北大基礎醫(yī)學生物化學課件 肝的生化

1、北京大學醫(yī)學部生物化學與分子生物學系 劉新文，肝的生物化學 3、只在肝中進行的代謝：尿素循環(huán)，、只在肝中進行的代謝：尿素循環(huán)，酮體生成酮體生成 1、主要在肝臟中進行的代謝途徑：糖異生、膽汁酸、主要在肝臟中進行的代謝途徑：糖異生、膽汁酸 生成、酮體生成、膽固醇合成、尿素生成某些血漿蛋生成、酮體生成、膽固醇合成、尿素生成某些血漿蛋 白白(清蛋白、凝血酶原、纖維蛋白原、清蛋白、凝血酶原、纖維蛋白原、1-抗胰蛋白酶等抗胰蛋白酶等 )合成合成 、核苷酸的從頭合成、生物轉化、激素滅活、維、核苷酸的從頭合成、生物轉化、激素滅活、維 生素加工生素加工 2、肝糖原能調節(jié)血糖而肌糖原不能調節(jié)的原因：、肝糖原能調節(jié)

2、血糖而肌糖原不能調節(jié)的原因： 骨骼肌中缺少葡萄糖骨骼肌中缺少葡萄糖6磷酸酶磷酸酶 一、肝在物質代謝中的中心作用一、肝在物質代謝中的中心作用 第一節(jié)第一節(jié) 肝在物質代謝中的作用肝在物質代謝中的作用 劉新文，肝的生物化學 二、肝臟疾患時可能出現(xiàn)的臨床現(xiàn)象及其產(chǎn)生原因二、肝臟疾患時可能出現(xiàn)的臨床現(xiàn)象及其產(chǎn)生原因 肝功能肝功能 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 原因原因 糖代謝糖代謝 低血糖低血糖 肝糖原儲存下降，糖異生減弱肝糖原儲存下降，糖異生減弱 脂類代謝脂類代謝 厭油膩及脂肪瀉厭油膩及脂肪瀉分泌膽汁酸的能力下降或排出障礙分泌膽汁酸的能力下降或排出障礙 脂肪肝脂肪肝 極低密度脂蛋白合成減少極低密度脂蛋白合成減少

3、蛋白質代謝蛋白質代謝 肝昏迷肝昏迷尿素合成能力下降尿素合成能力下降 水腫或腹水水腫或腹水清蛋白合成減少清蛋白合成減少 凝血慢及出血傾向凝血慢及出血傾向 凝血酶原、纖維蛋白原合成減少凝血酶原、纖維蛋白原合成減少 維生素代謝維生素代謝 出血傾向、夜盲癥出血傾向、夜盲癥VK、VA的吸收、轉運與代謝障礙的吸收、轉運與代謝障礙 激素代謝激素代謝 蜘蛛痣、肝掌蜘蛛痣、肝掌肝對雌激素的滅活功能降低肝對雌激素的滅活功能降低 劉新文，肝的生物化學 第二節(jié)第二節(jié) 生物轉化作用生物轉化作用(biotransformation) 一、生物轉化的基本概念及特點一、生物轉化的基本概念及特點 v 非營養(yǎng)性物質在肝臟內(nèi)，經(jīng)過

4、氧化、還原、水解和非營養(yǎng)性物質在肝臟內(nèi)，經(jīng)過氧化、還原、水解和 結合反應，使脂溶性較強的物質獲得極性基團，增加結合反應，使脂溶性較強的物質獲得極性基團，增加 水溶性，而易于隨膽汁或尿液排出體外，這一過程稱水溶性，而易于隨膽汁或尿液排出體外，這一過程稱 為肝臟的生物轉化作用為肝臟的生物轉化作用 1、原料：非營養(yǎng)性物質、原料：非營養(yǎng)性物質 內(nèi)源：激素、膽色素、胺，等內(nèi)源：激素、膽色素、胺，等 外源：藥物、毒物、食品添加劑等外源：藥物、毒物、食品添加劑等 2、部位：肝（主要）、腸，等、部位：肝（主要）、腸，等 劉新文，肝的生物化學 3、酶促反應類型的特點、酶促反應類型的特點 （1）多樣性：氧化、還原

5、、水解、結合）多樣性：氧化、還原、水解、結合 （2）連續(xù)性：兩相反應）連續(xù)性：兩相反應 4、產(chǎn)物特性（結果、作用、意義）、產(chǎn)物特性（結果、作用、意義） （1）極性加強）極性加強 （2）雙重性：解毒（失活）與致毒（激活）雙重性：解毒（失活）與致毒（激活） 兩相反應兩相反應 第一相反應：氧化、還原、水解第一相反應：氧化、還原、水解 第二相反應：結合第二相反應：結合 二、生物轉化反應類型二、生物轉化反應類型 1、氧化反應、氧化反應 劉新文，肝的生物化學 酶系酶系亞細胞定位亞細胞定位組成組成特點特點 加單氧酶系（混加單氧酶系（混 合功能氧化酶合功能氧化酶 系系 、羥化酶）、羥化酶） 微粒體（滑面內(nèi)微粒

6、體（滑面內(nèi) 質網(wǎng)）質網(wǎng)） NADPH-細胞色素細胞色素 P450還原酶、細胞色還原酶、細胞色 素素P450、NADPH 可被誘導合成可被誘導合成 （苯巴比妥、（苯巴比妥、 利福平，等）利福平，等） 單胺氧化酶系單胺氧化酶系線粒體線粒體 脫氫酶系脫氫酶系細胞液、線粒體細胞液、線粒體 2、還原反應、還原反應 3、水解反應、水解反應 4、結合反應、結合反應（conjugation）：最重要的生物轉化方式：最重要的生物轉化方式 極性化合物內(nèi)源結合物極性化合物內(nèi)源結合物強極性化合物強極性化合物 劉新文，肝的生物化學 結合基團結合基團 直接供體直接供體 （活性結合物）（活性結合物） 酶類酶類細胞定位細胞定

7、位 葡萄糖醛酸結合葡萄糖醛酸結合二磷酸尿苷葡萄糖二磷酸尿苷葡萄糖 醛酸（醛酸（UDPGA） 葡萄糖醛酸轉移酶葡萄糖醛酸轉移酶微粒體微粒體 硫酸結合硫酸結合3-磷酸腺苷磷酸腺苷5- 磷酸硫酸（磷酸硫酸（PAPS） 硫酸轉移酶硫酸轉移酶胞液胞液 甲基化甲基化S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸 （SAM） 甲基轉移酶甲基轉移酶胞液胞液 乙?；阴；阴］o酶乙酰輔酶A乙?；D移酶乙酰基轉移酶胞液胞液 內(nèi)源結合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙?；?、內(nèi)源結合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、 谷胱甘肽、甘氨酸等谷胱甘肽、甘氨酸等 葡萄糖醛酸結合反應最為普遍葡萄糖醛酸結合反應最為普遍 劉新文，肝的生物化學 第三節(jié)第三

8、節(jié) 膽汁酸代謝膽汁酸代謝 一、膽汁酸的種類一、膽汁酸的種類 游離膽汁酸游離膽汁酸 結合膽汁酸結合膽汁酸 初級膽汁酸（肝內(nèi)初級膽汁酸（肝內(nèi) 由膽固醇生成）由膽固醇生成） 膽酸、鵝脫膽酸、鵝脫 氧膽酸氧膽酸 甘氨膽酸、牛黃膽酸、甘氨膽酸、牛黃膽酸、 甘氨鵝脫氧膽酸、牛甘氨鵝脫氧膽酸、牛 黃鵝脫氧膽酸黃鵝脫氧膽酸 次級膽汁酸（由初次級膽汁酸（由初 級膽汁酸在腸道菌級膽汁酸在腸道菌 作用下轉變而成）作用下轉變而成） 脫氧膽酸、脫氧膽酸、 石膽酸石膽酸 甘氨脫氧膽酸、牛黃甘氨脫氧膽酸、牛黃 脫氧膽酸、甘氨石膽脫氧膽酸、甘氨石膽 酸、牛黃鵝石膽酸酸、牛黃鵝石膽酸 按按結 結構 構分 分類 類 按按 來來源

9、 源 分 分類 類 劉新文，肝的生物化學 二、膽汁酸的生成二、膽汁酸的生成 1、初級膽汁酸的生成、初級膽汁酸的生成 原料：膽固醇原料：膽固醇 部位：肝（微粒體、細胞液）部位：肝（微粒體、細胞液） 限速酶：限速酶：7羥化酶羥化酶 2、次級膽汁酸的生成：腸、次級膽汁酸的生成：腸 3、膽汁酸的腸肝循環(huán)、膽汁酸的腸肝循環(huán)（enterohepatic circulation） 由腸重吸收的膽汁酸（初級由腸重吸收的膽汁酸（初級/次級，結合次級，結合/游離），經(jīng)游離），經(jīng) 門靜脈重新回到肝，其中游離膽汁酸再合成為結合膽門靜脈重新回到肝，其中游離膽汁酸再合成為結合膽 汁酸，隨同重吸收及新合成的結合膽汁酸再排入

10、腸道汁酸，隨同重吸收及新合成的結合膽汁酸再排入腸道 重吸收方式：主動重吸收結合膽汁酸（回腸）；被動重吸收方式：主動重吸收結合膽汁酸（回腸）；被動 吸收游離膽汁酸（小腸、大腸）吸收游離膽汁酸（小腸、大腸） ；幾乎不吸收石膽酸幾乎不吸收石膽酸 劉新文，肝的生物化學 第四節(jié)第四節(jié) 膽色素代謝與黃疸膽色素代謝與黃疸 v 膽色素是鐵卟啉化合物在體內(nèi)分解代謝的產(chǎn)物，包膽色素是鐵卟啉化合物在體內(nèi)分解代謝的產(chǎn)物，包 括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素 v 膽紅素是人膽汁的主要色素膽紅素是人膽汁的主要色素 一、膽紅素的生成與轉運一、膽紅素的生成與轉運 1、膽紅素的來源：鐵卟啉化合物（血

11、紅蛋白、肌紅、膽紅素的來源：鐵卟啉化合物（血紅蛋白、肌紅 蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶等）蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶等） 2、膽紅素的生成過程、膽紅素的生成過程 部位：單核吞噬細胞微粒體部位：單核吞噬細胞微粒體 限速酶：血紅素加氧酶限速酶：血紅素加氧酶 劉新文，肝的生物化學 3、膽紅素在血中的轉運：清蛋白膽紅素、膽紅素在血中的轉運：清蛋白膽紅素 磺胺藥、脂肪酸、膽汁酸、水楊酸類等有機陰離子磺胺藥、脂肪酸、膽汁酸、水楊酸類等有機陰離子 可與膽紅素競爭結合清蛋白分子上的高親和力結合部可與膽紅素競爭結合清蛋白分子上的高親和力結合部 位，使膽紅素游離出來，進入腦組織而出現(xiàn)中毒癥狀

12、位，使膽紅素游離出來，進入腦組織而出現(xiàn)中毒癥狀 （如核黃疸）（如核黃疸） 主要與清蛋白結合，少量與主要與清蛋白結合，少量與1 1球蛋白結合球蛋白結合 二、膽紅素在肝細胞內(nèi)的代謝二、膽紅素在肝細胞內(nèi)的代謝 1、肝細胞對膽紅素的攝取、肝細胞對膽紅素的攝取 載體蛋白（配體蛋白，載體蛋白（配體蛋白，ligand）：）：Y （優(yōu)先結合膽（優(yōu)先結合膽 紅素）、紅素）、Z蛋白蛋白 劉新文，肝的生物化學 生理性新生兒非溶血性黃疸的機理：缺少生理性新生兒非溶血性黃疸的機理：缺少Y蛋白蛋白 苯巴比妥藥消除生理性新生兒黃疸的機理：誘導苯巴比妥藥消除生理性新生兒黃疸的機理：誘導Y 蛋白生成蛋白生成 2、膽紅素的結合反

13、應、膽紅素的結合反應 主要原料：葡萄糖醛酸主要原料：葡萄糖醛酸 主要產(chǎn)物：雙葡萄糖醛酸膽紅素（膽紅素葡萄糖主要產(chǎn)物：雙葡萄糖醛酸膽紅素（膽紅素葡萄糖 醛酸二酯）醛酸二酯） 苯巴比妥類藥物可誘導葡萄糖醛酸基轉移酶的生成苯巴比妥類藥物可誘導葡萄糖醛酸基轉移酶的生成 劉新文，肝的生物化學 間接膽紅素與直接膽紅素的區(qū)別：間接膽紅素與直接膽紅素的區(qū)別： 間接膽紅素（游離間接膽紅素（游離 膽紅素）膽紅素） 直接膽紅素（結合直接膽紅素（結合 膽紅素）膽紅素） 是否與葡萄糖醛酸是否與葡萄糖醛酸 結合結合 未結合未結合 結合結合 和重氮試劑反應和重氮試劑反應慢或間接反應慢或間接反應 快、直接反應快、直接反應 水

14、中的溶解度水中的溶解度小小 大大 細胞毒性細胞毒性大大 小小 通過腎隨尿排出通過腎隨尿排出 不能不能 能能 能否與清蛋白結合能否與清蛋白結合 能能 不能不能 劉新文，肝的生物化學 三、膽紅素在腸中的變化三、膽紅素在腸中的變化 糞便顏色的主要來源：糞膽素糞便顏色的主要來源：糞膽素 尿中主要的色素：尿膽素尿中主要的色素：尿膽素 尿三膽：尿膽素原、尿膽素和尿膽紅素尿三膽：尿膽素原、尿膽素和尿膽紅素 膽素原的腸肝循環(huán)膽素原的腸肝循環(huán) 四、黃疸形成機制及鑒別四、黃疸形成機制及鑒別 v 溶血性黃疸溶血性黃疸膽紅素來源增加膽紅素來源增加 v 膽道阻塞性黃疸膽道阻塞性黃疸膽紅素去路不暢膽紅素去路不暢 v 肝性

15、黃疸肝性黃疸 膽紅素加工受阻膽紅素加工受阻 劉新文，肝的生物化學 一、肝在糖代謝中的作用一、肝在糖代謝中的作用 作用：作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，維持血糖濃度恒定，保障全身各組織， 尤其是大腦尤其是大腦和紅細胞的能量供應。和紅細胞的能量供應。 糖異生、糖異生、 肝糖原的合成與分解、肝糖原的合成與分解、 糖酵解途徑糖酵解途徑 回顧：肝內(nèi)進行那些糖代謝途徑？回顧：肝內(nèi)進行那些糖代謝途徑？ 劉新文，肝的生物化學 Metabolic pathways for glucose-6-phosphate in the liver. Here and in the following figure

16、s, anabolic pathways are shown leading upward, catabolic pathways leading downward, and distribution to other organs horizontally; the numbered processes correspond to descriptions in the text. 劉新文，肝的生物化學 血糖血糖 糖原合成糖原合成糖原分解糖原分解 肝糖原肝糖原 甘油三脂甘油三脂 非糖物質非糖物質 糖異生糖異生 肝細胞肝細胞 血液血液 劉新文，肝的生物化學 不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進行糖代謝？不

17、同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進行糖代謝？ 飽食狀態(tài)飽食狀態(tài) 肝糖原合成肝糖原合成 過多糖則轉化為脂肪，以過多糖則轉化為脂肪，以VLDL形式輸出形式輸出 空腹狀態(tài)空腹狀態(tài) 肝糖原分解肝糖原分解 饑餓狀態(tài)饑餓狀態(tài) 以糖異生為主以糖異生為主 脂肪動員脂肪動員酮體合成酮體合成 節(jié)省葡萄糖節(jié)省葡萄糖 劉新文，肝的生物化學 二、肝在脂類代謝中的作用二、肝在脂類代謝中的作用 回顧：肝內(nèi)進行的脂類代謝主要有哪些？回顧：肝內(nèi)進行的脂類代謝主要有哪些？ 脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮體脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮體 的生成、膽固醇的合成與轉變、脂蛋白與載的生成、膽固醇的合成與轉變、脂蛋白與載 脂蛋白的合成脂

18、蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)、 脂蛋白的降解脂蛋白的降解 (LDL) 作用：作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運在脂類的消化、吸收、合成、分解與運 輸均具有重要作用。輸均具有重要作用。 劉新文，肝的生物化學 劉新文，肝的生物化學 肝在脂類代謝各過程中的作用肝在脂類代謝各過程中的作用 消化吸收消化吸收 分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需 合成合成 脂肪酸、甘油三酯、酮體、脂肪酸、甘油三酯、酮體、 膽固醇膽固醇 、磷脂、磷脂 分解分解 脂肪酸的脂肪酸的氧化、氧化、 膽固醇的降解與排泄、膽固醇的降解與排泄、LDL 的降解的降解 運輸運

19、輸 合成與分泌合成與分泌 VLDL; HDL; apo C; LCAT 劉新文，肝的生物化學 脂肪肝脂肪肝 劉新文，肝的生物化學 三、肝在蛋白質代謝中的代謝三、肝在蛋白質代謝中的代謝 在在血漿蛋白質血漿蛋白質代謝中的作用代謝中的作用 合成與分泌血漿蛋白質（合成與分泌血漿蛋白質（ 球蛋白除外）球蛋白除外） 清除血漿蛋白質（清蛋白除外）清除血漿蛋白質（清蛋白除外） 在在氨基酸代謝氨基酸代謝中的作用中的作用 氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉甲基氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉甲基 等（支鏈氨基酸除外）。等（支鏈氨基酸除外）。 清除血氨及胺類，合成尿素。清除血氨及胺類，合成尿素。 劉新文，肝的生物化學

20、 劉新文，肝的生物化學 四、肝在維生素代謝中的作用四、肝在維生素代謝中的作用 脂溶性維生素的吸收脂溶性維生素的吸收 維生素的儲存維生素的儲存 是是Vit A、E、K和和B12的主要儲存場所的主要儲存場所 維生素的運輸維生素的運輸 視黃醇結合蛋白的合成，視黃醇結合蛋白的合成，Vit D結合蛋白的合成結合蛋白的合成 維生素的轉化維生素的轉化 Vit D3 25-(OH)-Vit D3 水溶性維生素水溶性維生素輔酶的組成成分輔酶的組成成分 劉新文，肝的生物化學 五、肝在激素代謝中的作用五、肝在激素代謝中的作用 激素的滅活激素的滅活 (inactivation of hormone) 激素主要在肝中激

21、素主要在肝中轉化，降解或失去活轉化，降解或失去活 性性的過程稱為激素的滅活。的過程稱為激素的滅活。 * * 主要方式：生物轉化主要方式：生物轉化 表101 生物轉化反應的一般類型 反應性質細胞內(nèi)酶的主要定位 羥化反應微粒體 脫烷反應微粒體 環(huán)氧化反應微粒體 脫硫反應微粒體 脫鹵反應微粒體 醇氧化反應胞液為主、微粒全少數(shù) 醛氧化反應胞液、線粒體 脫氨反應微粒體、線粒體 還原 醛還原反應胞液 偶氮還原反應微粒體 硝基還原反應微粒體、胞液 水解 酯水解反應微粒體、胞液 酰胺水解反應微粒體、胞液 葡萄糖醛酸結合微粒體 甘氨酸結合線粒體 乙?；磻?甲基化反應胞液 谷胱甘肽反應胞液 硫酸結合胞液 反

22、應類型 結合 第 一 相 反 應 第 二 相 反 應 氧化 劉新文，肝的生物化學 RH + NADPH + HRH + NADPH + H+ + + O + O2 2 NADPNADP+ + H+ H2 2O + ROHO + ROH 加單氧酶系加單氧酶系 （RHRH：作用物；：作用物；ROHROH：氧化產(chǎn)物）：氧化產(chǎn)物） 圖圖1 1 加單氧酶系的反應過程加單氧酶系的反應過程 Fe3+ 細胞色素細胞色素P450 Fe3+ RH O2- NADPH+H+FADH2 底物底物RH e- e- 2H+ H2O ROH 2H O2 細胞色素細胞色素P450 Fe3+ （氧化型）（氧化型） RH （氧化

23、型）（氧化型） Fe2+ 細胞色素細胞色素P450RH （還原型）（還原型） 細胞色素細胞色素P450RH Fe2+O2 （還原型）（還原型） NADPH-細胞色素還原酶細胞色素還原酶 （氧化型）（氧化型） （產(chǎn)物）（產(chǎn)物） e- 細胞色素細胞色素b5 NADH NADH-細胞色素細胞色素b5還原酶還原酶 ？ 細胞色素細胞色素P450 劉新文，肝的生物化學 劉新文，肝的生物化學 圖圖2 2 多環(huán)芳烴的生物轉化過程多環(huán)芳烴的生物轉化過程 O OH OH OH H H SG OH 多環(huán)芳烴多環(huán)芳烴 環(huán)氧化物環(huán)氧化物 加加 單單 氧氧 酶酶 系系 加加 氧氧 酚類酚類谷胱甘肽結合物谷胱甘肽結合物二氫

24、二醇衍生物二氫二醇衍生物 加加 水水 水水 化化 酶酶 谷胱甘肽轉移酶谷胱甘肽轉移酶 分子重排分子重排 非酶促反應非酶促反應結合反應結合反應 谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSH） 劉新文，肝的生物化學 RCHRCH2 2NHNH2 2 + O + O2 2 + H + H2 2O ORCHO + NHRCHO + NH3 3 +H +H2 20 02 2 單胺氧化酶單胺氧化酶 苯甲醇苯甲醇苯甲醛苯甲醛苯甲酸苯甲酸 CH2OHCHO 醇脫氫酶醇脫氫酶醛脫氫酶醛脫氫酶 COOH NAD+NADH+H+NAD+ NADH+H+ 劉新文，肝的生物化學 硝基苯硝基苯亞硝基苯亞硝基苯羥氨基苯羥氨基苯 NO2NO

25、硝基還原酶硝基還原酶 硝基還原酶硝基還原酶 NHOH H2O 2H H2O 2H NH2 硝基還原酶硝基還原酶 H2O 2H 苯胺苯胺 NN H H NH2 偶氮還原酶偶氮還原酶 H2O 2H 偶氮還原酶偶氮還原酶 H2O 2H 偶氮苯偶氮苯苯胺苯胺 N= N 劉新文，肝的生物化學 H2N C-O(CH2)2N(C2H5)2 O H2NCOOH+ HO(CH2)2N(C2H5)2 二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇 酯酶（快）酯酶（快） + H2O 普魯卡因普魯卡因 對氨基苯甲酸對氨基苯甲酸 H2N C-N H(CH2)2N(C2H5)2 O + H2N(CH2)2N(C2H5)2 二乙氨基乙胺二乙氨基

26、乙胺 酰氨酶（慢）酰氨酶（慢） 普魯卡因酰胺普魯卡因酰胺 H2NCOOH 對氨基苯甲酸對氨基苯甲酸 + H2O 劉新文，肝的生物化學 1. 葡萄糖醛酸結合反應葡萄糖醛酸結合反應最多見的結合反應最多見的結合反應 * 葡萄糖醛酸基的直接供體葡萄糖醛酸基的直接供體 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 2NAD+ 2NADH + 2H+ UDPG脫氫酶脫氫酶 劉新文，肝的生物化學 糖原糖原 尿苷二磷酸（尿苷二磷酸（UDP） 1磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖 尿苷三磷酸（尿苷三磷酸（UTP） ATP（UDPG）焦磷酸化酶）焦磷酸化酶 二磷酸尿苷葡萄糖（二磷酸尿苷葡萄糖（UDPG） +PPi

27、UDPG脫氫酶脫氫酶 二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（UDPGA） 結合作用底物結合作用底物 UDP 葡萄糖醛酸苷結合產(chǎn)物葡萄糖醛酸苷結合產(chǎn)物 NAD+ NADH + H+ ATP 劉新文，肝的生物化學 OH UDPGA + H O O H O H H O HH O H C O O H H P i U MP H O O H O H H O HH O H C O O H H UDP 苯苯酚酚 葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸基基轉轉移移酶酶 苯苯葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸苷苷 （醚醚型型） OH UDPGA + H O O H O H H O HH O H C O O H H P i U MP H O

28、 O H O H H O HH O H C O O H H UDP 苯苯酚酚 葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸基基轉轉移移酶酶 苯苯葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸苷苷 （醚醚型型） + H O O H O H H O HH O H C O O H H P i UM P UDP 葡萄糖醛酸基轉移酶葡萄糖醛酸基轉移酶 UDPGA + H O O H O H H O HH O H C O O H H P i UM P 苯甲酸苯甲酸 葡萄糖醛酸基轉移酶葡萄糖醛酸基轉移酶 H O OH O H H OHH OH COOH H C=O C=O OH 苯 甲 酰苯 甲 酰 葡葡 萄糖醛酸苷萄糖醛酸苷 （酯型）（酯型） 劉新文，肝

29、的生物化學 雌酮雌酮 O OH 2. 硫酸結合反應硫酸結合反應 * 硫酸供體硫酸供體 3 磷酸腺苷磷酸腺苷5 磷酸硫酸磷酸硫酸( PAPS) * 催化酶催化酶 硫酸轉移酶硫酸轉移酶 (sulfate transferase ) 舉例舉例 PAPS +PAP 雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯 O HO3SO 劉新文，肝的生物化學 N N N N NH2 O OHO HH HH OPO O- O P SO3- O O- HO N N N N NH2 O OHO HH HH OPHO O- O PO O- HO 3磷酸腺苷磷酸腺苷5磷酸硫酸磷酸硫酸 （PAPS） 3磷酸腺苷磷酸腺苷5磷酸磷酸 （PAP） 劉新文

30、，肝的生物化學 SO2NH2 NH2 SO2NH2 HNC O CH3 H3COSCoA HSCoA 氨苯磺胺氨苯磺胺 乙酰輔酶乙酰輔酶A 乙酰氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺 輔酶輔酶A 乙酰轉移酶乙酰轉移酶 3. ?；磻；磻?N OCNHNH2 + CH3COCoA N OCNHNHCOCH3 + HS-CoA 異煙肼異煙肼 乙酰輔酶乙酰輔酶A 乙酰異煙肼乙酰異煙肼 輔酶輔酶A 劉新文，肝的生物化學 4. 谷胱甘肽結合反應谷胱甘肽結合反應 環(huán)氧萘環(huán)氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 S-二氫萘醇谷胱甘肽二氫萘醇谷胱甘肽 5. 甘氨酸結合反應甘氨酸結合反應 膽酸膽酸 甘氨酸甘氨酸 甘氨膽酸甘氨膽酸 劉新文

31、，肝的生物化學 6. 甲基化反應甲基化反應 N CONH2 + S-腺苷甲硫氨酸 甲基轉移酶 N CONH2 CH3 + + S-腺苷同型半胱氨酸 尼克酰胺尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺 甲基的供體：甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM) 劉新文，肝的生物化學 影響生物轉化作用的因素影響生物轉化作用的因素 “輕壯幼虛、老弱病殘、陰盛陽衰、藥物誘導輕壯幼虛、老弱病殘、陰盛陽衰、藥物誘導” 1、新生兒易發(fā)生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸轉、新生兒易發(fā)生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸轉 移酶少）；老年人的生物轉化能力下降，用移酶少）；老年人的生物轉化能力下降，用 藥需謹慎。藥需謹慎。 2、女

32、性的轉化能力一般高于男性、女性的轉化能力一般高于男性 3、長期服用某一藥物會出現(xiàn)耐藥性。、長期服用某一藥物會出現(xiàn)耐藥性。 劉新文，肝的生物化學 膽固醇膽固醇 游離膽汁酸游離膽汁酸 H COOH OH O H O H 3 12 7 24 例：膽酸例：膽酸 劉新文，肝的生物化學 脫氧膽酸脫氧膽酸 H COOH HO OH H COOH HO 石膽酸石膽酸 COOH H OH OH 37 12 例：鵝脫氧膽酸例：鵝脫氧膽酸 劉新文，肝的生物化學 結合膽汁酸結合膽汁酸 CONHCH2CH2SO3H H OH OH OH 3 12 7 例：?；悄懰崂号；悄懰?例：甘氨膽酸例：甘氨膽酸 CONHCH2C

33、OOH H OH OH OH 3 12 7 劉新文，肝的生物化學 劉新文，肝的生物化學 膽固醇膽固醇 7- 羥膽固醇羥膽固醇 7- 羥化酶羥化酶 膽酰輔酶膽酰輔酶A鵝脫氧膽酰輔酶鵝脫氧膽酰輔酶A 膽酸膽酸鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸 羥化，加氫還原，羥化，加氫還原， 側鏈氧化斷裂，輔酶側鏈氧化斷裂，輔酶A結合結合 H2O COASH H2O COASH 劉新文，肝的生物化學 OHOOHO OH OHHO HO 膽固醇膽固醇 7羥膽固醇羥膽固醇 7羥羥4膽固烯膽固烯3酮酮7,12二羥二羥4膽固烯膽固烯3酮酮 7羥化酶羥化酶 （限速步驟）（限速步驟） 轉位轉位 羥化羥化 轉位轉位 側鏈氧化側鏈氧化 轉位轉

34、位 側鏈氧化側鏈氧化 劉新文，肝的生物化學 COSCoA OHHO H COSCoA OHHO H OH OHHO H OH COOH OHHO H COOH 3,7,12三羥三羥5膽烷酸膽烷酸 3,7二羥二羥5膽烷酸膽烷酸 膽酰輔酶膽酰輔酶A鵝脫氧膽酰輔酶鵝脫氧膽酰輔酶A 鏈斷裂鏈斷裂 水解水解 2 HSCoA HSCoA CH3COCoA 鏈斷裂鏈斷裂 2 HSCoA CH3COCoA 水解水解 HSCoA 劉新文，肝的生物化學 COOH OHHO OH H COOH OHHO H 膽酸膽酸 鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸 圖圖4 游離型初級膽汁酸的合成游離型初級膽汁酸的合成 劉新文，肝的生物化學

35、COSCoA OHHO H OH CONHCH2COOH OHHO H OH CONHCH2CH2SO3H OHHO H OH ?；撬崤；撬?HSCoAHSCoA 甘氨酸甘氨酸 HSCoAHSCoA 膽酰輔酶膽酰輔酶A A ?；悄懰崤；悄懰?甘氨膽酸甘氨膽酸 圖圖5 結合膽汁酸的生成結合膽汁酸的生成 劉新文，肝的生物化學 H OH CONHCH2CH2SO3H HO OH 腸菌腸菌 水解、脫羥水解、脫羥 牛磺膽酸?；悄懰崦撗跄懰崦撗跄懰?H COOH HO OH H COOH HO H CONHCH2COOH HOOH 腸菌腸菌 水解、脫羥水解、脫羥 甘氨鵝脫氧膽酸甘氨鵝脫氧膽酸石膽酸石膽酸

36、圖圖6 6 次級膽汁酸的生成次級膽汁酸的生成 劉新文，肝的生物化學 圖圖7 7 膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸的腸肝循環(huán) 膽固醇膽固醇 結合膽汁酸結合膽汁酸 游離膽汁酸游離膽汁酸 0.40.6g/day 2030g/day 小腸小腸 肝臟肝臟 （代謝池（代謝池35g） 門靜脈門靜脈 大腸大腸 排泄排泄 0.40.6g/day 腸菌作用腸菌作用 重吸收重吸收95% 劉新文，肝的生物化學 膽汁酸的代謝調節(jié)膽汁酸的代謝調節(jié) 7- 羥膽固醇羥膽固醇 7- 羥化酶羥化酶 羥化，加氫還原，羥化，加氫還原， 側鏈氧化斷裂，輔酶側鏈氧化斷裂，輔酶A結合結合 膽固醇膽固醇 初級膽汁酸初級膽汁酸 （） 維生素維生素C （

37、+） 甲狀腺素甲狀腺素 （+） 劉新文，肝的生物化學 膽紅素的來源膽紅素的來源 血紅蛋白血紅蛋白 非血紅蛋白非血紅蛋白 肌紅蛋白肌紅蛋白 細胞色素細胞色素 過氧化氫酶過氧化氫酶 過氧化物酶過氧化物酶 含鐵卟啉化合物含鐵卟啉化合物 衰老紅細胞衰老紅細胞 無效造血無效造血 劉新文，肝的生物化學 圖圖8 血紅素的結構血紅素的結構 N N N N Fe2+ H3C C H2 CH3 H C CH3 CH H2 C H3C H2 C CH2 CH2 H2 CHOOC HOOC 血紅素分解代謝血紅素分解代謝 劉新文，肝的生物化學 血紅蛋白血紅蛋白血紅素血紅素膽綠素膽綠素 膽紅素膽紅素 珠蛋白珠蛋白 O2

38、Fe2 CO 2H 血紅素加氧酶血紅素加氧酶膽綠素還原酶膽綠素還原酶 N N N N Fe2+ V M V M M P P M 血紅素血紅素 N H N H NN H OO M VM PP M M V O2 NADPHNADP COFe2+ 膽綠素膽綠素 加氧酶加氧酶 膽紅素膽紅素 N H N H NN H OO M VM PP MMV NADPHNADP 膽綠素膽綠素 還原酶還原酶 N H N H NN H OO H H M VM PP MM V (M：-CH3 P：-CH2CH2COOH V：-CH=CH2) 劉新文，肝的生物化學 劉新文，肝的生物化學 膽紅素的轉運膽紅素的轉運 網(wǎng)狀內(nèi)皮系

39、統(tǒng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng) 細胞膜細胞膜 清蛋白清蛋白 膽紅素膽紅素 膽紅素清蛋白復合物膽紅素清蛋白復合物 血液血液 細胞膜細胞膜 組織細胞組織細胞 膽紅素膽紅素 有機陰離子有機陰離子 （） 肝細胞肝細胞 劉新文，肝的生物化學 肝細胞對膽紅素的攝取肝細胞對膽紅素的攝取 膽紅素膽紅素清蛋白清蛋白 清蛋白清蛋白 膽紅素膽紅素 Y和和Z 膽紅素膽紅素Y 膽紅素膽紅素Z 葡萄糖醛葡萄糖醛 基轉移酶基轉移酶 膽紅素膽紅素 Y和和Z 葡萄糖醛酸膽紅素葡萄糖醛酸膽紅素 肝細胞肝細胞 肝細胞肝細胞 肝血竇肝血竇 內(nèi)質網(wǎng)內(nèi)質網(wǎng) UDPG 膽汁膽汁 主動轉運主動轉運 劉新文，肝的生物化學 膽紅素葡萄糖醛酸酯的合成膽紅素葡萄糖

40、醛酸酯的合成 膽紅素葡萄糖醛酸二酯膽紅素葡萄糖醛酸二酯 劉新文，肝的生物化學 清蛋白清蛋白-間接膽紅素間接膽紅素 清蛋白清蛋白 間接膽紅素間接膽紅素 直接膽紅素直接膽紅素 連接蛋白連接蛋白Y和和Z 2UDP葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸2UDP 血液血液膽汁膽汁 攝取攝取結合結合排泄排泄 圖圖11 膽紅素在肝臟內(nèi)的代謝過程膽紅素在肝臟內(nèi)的代謝過程 葡萄糖醛酸轉移酶葡萄糖醛酸轉移酶 直接膽紅素直接膽紅素 肝細胞肝細胞 連接蛋白連接蛋白-間接膽紅素間接膽紅素 （滑面內(nèi)質網(wǎng)）（滑面內(nèi)質網(wǎng)） 連接蛋白連接蛋白 劉新文，肝的生物化學 膽紅素在腸中的變化膽紅素在腸中的變化 直接膽紅素直接膽紅素 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸

41、 膽紅素膽紅素 腸道細菌腸道細菌 膽素原膽素原 還原還原 重吸收重吸收 肝肝 門靜脈門靜脈 體循環(huán)體循環(huán) 腎腎 膽汁膽汁 膽汁膽汁 糞膽素原糞膽素原 糞糞 氧化氧化 糞膽素糞膽素 尿膽素原尿膽素原 尿膽素尿膽素 氧化氧化 尿尿 劉新文，肝的生物化學 NN H N H N C H C H2 C H MC HMPPMMC H H OO H C H2C H2 NN H N H N C H C H2 C H MC H2MPPMMC H2 H OO H C H3C H3 NN H N H N C H2 C H2 C H2 MC H2MPPMMC H2 H OO H C H3C H3 N H N H N

42、H N H C H2 C H2 C H2 MC H2MPPMMC H2 H OO H C H3C H3 N H N H N H N H C H2 C H C H MC H2MPPMMC H2 H OO H C H3C H3 膽紅素膽紅素 中膽紅素中膽紅素 中膽素原中膽素原 糞膽素原糞膽素原 （尿膽素原）（尿膽素原） 糞膽素糞膽素 （尿膽素）（尿膽素） 膽素原與膽素的生成膽素原與膽素的生成 血紅蛋白 珠蛋白 血紅素 NADPH+H+ NADP+ 膽綠素 膽紅素 2O2 H2O Fe3+ +CO NADPH+H+ NADP+ 膽紅素-清蛋白 復合物 膽紅素 配體蛋白 膽紅素-配體蛋白 復合物 葡糖醛酸膽紅素 UDPGA UDP 內(nèi)質網(wǎng) 胞液 肝細胞單核-吞噬細胞血液 腸管 葡糖醛酸膽紅素 葡糖醛酸 膽紅素 膽素原 膽素原（少量） 膽素 糞便 腎 小部分 大部分 膽素原O2 O2 膽素 尿 膽素原腸肝循環(huán)的膽素原腸肝循環(huán)的過程過程 劉新文，肝的生物化學 影響尿膽素原排泄的因素影響尿膽素原