patients. Blood. 199

38、7;90:2843 -2844. 8. Kantarjian H, Beran M, Cortes J, et al. Long-term follow-up results of the combination of topotecan and cytarabine and other intensive chemotherapy regimens in myelodysplastic syndrome. Cancer. 2006;106: 1099-1109. 9. Cutler CS, Lee SJ, Greenberg P, et al. A decision analysis of

39、allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for low-risk myelodysplasia is associated with improved outcome. Blood. 2004;104:579 -585. 10. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacytidine in patients with t

40、he myelodysplastic syndrome: a study of the Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol. 2002;20:2429 -2440. 11. Kantarjian H, Issa JP, Rosenfeld CS, et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes: results of a Phase III randomized study. Cancer. 2006; 106:1794 780. 12. Kanta

41、rjian H, Oki Y, Garcia-Manero G, et al. Results of a randomized study of three schedules of low-dose decitabine in higher risk myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia. Blood. In press. 13. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al. Revised recommendations of the International Working Group for Diagnosi