某醫(yī)院藥學學術(shù)研討會論文匯編(doc 255頁).doc

1、山東省醫(yī)院藥學學術(shù)研討會論文匯編山東省藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會山東大學齊魯醫(yī)院臨床藥理研究所2005 年11 月1 抗菌藥物的臨床藥理學及其合理應用 郭瑞臣 (1)2 多潘立酮膠囊人體生物等效性研究 王本杰 (5)3 硝苯地平舌下給藥及臨床效應研究 溫清 (12)4 高效液相色譜法測定健康志愿者血清中雙嘧達莫和阿司匹林濃度 李俊生 (17)5 健康志愿者口服阿德福韋酯片的安全性和耐受性 孫德清 (21)6 中小劑量利培酮治療首發(fā)精神分裂癥療效與血藥濃度的關(guān)系 魏傳梅 (26)7 沙利度胺構(gòu)效關(guān)系及其手性代謝物的研究 魏春敏 (29)8 克林霉素磷酸酯陰道凝膠在健康志愿者的藥代動力學 李云霞 (

2、33)9 馬來酸替加色羅膠囊與其片劑人體生物等效性研究 司繼剛 (38)10 火焰原子吸收法測定志愿者單劑口服復方法莫替丁咀嚼片血清中鈣鎂濃度 趙恒利 (44)11 RP-HPLC 熒光法測定維生素E 血濃度及藥動學研究 劉慧 (46)12 高效液相色譜法測定人血漿中黃豆苷元濃度 袁桂艷 (51)13 頭孢丙烯顆粒人體藥代動力學研究 李小利 (55)14 單劑量口服鹽酸環(huán)丙沙星胃漂浮片人體藥代動力學及相對生物利用度研究 張媛 (60)15 鹽酸環(huán)丙沙星緩釋片的體外釋放與體內(nèi)吸收的相關(guān)性 李峻峰 (64)16 伊曲康唑分散片/膠囊人體藥代動力學及生物等效 李惠云 (68)17 中藥降糖制劑非法摻

3、入成分鹽酸二甲雙胍、鹽酸苯乙雙胍、格列齊特和格列本脲鑒 李冰 (74)18 加替沙星人體藥代動力學與生物等效性研究 萬曉勇 (77)19 乳糖酸阿奇霉素緩釋陰道栓的研制 趙泉 (82)20 臨床藥理學原則在藥物治療中的運用 倪梅媛 (87)21 黃芪注射液的不良反應分析 周學峰 (90)22 調(diào)脂復脈膠囊治療高脂血證的療效觀察 孟衛(wèi)東 (92)23 阿昔洛韋與鹽酸左旋氧氟沙星注射液配伍穩(wěn)定性的試驗 周學峰 (94)24 利用局域網(wǎng)實施醫(yī)院藥學信息服務(wù) 龔繼勇 (96)25 淺談醫(yī)院藥學信息管理 劉全峰 (98)26 基層醫(yī)院如何開展臨床藥學工作 林祥輝 (101)27 氯霉素糊的質(zhì)量控制方法改

4、進 蒲兵 (103)28 加強醫(yī)院藥事管理的思考 王懷明 (104)29 導致精神癥狀的6 種藥物 張素波 (106)30 葛根素的不良反應 張素波 (107)31 從醫(yī)療費用分析，談如何降低醫(yī)療費用 邱升文 (109)32 妥舒沙星對家兔體內(nèi)氨茶堿藥動學的研究 唐海英 (110)33 醫(yī)療單位制劑的申報注冊工作的體會 唐海英 (116)34 門診口服降壓藥物使用情況分析 劉雅麗 (117)35 對抗生素藥物后效應的闡述 崔琳 (121)36 淺談醫(yī)療糾紛的形成及防范 孫秀美 (122)37 術(shù)前肌注苯巴比妥鈉致固定性藥疹2 例 謝法東 (123)38 維生素K1注射液的安全性探討 孫京峰 (

5、124)39 注射用頭孢拉定致過敏性休克1 例 劉紅 (125)40 甲硝唑的少見不良反應 張素波 (125)41 如何分析處方 袁濤 (127)42 我院2005 年1 月份6 月份不合理用藥情況分析 丁海燕 （128）42 我院不合理用藥處方分析 宿連玲 （131）43 米非司酮的應用及不良反應 李榮 （133）45 淺談中成藥的合理應用 王友川 （136）46 嚴把藥品管理 確保藥品質(zhì)量關(guān) 周麗 （138）47 臨床液體治療法應用問題分析 黃學才 （139）48 克林霉素的不良反應 滕美香 （141）349 從我院服務(wù)模式改革談醫(yī)院藥學服務(wù) 初建設(shè) （143）51 淺談藥物經(jīng)濟學 邵士川

6、 （145）51 反式白藜蘆醇葡萄糖苷的體外代謝研究 周茂金 （149）52 快克致大皰性表皮松懈萎縮性藥疹一例 張維維 （153）53 門診藥物咨詢與合理用藥 楊惠君 （154）54 前列地爾聯(lián)用雙八面體蒙脫石阿莫西林治療老年消化性潰瘍 史 云 （157）55 降血糖藥的臨床應用 岑俊紅 （159）56 喹諾酮類藥物在抗結(jié)核方面的應用 李衛(wèi)芳 （160）57 變態(tài)反應性鼻炎的臨床診治 陸雯 （162）58 便民藥房工作初探 李新 （163）59 合理用藥國際指標現(xiàn)場調(diào)查研究 孟凡振 （164）60 糖尿病患者圍術(shù)期胰島素選擇與使用的討論 劉為義 (168)61 阿司匹林抵抗研究進展 李軍 (

7、169)62 加強門診藥房管理的體會 桑林濤 (174)63 門診藥房臨床藥學工作淺談 劉朋川 (175)64 新生兒退黃I 號的研制及臨床應用 于勇 (177)65 Hplc 法測定高三尖杉酯堿氯化鈉注射液的含量 孫敬田 （178）66 苦參素研究進展 蘇玉華 （179）67 淺談抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的原因及對策 慈洪麗 （184）68 新型抗糖尿病藥物-muraglitazar 李峻峰 （189）69 進一步闡述冬蟲夏草的功效及鑒別 鄧玉霞 （192）70 甲磺酸培氟沙星致過敏反應2 例 仲秋月 （193）71 -七葉皂甙鈉治療視網(wǎng)膜炎 郎豐山 (194)4抗菌藥物的臨床藥理學及其合理應用山東

8、大學齊魯醫(yī)院 郭瑞臣合理的藥物治療是正確診斷疾病的延伸，包括選擇正確的藥物，制訂正確的給藥方案，在考慮“1 正確診斷病種病期；2 確定給藥目的（期望結(jié)果）：治療？緩解？預防用藥？3 平衡治療作用和不良反應”的基礎(chǔ)上，回答藥量多少(how much)，間隔多長(how often)，時程多久(how long)的問題。整個過程運用醫(yī)學、藥學、治療學等方面的知識，研究藥物與人體間的相互作用，以尋找最佳藥物治療方案，減少和避免藥源性疾病和藥物毒副作用。一、抗菌藥物作用原理微生物（Organism）吸收、分布、代謝、排泄不良反應二、抗菌藥物治療的目的1 最佳療效：迅速控制感染。2 最小毒性和最少不良反

9、應：毒性反應：藥理效應的放大和非特異性毒性的產(chǎn)生。氨基甙類藥物如慶大霉素的耳毒性與劑量相關(guān)。不良反應：藥物及其代謝物產(chǎn)生的所有不期望效應。A 類：藥理效應的延伸和繼發(fā)，可以預測。包括副作用、毒性作用、后遺效應、繼發(fā)反應等，如與阿托品有關(guān)的口干、視物模糊，與地戈辛有關(guān)的心動過緩，與胍乙啶有關(guān)的體位性低血壓。B 類：與藥物正常的藥理作用完全無關(guān)，較難預測，常規(guī)毒理學篩選不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低，死亡率高。藥物的異常性：藥物分解產(chǎn)物、添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑、賦形劑、雜質(zhì)等。如青霉素降解產(chǎn)物青霉噻唑酸、青霉烯酸引起的過敏性休克，四環(huán)素降解產(chǎn)物引起的凡可尼氏綜合征(Fanconis syndrome)

10、。機體的異常性：種族、性別、年齡、病理狀況、遺傳因素等。如氯霉素-再生障礙性貧血、惡性高熱，皮質(zhì)激素-青光眼、周期性麻痹，口服避孕藥-膽汁淤積性黃疸，巴比妥-紫質(zhì)癥危象，甲基多巴-溶血性貧血，青霉素-過敏性休克。C 類：機理不清，潛伏期長，無清晰的時間關(guān)系，難以預測。如長期口服比孕藥導致的乳腺癌、抗菌作用耐藥吞噬免疫感染藥物 機體5血管栓塞。3 最佳經(jīng)濟效益比 涉及藥物經(jīng)濟學領(lǐng)域。研究內(nèi)容、分析方法可能因醫(yī)療制度不同而不同。最便宜并非最佳，購藥成本不能反映總成本。藥物經(jīng)濟學鑒別低效率的藥物。在促進合理用藥方面將起到越來越重要的作用。當然角度(病人、醫(yī)生（醫(yī)院）、政府、保險公司、雇主、社會)不同

11、，使用的分析方法和測量成本、結(jié)果不同。三、實施方法1 正確診斷：必須為細菌感染；有80%以上的把握認為是細菌感染；必須有實驗室的支持；有藥敏實驗的結(jié)果作為診斷依據(jù)。2 掌握、應用藥物動力學原則：分析抗菌藥物與機體的關(guān)系，了解所選藥物的臨床藥理學特點。3 了解機體病理、生理狀態(tài)：分析病原微生物與機體的關(guān)系，包括體重、年齡、胖瘦、臨床診斷、其他疾病、營養(yǎng)狀態(tài)、遺傳因素，以及感染部位，患者癥狀體征，化驗結(jié)果，感染的嚴重程度。4 了解病原微生物的耐藥性：確定病原微生物與抗菌藥物的關(guān)系。5 制定合理的治療方案：綜合患者感染菌種類，感染程度，機體狀況，以及藥源情況確定劑量、療程和給藥方法。四、藥物動力學1

12、 體內(nèi)過程 吸收：口服經(jīng)胃腸道吸收，進入體循環(huán)發(fā)揮作用。吸收的速度和廣度與給藥途徑有關(guān)，與吸收部位藥濃度和血流量有關(guān)，與吸收表面的位置和面積有關(guān)，與藥物崩解及溶出速率有關(guān)。氨基甙類無口服劑型，與極性強、不吸收有關(guān)，唯一例外是新霉素，用作腸道清洗劑，因腎毒性棄用。腎皮質(zhì)：血之比為250：1，故有強腎毒性。 分布：藥物或藥物血漿蛋白結(jié)合物可不同程度地進入細胞外液和組織。也可認為是藥物或藥物血漿蛋白結(jié)合物進入體循環(huán)后向機體各個組織、器官或體液的轉(zhuǎn)運過程。藥物于特殊組織如腦脊液、膽汁、尿液或關(guān)節(jié)腔的分布速度和程度有助于選擇藥物。分布的速度、程度、方式與藥物的分子量、pKa 值、脂溶性、蛋白結(jié)合率及轉(zhuǎn)運

13、過程有關(guān)。 消除：代謝：于肝臟內(nèi)發(fā)生氧化、還原、水解、絡(luò)合（羥基化、乙?；?、葡萄糖醛酸化）作用，轉(zhuǎn)化為強極性、低脂溶性、弱活性物質(zhì)，經(jīng)膽汁或尿液排出體外。排泄：腎-尿排泄，腎臟排泄受尿液量、尿液酸鹼度影響。膽汁-腸道-糞便排泄。2 主要藥代動力學參數(shù) 房室模型(Compartment) 藥物本身，患者狀態(tài)（截癱、胸腹積液、燒傷）。單室，兩室，多室。相對性，抽象性，客觀性。 分布容積(Distribution Volume,Vd) 是一種人為假設(shè)，其大小可反映藥物被組織而非血漿攝取的程度。一般水溶性強極性藥物，不易進入細胞或脂肪組織中，血濃度高，表現(xiàn)分布容積小；反之6親脂性藥物，血濃度低，表現(xiàn)分

14、布容積大。慶大霉素分布容積約為0.25L/Kg，故大多數(shù)存留于血漿。 藥時曲線（Area under the curve, AUC)濃度依賴性抗生素：峰濃度越大，作用越強。峰濃度為MIC4-8 倍。時間依賴性抗生素：應不低于3 個MIC，維持時間越長，效果越好。如果AUC 與MIC 的比例大于300，說明持續(xù)時間長，足以產(chǎn)生效應。 生物半衰期(half life,t1/2)：是指某一藥物于體內(nèi)的量或血濃度通過各種途徑消除一半所需的時間?？珊唵卫斫鉃樗幬镉谘獫{或其他組織內(nèi)存留的時間，是衡量藥物從體內(nèi)消除的尺度，是確定給藥頻率的重要依據(jù)。給藥后約6 個t1/2,可達穩(wěn)態(tài)血濃度，而一次給藥后，約6

15、個t1/2 可完成藥物于體內(nèi)的消除。 清除率(Clearance)：單位時間內(nèi)，從體內(nèi)清除的藥物的血液的容積數(shù)。五、藥物動力學原則的臨床意義1 制定合理的給藥方案 日劑量應能反映疾病的性質(zhì)及患者的年齡、體重等。 給藥頻率應能夠產(chǎn)生連續(xù)、安全、有效的血濃度。 給藥方式應有利于患者依從性(Compliance)。 特殊情形時的劑量方案：新生兒、老年人、孕婦、哺乳期婦女以及容易疏忽的初期妊娠、潛在妊娠、肝腎功能異常、酗酒、吸毒等。2 進行新藥臨床評價 動力學參數(shù)測定，分布研究，排泄研究，蛋白結(jié)合研究。3 篩選藥物新品種和新劑型六、抗菌藥物的耐藥性1 耐藥性：在人類發(fā)現(xiàn)并利用抗生素的同時，致病菌和條件

16、致病菌也在改變自身生物合成途徑，強化自身防御機能，提高自己的生存能力，從而形成細菌對藥物的耐受性，不但影響療效，也額外增加了費用。先天性耐藥性：自然界某些種屬株或一個株內(nèi)的個別細菌對某些抗生素不敏感，由細菌染色體基因決定，代代相傳。獲得性耐藥性：指細菌接觸一定時間的抗生素后改變代謝途徑，使自身產(chǎn)生抵抗抗生素而不被殺滅或抑制的能力。2 產(chǎn)生耐藥性的社會因素 臨床上廣泛而過度地使用，細菌的耐藥性越來越嚴重。早期的青霉素對陽性菌抗菌作用很強，隨著應用，陰性菌感染逐漸增多，因此人們開發(fā)出同時具有抗陽性菌和陰性菌感染的藥物，而到90年代，陽性菌帶著耐藥性殺回來了，如耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)，耐萬

17、古的腸球菌(VRE)，耐甲氧西林的金葡菌等陽性菌感染臨床上十分棘手。我們醫(yī)院中分離到的大腸桿菌對喹諾酮的耐藥率達50%-60%。耐喹諾酮類藥物產(chǎn)生才10 年，與之相比青霉素用過50 年后才產(chǎn)生耐藥。與廣譜抗菌生素的廣泛過度應用有關(guān)。因此，應主張“一把鑰匙開一把鎖”，即早期的單純性感染應該用窄譜抗生素，如果抗陽性菌、7陰性菌、霉菌的藥一齊用，就會誘導耐藥性的產(chǎn)生，好比“殺雞用牛刀”。 生產(chǎn)企業(yè)盲目地開發(fā)廣譜抗生素臨床上過度濫用廣譜抗生素，又誘導制藥企業(yè)盲目地開發(fā)生產(chǎn)廣譜抗生素。但科學家已認識到其存在的可能危險，呼吁轉(zhuǎn)變觀念，開發(fā)有針對性的窄譜抗生素。因此，有人提出：“窄譜抗生素好，假如你能得到它

18、；廣譜抗生素不好，除非當你需要他”。盡管窄譜抗生素應用受到限制，銷售收入不如廣譜抗生素，但不會象廣譜抗生素樣產(chǎn)生嚴重耐藥性。制藥企業(yè)應認識到這一點。 人的耐藥性與食用家禽有關(guān)就是說，肉食動物因使用抗生素而產(chǎn)生了耐藥性，又通過食物鏈進入人體內(nèi)，導致人體內(nèi)病原菌對抗生素產(chǎn)生了耐藥性。并得到不少專家的認可。歐共體1997 年共消耗10493 噸抗生素，其中1/3 用于食用動物的疾病的治療和預防，約600 噸用作動物飼料添加劑。所以認為動物體內(nèi)寄生菌，因飼料添加劑中的抗生素誘導而耐藥。歐共體1997、1999 年停止桿菌肽、螺旋霉素作為添加劑。結(jié)果人群中抗生素耐藥率有所下降，證實有一定相關(guān)性。我國大腸

19、桿菌對喹諾酮的耐藥率高達50%60%，而歐洲國家、美國低于5%。有人認為，與動物飼料添加劑有關(guān)，因為我國抗生素防病治病，或作為添加劑十分普遍。建議監(jiān)測家禽中大腸桿菌對喹諾酮的耐藥率。3 產(chǎn)生耐藥性的個人因素 醫(yī)生因素：適應癥不明或無適應癥；不熟悉藥物性質(zhì)和作用特點；不合理的聯(lián)合用藥；試探性用藥；經(jīng)濟因素的影響；討好患者。 患者因素：向醫(yī)生施加某種壓力；暗示必須取藥；依從性差；盲目地加大劑量或擅自停藥。4 抗生素的應用原則 主要原則為及時取得抗感染療效。 病毒性疾病或疑為病毒性疾病不宜用抗生素，如病毒性肺炎、病毒性感冒。 發(fā)熱原因不明不宜用，影響診斷，延誤盡早及恰當治療。 皮膚、粘膜等局部感染不

20、宜用。局部用藥易引起過敏、耐藥性。 預防性用藥，應嚴格掌握劑量和適應癥。 綜合性治療。病毒性疾病、昏迷、休克、心衰、腎病綜合征、纖維囊性病、免疫缺陷、應用免疫抑制劑、血液病、清潔手術(shù)等情形，在抗感染治療的同時，應給予綜合治療，提高機體的免疫力。 聯(lián)合性應用?？赡芎蠊麨闊o關(guān)、累加、協(xié)同、拮抗。喹喏酮類藥物與大多數(shù)抗菌藥物有累加作用，但與蛋白質(zhì)合成抑制劑如氯霉素,RNA 合成抑制劑利福平，則產(chǎn)生拮抗作用。吡哌酸、萘啶酸作用完全喪失，氟嗪酸、環(huán)丙氟嗪酸作用部分抑制。適應癥：病因未明的嚴重感染；單一抗生素不能控制的混合感染；長期用藥有耐藥性可能。不良后果：耐藥菌株更多；毒性、過敏反應增多；易發(fā)性二重感

21、染；浪費。人力、財力的浪費；產(chǎn)生錯覺，虛偽的安全感，延誤治療。七、 抗菌藥物的相互作用8同時或間隔一定時間先后使用兩種或兩種以上藥物所發(fā)生的藥物與藥物、藥物與機體間的作用。“藥物”包括治療藥物、診斷藥物，或社會性藥物、食物、飲料、煙酒等。1 相互作用的發(fā)生取決于下列因素是否存在（疾病、器官功能、藥物劑量等），醫(yī)生是否意識到相互作用可能發(fā)生，并進行監(jiān)測或采取合理的防范措施。2 藥物間的直接理化作用：混濁、變色、沉淀等。分子結(jié)構(gòu)改變?？梢姷摹⒉豢梢姷?。物理的、化學的。固體制劑中主藥與賦形劑、其他添加劑間的相互作用。3 蛋白結(jié)合位點的競爭和置換作用。其結(jié)果是游離藥物增加或減少，藥理作用的增強或減弱，

22、保泰松，水楊酸與磺胺類4 酶抑和酶誘作用。酶抑作用，可逆的，不可逆的。抑制酶活性，從而抑制藥物代謝。酶誘作用：促進酶的合成，或抑制酶的降解，促進藥物代謝。但代謝產(chǎn)生有活性或有毒性的代謝物時，則導致藥理作用增強，或毒性增加。5 腎小管分泌的競爭作用。腎小球濾過、腎小管再吸收、腎小管分泌。結(jié)語1 抗生素的合理應用是一個老生常談的問題，談了很久，也談了很多，但需要解決的問題仍然存在，并且老的問題沒有解決，新的問題又不斷產(chǎn)生。2 抗生素的合理應用，是一項系統(tǒng)工程，需要社會、醫(yī)生、患者各方的共同努力。多潘立酮膠囊人體生物等效性研究王本杰 魏春敏 李小利 郭瑞臣（山東大學齊魯醫(yī)院臨床藥理研究所，25001

23、2）摘要 目的：進行試驗制劑多潘立酮膠囊與參比制劑嗎丁啉片的單劑雙交叉人體生物等效性試驗，為新藥報批及其臨床應用提供試驗依據(jù)。方法：健康志愿者20 名，男性，在校大學生，按體重配對后隨機分兩組，分服試驗制劑多潘立酮膠囊或參比制劑嗎丁啉片20mg，于藥前和藥后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24h 取肘靜脈血4ml，立即移入肝素抗凝管中，靜置，3000rpm 離心10min，取血漿分雙份于-200C 貯存?zhèn)錅y。一周后重復上述試驗。采用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法測定多潘立酮經(jīng)時血濃度。多潘立酮血濃度-時間數(shù)據(jù)經(jīng)DAS ver1.0實用藥代動力學計算程序處理，得試驗制

24、劑和參比制劑的藥代動力學參數(shù)，并根據(jù)試驗制劑和參比制劑的AUC0-24 求出試驗制劑的相對生物利用度。同時對主要藥代動力學參數(shù)進行方差分析、雙單側(cè)t 檢驗和（1-2）置信區(qū)間分析，評價試驗制劑和參比制劑的生物等效性。結(jié)果：試驗制劑多潘立酮膠囊和參比制劑嗎丁啉片主要藥代動力學參數(shù)t1/2 分別為(10.7152.060) h 和(10.8822.372) h，Tmax 分別為(0.9750.353)h 和(1.0000.389)h，Cmax 分別為(10.1834.049)ng穖l-1 和(11.2405.961)ng穖l-1，AUC0-24 分別為(41.94312.205)ng穖l-1穐 和

25、(41.75413.056)ng穖l-1穐，AUC0分別為(50.62511.846) ng穖l-1 穐和(50.35712.624)ng穖l-1穐。試驗制劑多潘立酮膠囊相對生物利用度F 為101.202%10.240%。結(jié)9論：1. 試驗制劑多潘立酮膠囊人體相對生物利用度F 為101.202%10.240%。2.多因素方差分析顯示，試驗制劑多潘立酮膠囊和參比制劑嗎丁啉片單劑口服雙交叉試驗主要藥代動力學參數(shù)藥物間和周期間無顯著性差異，但個體間存在統(tǒng)計學差異。進一步雙單側(cè)t 檢驗和（1-2）置信區(qū)間分析個體間、周期間和劑型間符合生物等效的假設(shè)，即多潘立酮膠囊與參比制劑嗎丁啉片具有生物等效性，為生

26、物等效制劑。關(guān)鍵詞 多潘立酮膠囊；嗎丁啉片；生物等效性；生物利用度；HPLC-MS多潘立酮為外周性多巴胺受體拮抗劑，可促進胃腸道蠕動和張力恢復正常，促進胃排空、胃竇和十二指腸蠕動，協(xié)調(diào)幽門收縮。也可增強食道蠕動和食道下端括約肌張力。由于多潘立酮不易透過血腦屏障，因此對腦內(nèi)多巴胺受體幾乎無拮抗作用，而無神經(jīng)和中樞神經(jīng)副作用。多潘立酮臨床主要用于伴有胃排空緩慢及食道返流的消化不良，及偏頭痛、血液透析、手術(shù)后及放射治療等各種原因引起的嘔吐、惡心、打嗝。偶見一過性、輕度腹部痙攣、口干、皮疹、頭痛、腹瀉、神經(jīng)過敏、倦怠、嗜睡、頭暈等不良反應。也可引起血清泌乳素水平會升高、泌乳、男子乳房女性化等，但停藥后

27、即可恢復正常。錐體外系癥狀較為罕見，停藥后可自行完全恢復。多潘立酮口服后吸收迅速，但生物利用度僅1317。本研究采用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)，測定血漿中多潘立酮濃度，并用獶AS ver1.0進行藥代動力學計算以及生物等效性評價。 試驗方法.志愿者選擇志愿者20 名，健康男性，年齡22.101.33 歲，體重64.804.93kg，于試驗前統(tǒng)一行血、尿常規(guī)及肝、腎功能檢查。所有志愿者體格檢查、肝、腎功能等實驗室檢查正常，無急、慢性疾病及家族遺傳病史，試驗前2 周無用藥史，3 月內(nèi)未參加其他新藥臨床實驗。試驗前書面告知志愿者試驗的目的、方法、試驗制劑和參比制劑的藥理特性、可能發(fā)生的藥物不良反應、

28、受試者權(quán)益，并簽定書面知情同意書。志愿者在試驗前2 周及試驗期內(nèi)禁煙酒。試驗于山東大學齊魯醫(yī)院國家藥品臨床研究基地期病房內(nèi)進行，具有相應娛樂設(shè)施和休息場所。試驗過程有相應醫(yī)療保護和搶救措施，有專業(yè)醫(yī)生和護士現(xiàn)場監(jiān)護，可充分保證志愿者安全和試驗順利進行。主要研究人員具備進行新藥臨床試驗的培訓資質(zhì)和經(jīng)驗。1.2 儀器藥品儀器 Agilent 1100 Series LC/MSD 高效液相色譜/質(zhì)譜儀，Agilent 1100 Series G1313A 型自動進樣器（安捷倫科學技術(shù)公司）；梅特勒-托利多AX -205 電子天平（梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司）；PROIND 離心機（賀立氏）；

29、XW-80A 型旋渦混合器（上海精科實業(yè)有限公司）；PK514BP超聲清洗器（德國BANDEL），BHW-IV 型電熱恒溫水溫箱（北京醫(yī)療設(shè)備廠）。藥品 試驗制劑多潘立酮膠囊（T）由濟南時代醫(yī)藥科技有限公司提供，規(guī)格10mg/粒，批號050418。試驗制劑性狀、鑒別、溶出度、重量差異、含量等各項檢查均符合規(guī)定。參比制劑為市售產(chǎn)品嗎丁啉(R)，由西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格10mg/片，批號041118813。多潘立酮標準品，由濟南時代醫(yī)藥科技有限公司提供，含量99.68%。內(nèi)標替硝唑?qū)φ掌?，由山東方明藥業(yè)有限公司提供，批號020208，含量99.8%。10試劑 甲醇，色譜純, 美國TEDIA

30、 公司，批號411070；冰乙酸，分析純，山東萊陽經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)精細化工廠，批號20031209；乙酸乙酯，分析純，天津市博迪化工有限公司，批號20050221；氫氧化鈉，分析純，中國上海試劑總廠，批號20020206；水為市售娃哈哈純凈水，批號20050311。標準溶液 精密稱取多潘立酮標準品0.01002g，以甲醇為溶劑配成0.2mgml-1 的標準品儲備液，4冷藏備用。精密稱取替硝唑標準品0.00506g，以甲醇為溶劑配成0.1mg穖l-1 的標準品儲備液，4冷藏備用。1.3 試驗設(shè)計為單劑口服雙交叉兩周期試驗設(shè)計。20 名志愿者隨機分為兩組，兩組志愿者個人資料及實驗室檢查數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計學分

31、析無顯著性差異，條件相當。志愿者編號為120。志愿者于試驗前一天晚10時后禁食，試驗當日晨抽取空白血樣后，立即空腹口服試驗制劑或參比制劑。110 號志愿者服用試驗制劑多潘立酮膠囊（T）20mg，1120 號志愿者服用參比制劑嗎丁啉片（R）20mg，200ml 溫開水送服，服藥2h 后方能飲水，4 小時后進統(tǒng)一標準餐。于服藥前及服藥后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24h 抽取肘靜脈血4ml，并立即移入肝素抗凝管中，靜置，3000rpm 離心10min，取血漿分雙份于-20冰柜保存?zhèn)錅y。周期間清洗期為一周。第二周期服藥劑量、取血時程、留樣方法同第一周期。1.4

32、樣本分析色譜條件 ZORBAX Eclipse ODS 色譜柱(1504.6mm，5m)；流動相為甲醇：0.5%乙酸（60：40,V/V），在線脫氣；流速0.9ml穖in-1；柱溫25；進樣量20l。質(zhì)譜條件 API-ES 離子源，正離子模式，噴霧氣（N2）壓力30psig，干燥氣（N2）流速10.0L穖in-1，干燥氣溫度為350，毛細管電壓4000V，選擇性監(jiān)測質(zhì)荷比（M/Z）為426（多潘立酮）和248（替硝唑）的M+H+峰，碎片電壓為70V。樣本處理 取血漿樣品1ml，加內(nèi)標（1g穖l-1）10l，氫氧化鈉（2mol稬-1）0.1ml，混勻，加入乙酸乙酯5ml，渦旋3min，4000r

33、pm 離心5min，取上層有機相4ml，40水浴N2 吹干，100l流動相溶解，10000rpm 離心10min，移入進樣瓶待測。1.5 方法確證方法專一性 取空白血漿，按“樣本處理”項下操作，得空白血漿色譜圖(A)；取50ng穖l-1多潘立酮和100ng穖l-1內(nèi)標溶液混合后直接進樣，得多潘立酮和內(nèi)標色譜圖(B)；取空白血漿加入250ng穖l-1多潘立酮20l和1g穖l-1內(nèi)標溶液10l，按“樣本處理”項下操作，得空白血漿提取后多潘立酮標準品和內(nèi)標色譜圖(C)；取志愿者血漿樣品加1g穖l-1 內(nèi)標溶液10l，按“樣本處理”項下操作，得提取后志愿者血漿樣品加內(nèi)標色譜圖(D)，見圖1。多潘立酮和

34、替硝唑標準品MS及FIA圖，見圖2。11（A） （B） (C) （D）圖1 空白血漿(A)、多潘立酮標準品和內(nèi)標(B)、空白血漿加多潘立酮標準品加內(nèi)標(C)和志愿者血漿樣品加內(nèi)標(D)色譜圖(E1) (E2)(F1) (F2)圖2 多潘立酮和替硝唑標準品MS 及FIA 圖(E1)(E2)(F1)(F2)絕對回收率 分別取0.5，5，30ng穖l-1 的多潘立酮標準溶液10l 直接進樣，得標準樣品色譜峰面積A0；分別取空白人血漿0.5ml 置2ml 具塞試管中，使配成含多潘立酮0.5，5，30 ng穖l-1 的標準空白血漿系列溶液，按“樣本處理”項提取處理，進樣10l 測定，得提取后色譜峰面積A

35、t。根據(jù)A0 與At 計算血漿樣品處理方法的絕對回收率，結(jié)果如表2 所示。12表2 絕對回收率（%,n=3）樣本 0.5(ngml-1) 5(ngml-1) 30(ngml-1)x 57.68 73.96 67.52SD 3.03 1.85 4.56RSD% 5.25 2.49 6.75標準曲線制備 以甲醇配制0.2mg穖l-1 的多潘立酮儲備液，使用時以流動相稀釋至適宜濃度。以空白血漿配制成0.5，1，5，10，15，30ng穖l-1 的多潘立酮標準系列，按“樣本處理”項提取并進樣測定，每個濃度測定5 次。多潘立酮血漿系列溶液測定值結(jié)果如表3 所示。表3 多潘立酮標準工作曲線數(shù)據(jù)(n=5)A

36、rea Ratio No.0.5 1 5 10 15 30x 0.099452 0.230756 1.29612 2.78437 3.60002 8.260072SD 0.010007 0.0555785 0.0445708 0.0852617 0.1879633 1.8721727以樣品多潘立酮濃度(X) 對其峰面積比(Ad/At)(Y) 進行線性回歸， 得回歸方程Y 0.271456X-0.0369568，r=0.99689,線性范圍0.530ng穖l-1。工作曲線如圖3。0123456780 5 10 15 20 25 30C(ng/ml)Area ratio12345line圖3 多潘

37、立酮工作曲線多潘立酮在0.530ng穖l-1 范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。定量下限 取空白血漿，加多潘立酮儲備液使配成含多潘立酮濃度為0.5ng/ml 樣品，該樣品在方法確證后進行5 樣本分析，并根據(jù)當日標準曲線計算，每一樣本測得濃度，數(shù)據(jù)見表4。求得該濃度的日內(nèi)精密度（RSD）為4.29%，該結(jié)果表明該法測定多潘立酮的定量下限可達0.5ng/ml。表4 HPLC-MS 法測定多潘立酮血漿濃度為0.5ng/ml 時的精密度和準確度加入濃度 實測值（ng/ml） 平均值（ng/ml） 標準差（ng/ml） 相對標準差（%）0.4400.4830.5 0.480 0.466 0.020 4.290.477

38、0.44813精密度試驗 以空白血漿配制低、中、高（0.5,5,30ng穖l-1）濃度的多潘立酮標準系列，按“樣本處理”項下操作，每個濃度于一日內(nèi)測定5 次和每日測定一次連續(xù)測定5 日，計算日內(nèi)、日間變異系數(shù)，評價方法的精密度，測定結(jié)果如表5 所示。表5 日內(nèi)和日間變異 (n=5)0.5(ng穖l-1) 5(ng穖l-1) 30(ng穖l-1) 樣本No. 日內(nèi) 日間 日內(nèi) 日間 日內(nèi) 日間x 0.484 0.489 4.674 4.539 29.308 28.854SD 0.023 0.034 0.304 0.210 3.151 3.471RSD% 4.793 6.864 6.495 4.6

39、29 10.752 12.029穩(wěn)定性試驗 取低、中、高（0.5、5、30ng穖l-1）濃度的質(zhì)控樣品，分別于配好后，-20存放24h 和-20存放一周后測定，評價凍融及存放時間對多潘立酮穩(wěn)定性的影響。測定結(jié)果分別如表6和表7 所示。表6 凍融試驗（%,n=5）冷凍前(ng穖l-1) 凍融1 次(ng穖l-1) 凍融2 次(ng穖l-1) 樣本No. 0.5 5 30 0.5 5 30 0.5 5 30x 0.446 4.732 28.635 0.487 4.873 29.588 0.466 4.952 27.577SD 0.017 0.174 1.387 0.055 0.257 2.720

40、0.030 0.197 1.482RSD% 3.805 3.677 4.845 11.249 5.269 9.192 6.403 3.977 5.374表7 穩(wěn)定性試驗（%,n=5）冷凍前(ng穖l-1) 冷凍24h(ng穖l-1) 冷凍7 天(ng穖l-1) 樣本No. 0.5 5 30 0.5 5 30 0.5 5 30x 0.468 4.433 30.038 0.451 4.693 30.070 0.464 4.926 32.471SD 0.030 0.149 2.420 0.021 0.435 2.437 0.016 0.153 2.851RSD% 6.391 3.365 8.055

41、4.656 9.263 8.104 3.428 3.099 8.780方法學質(zhì)控 在進行未知樣品測定時，隨行測定低、中、高（0.5、5、30ng穖l-1）三個濃度的質(zhì)控樣品，使其均勻分布在未知樣品測試順序中，對分析方法進行考核。測定結(jié)果如表8 所示。表8 質(zhì)量控制（%,n=9）樣本數(shù) 0.5(ng穖l-1) 5(ng穖l-1) 30(ng穖l-1)x 0.478 4.899 30.851SD 0.028 0.399 3.403RSD（%） 5.828 8.136 11.0291.6 數(shù)據(jù)處理藥代動力學參數(shù)計算 根據(jù)所測多潘立酮血濃度-時間數(shù)據(jù)，利用DAS ver1.0實用藥代動力學程序計算主要

42、藥代動力學參數(shù)(t1/2，AUC0-，AUC0-24)，Cmax 和Tmax 采用實測值。AUC 為統(tǒng)計矩計算值。根據(jù)下式計算試驗制劑的相對生物利用度。即：多潘立酮膠囊相對生物利用度(F)=AUC0-24( 試驗制劑)/AUC0-24(參比制劑)100%生物等效性評價 利用DAS ver1.0生物等效性評價程序?qū)Χ嗯肆⑼獑蝿┙o藥參比制劑和試驗14制劑的主要藥代動力學參數(shù)進行方差分析、雙單側(cè)t 檢驗法和(1-2)置信區(qū)間分析，評價兩種制劑的生物等效性。2 結(jié)果2.1 各志愿者口服多潘立酮試驗制劑和參比制劑血濃度時間數(shù)據(jù)20 名志愿者口服多潘立酮試驗制劑和參比制劑后多潘立酮血濃度-時間數(shù)據(jù)平均值分

43、別如表9和表10 所示。表9 20 名志愿者口服試驗制劑后多潘立酮血濃度（ng穖l-1）-時間（h）數(shù)據(jù)藥后時間(h) 志愿者No. 0.25 0.5 0.75 1 1.5 2 3 4 6 8 12 24x 2.437 4.994 6.773 7.889 6.209 4.677 3.904 2.903 2.137 1.570 1.024 0.564sd 3.449 5.418 4.940 3.646 2.313 2.075 1.702 1.008 0.810 0.480 0.320 0.077表10 20 名志愿者口服參比制劑后多潘立酮血濃度（ng穖l-1）-時間（h）數(shù)據(jù)藥后時間(h) 志愿

44、者No 0.25 0.5 0.75 1 1.5 2 3 4 6 8 12 24x 1.445 4.868 9.516 7.969 6.255 5.118 3.852 2.853 2.046 1.530 0.966 0.551sd 1.286 5.717 6.812 4.119 2.171 2.047 1.735 1.337 0.667 0.454 0.279 0.0742.2 20 名志愿者口服多潘立酮試驗制劑和參比制劑血濃度時間曲線20 名志愿者口服試驗制劑和參比制劑多潘立酮血濃度均值-時間曲線如圖4 所示。Average-5051015200 5 10 15 20 25 30T(h)Con

45、c.(ng/ml)TR圖4 20 名志愿者口服試驗制劑（T）和參比制劑（R）后多潘立酮血濃度均值-時間曲線2.3 20 名志愿者口服多潘立酮試驗制劑和參比制劑主要藥代動力學參數(shù)20 名志愿者口服試驗制劑和參比制劑多潘立酮血濃度-時間數(shù)據(jù)經(jīng)DAS ver1.0程序擬合符合二室模型。AUC 為統(tǒng)計矩計算值，Cmax和Tmax為實測值，生物利用度為根據(jù)AUC0-24(試驗制劑)/AUC0-24(參比制劑)100%計算所得值，如表11 所示。表11 20 名志愿者口服多潘立酮試驗制劑（T）和參比制劑（R）后主要藥代動力學參數(shù)t1/2（h） Cmax(ng穖l-1) Tmax(h) AUC0-24(ng

46、穖l穐-1) AUC0-(ng穖l穐-1) 志愿者No. T R T R T R T R T RF（%）x 10.71 10.88 10.183 11.240 0.975 1.00 41.943 41.754 50.625 50.357 101.202sd 2.06 2.37 4.049 5.961 0.353 0.39 12.205 13.056 11.846 12.624 10.240152.4 生物等效性評價利用DAS 1.0生物等效性評價程序?qū)Χ嗯肆⑼獏⒈戎苿┖驮囼炛苿┲饕幋鷦恿W參數(shù)進行方差分析和雙單側(cè)t 檢驗，評價兩制劑的生物等效性。3 結(jié)論3.1 試驗制劑多潘立酮膠囊和參比制劑

47、嗎丁啉片主要藥代動力學參數(shù)t1/2 分別為(10.7152.060) h和(10.8822.372) h，Tmax 分別為(0.9750.353)h 和(1.0000.389)h，Cmax 分別為(10.1834.049)ng穖l-1 和(11.2405.961)ng穖l-1 ， AUC0-24 分別為(41.943 12.205)ng穖l-1穐 和(41.75413.056)ng穖l-1穐，AUC0分別為(50.62511.846) ng穖l-1 穐 和(50.35712.624)ng穖l-1穐。試驗制劑多潘立酮膠囊相對生物利用度F 為101.202%10.240%。3.2 多因素方差分析顯

48、示，試驗制劑多潘立酮膠囊和參比制劑嗎丁啉片單劑口服雙交叉試驗主要藥動學參數(shù)藥物間和周期間無顯著性差異，但個體間存在差異。進一步雙單側(cè)t 檢驗和（1-2）置信區(qū)間分析個體間、周期間和劑型間符合生物等效的假設(shè)，即濟南時代醫(yī)藥科技有限公司提供的多潘立酮膠囊和市售參比制劑嗎丁啉片具有生物等效性，為生物等效制劑。3.3 多潘立酮膠囊單劑給藥人體生物利用度為101.202%10.240%。3.4 整個試驗過程順利。試驗制劑和參比制劑均未見嚴重不良反應發(fā)生。參考文獻1WU Min-Shu,Gao Ling,CAI Xiao-Hui ,WANG Guang-Ji. Determination of dompe

49、ridone in humanplasma by LC-MS and its pharmacokinetics in healthy Chinese volunteers. Actra pharmacolSin,2002;23(3):285-2882 化學藥物臨床藥代動力學研究技術(shù)指導原則課題研究組?；瘜W藥物臨床藥代動力學研究技術(shù)指導原則。藥品技術(shù)審評論壇（國家食品藥品監(jiān)督管理局審評中心）2004；14(1):119-1283 化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導原則課題研究組。 化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導原則。藥品技術(shù)審評論壇（國家食品藥品監(jiān)督管理局審評

50、中心）2004；14(1):128-139硝苯地平舌下給藥臨床效應溫清 濟南市中心醫(yī)院藥學部 郭瑞臣 山東大學齊魯醫(yī)院臨床藥理研究所 濟南 250012硝苯地平為二氫吡啶類鈣拮抗劑，用于治療心絞痛和高血壓。在歐洲和亞洲許多國家，對于突發(fā)性和暫時性血壓增高（如不穩(wěn)定性高血壓、心絞痛或術(shù)后高血壓），特別是高血壓引起的昏迷、神志不清，臨床常將硝苯地平膠囊劑內(nèi)容物用注射器抽出經(jīng)鼻腔給藥，或?qū)⒛z囊扎孔后舌下給藥，能達到迅速降壓效果。但前者，膠囊內(nèi)容物移出不完全，劑量不準確；后者則存在一定危險。由于硝苯地平不同給藥途徑，其藥動學、藥效學性質(zhì)，不良反應發(fā)生率和嚴重程度各異，因此尋找最佳給藥途徑，或進行不同給

51、藥途徑硝苯地平藥代動力學和藥效動力學研究，或比較不同降壓藥物的臨床16效應，則可最大限度地發(fā)揮治療作用，降低可能風險。1 高血壓及其藥物治療高血壓急癥(hypertensive emergency)指血壓嚴重升高，并出現(xiàn)急性或嚴重靶器官損傷跡象；高血壓緊急狀態(tài)(hypertensive urgency) 指血壓嚴重升高，并出現(xiàn)輕度或無靶器官損傷跡象。高血壓急癥和高血壓緊急狀態(tài)統(tǒng)稱高血壓危象，是由于交感神經(jīng)功能亢進，兒茶酚胺分泌增加引起的小動脈短暫強烈痙攣、外周血管阻力驟然升高，導致短期內(nèi)血壓急劇升高而出現(xiàn)的臨床綜合征。其治療目標是使血壓緩慢降低，治療方案應具備以下特征，藥物適宜于腸道外給藥，血壓迅速降至一個平臺。一般認為，治療的最初目標應使血壓降低3/1，或20-30%。根據(jù)嚴重程度，高血壓急癥應選擇注射給藥，在數(shù)分鐘內(nèi)迅速降低血壓，以防引起器官損害。但對于高血壓緊急狀態(tài)，可選擇口服給藥，使血壓在數(shù)小時內(nèi)緩慢下降，防止血壓驟降引發(fā)低血壓效應。高血壓急癥和高血壓緊急狀態(tài)的藥物治療方案見表1 和表21，2。表1 高血壓急癥的藥物治療方案比較-靜脈注射給藥藥物給藥方案起效時間持續(xù)時間副作用 禁忌癥監(jiān)測 注意事項硝普鈉Iv,0.25-8mg/kg/min數(shù)秒 3-5min低血壓，氰化物及硫氰化物毒性孕婦，顱內(nèi)壓增加，腎衰顱內(nèi)壓和氰