第十章細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常和疾病

1、1 cellular signal transduction and dissease cellular signal transduction and dissease 第十章第十章 cellular signal transduction and dissease 2 E. W,Sutherland 3 Stanley Cohen Rita Levi-Montalcini 4 J. Michael BishopHarold E. Varmus 5 E.Fischer, E. Krebs 6 Alfred G. GilmanMartin Rodbell 7 Robert F. Furchgo

2、tt Ferid MuradLouis J. Ignarro 8 Gunter Blobel 9 Arvid Carlsson Paul Greengard Eric Kandel for their discoveries concerning signal transduction in the nervous system 10 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（cell signaling transduction) 11 細(xì)胞通過位于胞膜或胞內(nèi)的細(xì)胞通過位于胞膜或胞內(nèi)的受體感受受體感受胞外信息分子的胞外信息分子的 刺激刺激，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)轉(zhuǎn)換而轉(zhuǎn)換而影響其生物學(xué)功能

3、影響其生物學(xué)功能 的過程。的過程。 （配體）配體） （膜受體或核受體（膜受體或核受體） （轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的級聯(lián)式反應(yīng)）（轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的級聯(lián)式反應(yīng)） 靶蛋白靶蛋白（調(diào)節(jié)細(xì)胞生物學(xué)功能）調(diào)節(jié)細(xì)胞生物學(xué)功能） 12 1 1、配體（信號）、配體（信號） 2 2、接收信號的受體或離子通道、黏附分子、接收信號的受體或離子通道、黏附分子 3 3、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 4 4、靶蛋白、靶蛋白 能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)被稱為配體能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)被稱為配體，如激素、，如激素、 神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、細(xì)胞因子、代謝物、藥物、毒素等，神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、細(xì)胞因子、代謝物、藥物、毒素等， 一種配體?？梢杂袃煞N以上的受

4、體一種配體?？梢杂袃煞N以上的受體。 13 甘油甘油 14 15 16 由單一肽鏈由單一肽鏈7 7次穿越膜，構(gòu)成次穿越膜，構(gòu)成7 7次跨膜受體。次跨膜受體。 17 18 受體受體 2受體受體 M受體受體 Gs Gi 腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶 靶基因轉(zhuǎn)錄靶基因轉(zhuǎn)錄 腺苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑腺苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 cAMP PKA 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化 19 20 Gq 鈣調(diào)蛋白依賴性鈣調(diào)蛋白依賴性 蛋白激酶蛋白激酶 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化 靶基因靶基因 轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄 21 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3-3激酶激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，） 活化后活化后PD

5、K蛋白激酶蛋白激酶PKB（蛋白激酶（蛋白激酶B B），參與糖代謝的），參與糖代謝的 調(diào)節(jié)和細(xì)胞的變形和運(yùn)動(dòng)、促進(jìn)細(xì)胞存活、抗凋亡。調(diào)節(jié)和細(xì)胞的變形和運(yùn)動(dòng)、促進(jìn)細(xì)胞存活、抗凋亡。 G 22 GPCR GPCR配體可直接或間接調(diào)節(jié)離子通道的活性，配體可直接或間接調(diào)節(jié)離子通道的活性， 參與對神經(jīng)和心血管組織功能的調(diào)節(jié)。參與對神經(jīng)和心血管組織功能的調(diào)節(jié)。 23 G protein coupled receptor(GPCR)can activate MAPK 24 表皮生長因子表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF) 受體受體; ; 血小板生長因子血小板生長因子(pla

6、telet-derived growth factor, PDGF) 受體和受體和 巨噬細(xì)胞集落刺激生長因子巨噬細(xì)胞集落刺激生長因子(macrophage colony stimulating factor, M-CSF); 胰島素和胰島素樣生長因子胰島素和胰島素樣生長因子-1 -1 (insulin and insulin-like growth factor-1, IGF-1) 受體受體; ; 神經(jīng)生長因子神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF) 受體受體; ; 成纖維細(xì)胞生長因子成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor, FGF) 受體

7、受體; ; 血管內(nèi)皮生長因子血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelial growth factor, VEGF) 受體和肝細(xì)胞生長因子受體和肝細(xì)胞生長因子 (hepatocyte growth factor, HGF) 受體等。受體等。 25 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化 Ras 靶基因靶基因 轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄 轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子 磷酸化磷酸化 26 轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄 因子因子 基因基因 表達(dá)表達(dá) Ras GDP Ras GTP 27 Ras蛋白的激活蛋白的激活 Ras蛋白的活性調(diào)節(jié)蛋白的活性調(diào)節(jié) 28 29 胰島素受體與配體結(jié)合反應(yīng)胰島素受體與配體結(jié)合反應(yīng) 30 表皮生長因子受體表皮生長因子受體與

8、配體結(jié)合反應(yīng)與配體結(jié)合反應(yīng) 31 32 33 TNFR1TNFR2 TRADD P60P65 Caspase 細(xì)胞細(xì)胞 凋亡凋亡 TAK1 TAB1 NF- B IkB P65P50 RIP TRAF2 FADD TRAF2 TRAF1 34 35 36 37 Gs 腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶 靶基因轉(zhuǎn)錄靶基因轉(zhuǎn)錄 受體受體 38 刺激刺激 生長因子，生長因子， 絲裂原，絲裂原，GPCR 應(yīng)激，促炎細(xì)胞因子，應(yīng)激，促炎細(xì)胞因子， 生長因子，生長因子，GPCR MAPKKKRaf,Mos,Tp12 MLK3、TAK DLK MEKK1,4, MLK3,ASK1 MAPKKMEK1/2MKK3/6

9、MKK4/7 MAPKERK1/2 p38MAPK JNK1,2,3/SAPK 39 40 41 42 43 44 mRNA TNFR1 IL-IRAcP LBP CD14 TLR TRAF2 BIP TRAF6 IRAK Myd88 NIK IKK IkB P65P50 P60P65 LPS TNF IL-1 TNFR1 IL-IRAcP LBP CD14 TLR 45 Gs 彌漫性甲狀腺腫彌漫性甲狀腺腫 (Gravesdisease) 阻斷性抗體與阻斷性抗體與 TSHTSH受體結(jié)合引起受體結(jié)合引起 “甲低甲低”、黏液性、黏液性 水腫。水腫。 橋本病橋本病 (Hashimotos thyro

10、iditis) 46 配體配體 Gs PKA Gs GRK 抑制蛋白抑制蛋白 抑制蛋白抑制蛋白 內(nèi)吞內(nèi)吞 受體去磷酸化受體去磷酸化 溶酶體溶酶體 降解降解 47 霍亂：霍亂： 腸腸 腔腔 Gs cAMPcAMP 2 2 48 49 50 胰島素受體胰島素受體（insulin receptor, IR）為酪氨酸蛋白為酪氨酸蛋白 激酶型受體，激酶型受體，是由兩個(gè)是由兩個(gè)亞基組成的二聚體亞基組成的二聚體。兩條。兩條鏈鏈 位于細(xì)胞外部分（含位于細(xì)胞外部分（含CysCys是識別和結(jié)合胰島素位），而是識別和結(jié)合胰島素位），而 兩條兩條鏈各跨膜一次（具有鏈各跨膜一次（具有PTKPTK活性）。該受體是由活性）

11、。該受體是由5050 多種跨膜受體組成的超家族。胰島素與多種跨膜受體組成的超家族。胰島素與IR受體結(jié)合后受體結(jié)合后 導(dǎo)致受體的酪氨酸蛋白激酶導(dǎo)致受體的酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase， PTK）激活，該酶通過胰島素受體底物激活，該酶通過胰島素受體底物(IRS)激活激活PI-3K 及及Ras-Raf-MEK-ERK等多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮作用：等多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮作用： 51 使基因表達(dá)使基因表達(dá)，蛋白質(zhì)合成，蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞 的增殖。的增殖。 激活糖原合成酶激活糖原合成酶糖原合成糖原合成 促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 4轉(zhuǎn)位到膜上轉(zhuǎn)位到膜上

12、外周組外周組 織攝取葡萄糖的能力織攝取葡萄糖的能力 52 53 54 Cell grows uncontrollably and looks obviously deranged From normal cell to cancer cell Third mutation Second mutation Fourth or later mutation First mutation Cell seems normal but is predisposed to proliferate excessively Cell begins to proliferate too Much but is

13、otherwise normal Cell proliferates more rapidly; it also， undergoes structural changes Normal cell 55 在人類腫瘤中有多種促進(jìn)增殖的細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在人類腫瘤中有多種促進(jìn)增殖的細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 蛋白的改變發(fā)生頻率最高的突變是小蛋白的改變發(fā)生頻率最高的突變是小G蛋白蛋白Ras的激活型的激活型 突變（突變（RasGTP ）。 RasGTP通過激活通過激活Ras-Raf-MEK-ERK通路促進(jìn)細(xì)胞通路促進(jìn)細(xì)胞 異常增殖和腫瘤的發(fā)生。異常增殖和腫瘤的發(fā)生。 56 Ras 酪氨酸蛋白激酶型受體激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

14、通路示意圖酪氨酸蛋白激酶型受體激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路示意圖 轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄 因子因子 基因基因 表達(dá)表達(dá) 細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖 57 58 P300 P300 抑制增殖抑制增殖 TGF-途徑對腫瘤細(xì)胞的負(fù)調(diào)控作用過弱途徑對腫瘤細(xì)胞的負(fù)調(diào)控作用過弱 59 參與心肌肥厚發(fā)生的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與心肌肥厚發(fā)生的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 與心力衰竭發(fā)生相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與心力衰竭發(fā)生相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng) -腎上腺素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)繼發(fā)性異常腎上腺素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)繼發(fā)性異常 60 AC 生長、分化生長、分化 發(fā)育發(fā)育 ERK、JNK和和p38 MAPK家族家族胞內(nèi)胞內(nèi)Na+、 Ca2+ P

15、I-3K-AKT 與與JAK-STAT 細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖 膠原纖維膠原纖維 基因表達(dá)與基因表達(dá)與 細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化 鈣受體鈣受體 密度密度 61 62 部分受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙相關(guān)性疾病部分受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙相關(guān)性疾病 63 核受體異常核受體異常 甲狀腺素抵抗綜合征甲狀腺素抵抗綜合征甲狀腺素受體 甲狀腺素受體甲狀腺功能減退，生長遲緩甲狀腺功能減退，生長遲緩 雌激素抵抗綜合征雌激素抵抗綜合征雌激素受體雌激素受體骨質(zhì)疏松，不孕癥骨質(zhì)疏松，不孕癥 糖皮質(zhì)激素抵抗糖皮質(zhì)激素抵抗 綜合征綜合征 糖皮質(zhì)激素受體糖皮質(zhì)激素受體 多毛癥，性早熟，多毛癥，性早熟， 低腎素性高血壓低腎素性高血壓 維生素維生素D D抵抗性抵抗性 佝樓病佝樓病 維生素維生素D D受體受體 佝樓病性骨損害，禿發(fā)，佝樓病性骨損害，禿發(fā)， 繼發(fā)性甲狀旁腺素增高繼發(fā)性甲狀旁腺素增高 64 自身免疫性受體病自身免疫性受體病 重癥肌無力重癥肌無力ACh受體受體活動(dòng)后肌無力活動(dòng)后肌無力 自身免疫性甲狀腺病自身免疫性甲狀腺病 刺激性刺激性TSH受體受體甲亢和甲狀腺腫大甲亢和甲狀腺腫大 抑制性抑制性TSH受體受體甲狀腺功能減退甲