降脂藥物的合理應(yīng)用

1、精品文檔降脂藥物的合理應(yīng)用血漿膽固醇水平和冠心病危險之間的可預(yù)測的相關(guān)性已被大量流行病學(xué)研究和前瞻性隨機(jī) 臨床試驗的結(jié)果證實。合理使用降脂藥物對動脈粥樣硬化防治具有重大意義。一、血脂水平分類ATPIII對血脂水平進(jìn)行了分類（表 1）。中華心血管病雜志 1997年發(fā)表了我國血脂異常防 治建議對血脂水平的分類（表2）。表1. ATPIII對血脂水平（mg/dl ）的分類血脂水平ATPIII分類LDL-C 190非常咼TC 240升高HDL-C 60高（理想）ATPIII 將TG的正常范圍定于 150mg/dl 。表2.中國血脂異常防治建議對血脂水平的分類血脂水平（mg/dl）防治建議分類C220升

2、高_(dá)DL-C140升高HDL-C40合適范圍35減降G 0150升高、降脂的靶標(biāo)水平和考慮使用降脂藥物的血脂水平34和表4。表3. ATPIII關(guān)于LDL-C的靶標(biāo)與開始用降脂藥物的1血脂水平危險分類LDL-C靶標(biāo)（mg/dl ）開始用降脂藥物的LDL-C水平（mg/dl）冠心病和冠心病等危癥 （10年冠心病危險20%）0 130 （100-129 可酌情考慮）2個危險因素（10年冠心病危險w 20%） 13010 年危險 1600-1個危險因素 190 （160-189 可酌情考慮）表4.中國血脂異常防治建議的血脂治療目標(biāo)值和開始治療的標(biāo)準(zhǔn)值2危險分類飲食療法開始標(biāo) 準(zhǔn)（mg/dl）藥物療法

3、開始標(biāo)準(zhǔn)（mg/dl）治療目標(biāo)值（mg/dl）動脈粥樣硬化?。?）TC220TC240TC140LDL-C160LDL-C200TC220TC120LDL-C140LDL-C180TC200TC100LDL-C120LDL-C70歲）、有外周動脈粥樣硬化的患者或女性均可從他汀類干預(yù)獲益。長期以來，人們認(rèn)為動脈粥樣硬化是進(jìn)展性不可逆轉(zhuǎn)的疾病。上一世紀(jì)80年代以來，以冠狀動脈造影和頸動脈超聲為評價手段的斑塊消退試驗顯示，他汀降脂的強(qiáng)化干預(yù)能夠減慢，甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展；他汀干預(yù)導(dǎo)致的冠狀動脈狹窄程度減輕的程度相對較小，但對 冠心病事件的減少十分顯著。二）、貝特類及其衍生物 第一代：氯貝特

4、，益多脂 第二代：本扎貝特 第三代：菲諾貝特 該類的特點(diǎn)：1 ）顯著降低高的甘油三酯（TG和VLDL。較少降低膽固醇及 HDL-G2 ）降低血纖維蛋白原，減少血小板聚集三、降脂藥物的選擇我國目前臨床上應(yīng)用的降脂藥物主要有兩類，即HMG-CoA還原酶抑制劑（他?。╊惻c貝丁酸（”貝特”）類。他汀類主要降 LDL-C,貝特類升高 HDL-C和降TG作用優(yōu)于他汀類（表 1 ）。鑒于降脂干預(yù)的首要目標(biāo)是將 LDL-C降至指南設(shè)定的目標(biāo)水平或更低， 只要LDL-C未達(dá)標(biāo)， 而需用降脂藥物時，首選他汀類藥物。盡管糖尿病和代謝綜合征的血脂異常特征表現(xiàn)為TG和小LDL顆粒升高，HDL-C降低，但多數(shù)患者的 LD

5、L-C未達(dá)標(biāo)，仍應(yīng)選用他汀類藥物。LDL-C已在目標(biāo)水平以下,HDL-C水平降低時，應(yīng)選用吉非羅齊等貝特類藥物。對于混合型”血脂異常，使用他汀不能滿意降脂時，可聯(lián)合使用合理劑量的他汀與貝特 類藥物。LDL-C 190mg/dL時應(yīng)考慮家族性高膽固醇血癥之可能，應(yīng)對家族成員篩查， 應(yīng)選擇他汀與其它類降脂藥物聯(lián)合使用。表1.他汀與貝特類降脂的療效LDL-CHDL-CTG他汀20%-60%5-15%10-40%貝特10-15%5-20%20-50%四、降脂藥物的用法和劑量范圍他汀類：洛伐他汀，10-80mg，每晚一次或每日分兩次口服； 辛伐他汀，10-40mg,每晚一次口服；普伐他汀，10-40mg

6、,每晚一次口服；氟伐他汀，10-40mg,每晚一次口服。貝特類：非諾貝特，100mg每日三次或微粒型 200mg每日一次口服；苯扎貝特， 200mg每日三次 或緩釋型400mg每日一次口服；吉非羅齊， 300mg每日三次或600mg每日兩次或緩釋型 900mg每 日一次口服。五、降脂藥物的安全性評價和安全用藥的注意事項2001年8月8由于西立伐他?。ò菟雇ぃ┰跉W美國家導(dǎo)致橫紋肌溶解癥和部分死亡病例，3歡迎下載精品文檔日，該藥生產(chǎn)廠家（拜耳）和美國FDA致同意將之撤市。這一事件對于他汀類藥物的安全性在部分醫(yī)生與病人中產(chǎn)生了疑慮。針對這一問題，美國、歐洲與我國的相關(guān)學(xué)會與專家組先后發(fā)表 了共識意見

7、。入選至西立伐他汀之外的關(guān)于他汀的臨床試驗的病人數(shù)超過50， 000 人（隨機(jī)入他汀或安慰劑組），未見他汀干預(yù)組的并發(fā)癥或死亡率增高。藥物與藥物的相互作用很少見。肝轉(zhuǎn)氨酶增高見于 0.5-2.0% 的病人，為劑量依賴性，它是否為真正的藥物肝臟毒性尚不能 確定。由他汀所致的肝衰竭極為罕見。減少劑量，轉(zhuǎn)氨酶升高?？赡孓D(zhuǎn)，并且重新用藥或換用其 他的他汀，一般無轉(zhuǎn)氨酶再次增高。膽汁郁積和活動性肝疾病被列為使用他汀之禁忌證，但無特 殊證據(jù)顯示他汀加重肝疾病。未見他汀惡化因B型和C型肝炎慢性轉(zhuǎn)氨酶升高患者的預(yù)后。用他汀治療高脂血癥實際上可能使脂肪肝時升高的轉(zhuǎn)氨酶下降。他汀在某些情況下確可引起肌痛。常見的主

8、訴為非特異性肌痛或關(guān)節(jié)痛，通常不伴有肌酸激酶（CK增高。在安慰劑對照試驗中，這種主訴的發(fā)生率大約5%真藥與安慰劑組間類似，提示可能與藥物無關(guān)。 但在某些病人， 與他汀治療的時間有相關(guān)性， 強(qiáng)烈提示藥物為該主訴的原因。 另一些病人可有 CK 輕至中度增高，而無肌痛主訴。雖這種升高可能為非特異性，但不能除外他 汀的作用。在接受他汀治療的病人，以肌痛或肌無力為表現(xiàn)特征，伴有CK水平顯著升高（一般大于正常高限 10 倍）的嚴(yán)重肌炎少見。此時如不及時停藥，可致橫紋肌溶解癥、肌紅蛋白尿和急性腎 壞死。肌炎在單一使用他汀時少見，最可能發(fā)生于病情復(fù)雜及/ 或同時服用多種藥物（如與環(huán)孢菌素、貝特類、大環(huán)內(nèi)酯類抗

9、菌素、某些抗真菌藥物、煙酸等聯(lián)合應(yīng)用）的患者。某些藥物間相 互作用涉及與細(xì)胞色素 P-450藥物代謝系統(tǒng)，尤其是 3A4同功酶的特殊相互作用。鑒于他汀與貝 特類合用時存在肌病的潛在危險，既往曾將該二藥聯(lián)合視為禁忌 。近年來，臨床用藥情況顯示在大多數(shù)病人二者聯(lián)合使用安全。在已完成的對照臨床試驗中，約600例患者聯(lián)合使用他汀與貝特，1%有CK大于正常上限3倍，但無癥狀，1%因有肌痛停藥，無一被視為嚴(yán)重，未見到橫紋肌 溶解癥或肌紅蛋白尿。這些資料主要來自洛伐他汀與吉非羅齊合用，但有理由相信，其他的他汀 與貝特合用時情況類似。 ATPIII 與我國專家共識均主張在必要時， 二藥可聯(lián)合使用， 但應(yīng)加強(qiáng)對

10、 不良反應(yīng)監(jiān)測，并適當(dāng)減少各自的劑量。美國FDA的資料表明，美國上市的他汀所致的致命性橫紋肌溶解癥極為罕見（少見1例死亡/每百萬處方） 。西立伐他汀所致的致命性橫紋肌溶解癥比其他的他汀高16-80 倍。即使在除外與吉非羅齊合用的病例之后，西立伐他汀單一用藥時的致命性橫紋肌溶解癥仍為1.9 例死亡 /每百萬處方，比其他的他汀高 10-50 倍，并且 60%的死亡病例使用了西立伐他汀的最大劑量（每日 0.8mg） 。他汀單一應(yīng)用伴有少見但確實存在的肌病危險。根據(jù)數(shù)個大規(guī)模臨床試驗的數(shù)據(jù)庫，使用 洛伐他汀和辛伐他汀時報告的嚴(yán)重肌病發(fā)生率為0.08%;在使用普伐他汀的患者，CK高于正常上限 10倍的發(fā)

11、生率為 0.09%。所有目前在我國臨床上應(yīng)用的5種他汀類藥物這一不良作用的危險類似。肌病并發(fā)癥的預(yù)防：注意容易發(fā)生肌病的危險人群，包括高齡（尤其 80歲和/或女性）、瘦小低體重、多系統(tǒng)疾 ?。ㄈ缏阅I功能不全，尤其是由糖尿病引致者） 、同時使用多種藥物和圍手術(shù)期。在這些情況 下需用他汀時，應(yīng)注意加強(qiáng)對不良反應(yīng)的監(jiān)測。肌病常見于使用大劑量時，不宜使用超過指南降脂達(dá)標(biāo)所需的劑量。肌病的診斷和處理：如無臨床癥狀或體征時，常規(guī)實驗室監(jiān)測CK的意義不大。應(yīng)向所有開始接受他汀治療的病人明示，及時報告肌痛、肌無力或褐色尿，此時應(yīng)立即檢測CK。起始他汀治療前，基線檢測項目包括血脂和脂蛋白水平，肝功能(谷丙和谷

12、草轉(zhuǎn)氨酶)和CK。轉(zhuǎn)氨酶輕度升高( 正常上限 3 倍)不應(yīng)視為起始或繼續(xù)他汀類治療的禁忌證 , 但應(yīng)加強(qiáng)對 病人的監(jiān)測。用藥前無癥狀的 CK增高常見，事先了解這一情況，有利于以后臨床用藥的決策。 一旦他汀治療啟動，肌肉癥狀可在任何時候發(fā)生。如果發(fā)生或強(qiáng)烈提示肌炎，應(yīng)立即停用 他汀，檢測CK與用藥前水平對比。由于甲狀腺功能低下時易發(fā)生肌病，在所有主訴肌病的病人 均應(yīng)檢測甲狀腺刺激激素水平。如病人有肌肉癥狀，無論是否伴有CK增高，應(yīng)注意除外運(yùn)動或過度體力勞動的原因，應(yīng)注意調(diào)節(jié)運(yùn)動和工作量。如在有肌病，酸脹或無力的患者，CK高于正常上限10倍應(yīng)停用他汀，如在聯(lián)合應(yīng)用煙酸或 貝特，也應(yīng)一并停用。如病人

13、有肌肉癥狀，無 CK增高，或CK中度增高(3-10倍正常高限之間，應(yīng)每周監(jiān)測病人 癥狀和CK水平，直至不再存在藥物安全性問題的疑問或情況惡化。對于有肌肉癥狀，連續(xù)監(jiān)測 CK水平逐漸升高時，可減量或暫時停藥觀察。之后再酌情是否及何時重新開始他汀治療。無癥狀的CK增高：如使用他汀，尤其聯(lián)合用藥的患者出現(xiàn)無癥狀的CK增高，大于正常上限10倍，應(yīng)停藥，等待 CK降至正常，再考慮重新用藥，此時起始劑量應(yīng)減小，如為聯(lián)合用藥， 可先用一種藥物。有些無癥狀病人在基線、用藥過程中或暫停用藥后有中度(3-10倍正常上限)CK增高，他們一般可接受他汀治療而無不良后果，但對之應(yīng)特別加強(qiáng)監(jiān)測癥狀和經(jīng)常復(fù)查CK。六、聯(lián)合

14、降脂治療的效果1. 他汀類 +膽酸鰲合劑膽酸鰲合劑可增加 LDL受體表達(dá)，加強(qiáng)他汀類作用；他汀類則可抑制膽固醇合成，彌補(bǔ)膽酸 螯合劑的不足，兩者合用有望進(jìn)一步降低血漿LDL-C。他汀類與膽酸螯合劑聯(lián)用可增加各自的降脂作用，并且研究還表明兩者聯(lián)用可延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程，可減少冠心病事件的 發(fā)生。2. 他汀類 +煙酸類煙酸還是目前己知升高 HDL-C最強(qiáng)有效的藥物。鑒于煙酸的調(diào)脂作用全面， 作用突出，許多研究對他汀類與煙酸類合用對血脂和冠心病的作用進(jìn)行了觀察。 白動脈粥樣硬化治療研究(HATS)還發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合治療可進(jìn)一步降低心血管死亡， 死，血管重建術(shù)的比例。3. 他汀類 +貝特類尤其

15、是升高 HDL-C高密度脂蛋 非致死性心肌梗在一項有 389 例家族性混合型高脂血癥患者參加的研究中，患者隨機(jī)分組接受20mg/d 普伐他汀加1200mg/d吉非貝齊，20 mg/d辛伐他汀加1200mg/d吉非貝齊，或20mg/d辛伐他汀加100mg/d 環(huán)丙貝特，其 LDL-C分別下降35% 42唏口 42% 其TG分別下降48% 54%和57% HDL-C分別升高 14%，25%和 17%。氟伐他汀單用和聯(lián)合治療研究(FACT)16 報告了氟伐他汀 (40mg/d) 與苯扎貝特(400mg/d)聯(lián)合治療可使 LDL-C下降24% TG下降38% HDL-C升高22%他汀類與貝特類合用可 明顯改善血脂譜。4. 他汀類 +ezetimibeezetimibe(商品名：Zetia鋼是一類新的降脂藥物，于2002年10月在美國和德國上市。ezetimibe 可以抑制腸道內(nèi)膽固醇吸收，其確切機(jī)制不明，目前認(rèn)為有兩種可能：其一增加腸道 細(xì)胞三