腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用原則及其進展

1、 1、影像學(xué)檢查：x光 超聲 CT核磁 PET 2、腔鏡檢查：支氣管鏡 胃鏡胸腔鏡 宮腔鏡 3、病理學(xué)檢查：活檢（金標(biāo)準(zhǔn)）脫落細(xì)胞學(xué) 4、實驗室檢查：腫瘤標(biāo)記物 腫瘤標(biāo)記物腫瘤標(biāo)記物 (無形的腫瘤無形的腫瘤) Tumor mass 1g 10 1mg 106 1g 109 10-100g 1010-11 1kg 1012 臨床可檢測的腫瘤臨床可檢測的腫瘤 腫瘤增長腫瘤增長 Tumor cells Lead time Tumor marker; TM 由腫瘤組織自身產(chǎn)生，是反映腫瘤存在的化學(xué) 類物質(zhì)。 它們或不存在于正常成人組織而僅見于胚胎組 織，或在腫瘤組織中的含量大大超過在正常組 織里的含量

2、，它們的存在或量變可以提示腫瘤 的性質(zhì)，借以了解腫瘤的組織發(fā)生、細(xì)胞分化、 細(xì)胞功能，以幫助腫瘤的診斷、分類、預(yù)后判 斷以及治療指導(dǎo)。 1、酶及同工酶：LDH,NSE,PAP 2、激素類：異位激素（ACTH），降鈣素，HCG 3、胚胎抗原：AFP,CEA 4、蛋白類： 2-M,Cyfra21-1,s100,SCC,PSA,鐵蛋白 5、核糖抗原：CA19-9/125/15-3/242/72-4/50. 6、核酸：甲基化DNA，MicroRNA 7、自身抗體：抗p53,抗復(fù)制蛋白A，抗 5-羥甲基-2-脫氧尿嘧啶 8、癌基因和抑癌基因蛋白產(chǎn)物：如c-myc,ras,p53,Rb 腫瘤標(biāo)志物免疫分析

3、 理想的腫瘤標(biāo)志物理想的腫瘤標(biāo)志物 特異反映特定腫瘤；特異反映特定腫瘤； 量的變化反映腫瘤：發(fā)生、量的變化反映腫瘤：發(fā)生、 發(fā)展、及對治療的反映性。發(fā)展、及對治療的反映性。 容易檢測容易檢測 準(zhǔn)確可靠準(zhǔn)確可靠 現(xiàn)實的腫瘤標(biāo)志物現(xiàn)實的腫瘤標(biāo)志物 靈敏度有限；靈敏度有限； 特異性有限；特異性有限； 存在正常異常交錯；存在正常異常交錯； 存在不穩(wěn)定性存在不穩(wěn)定性 與臨床表現(xiàn)存在差異與臨床表現(xiàn)存在差異 腫瘤腫瘤 首選標(biāo)志物首選標(biāo)志物 補充標(biāo)志物補充標(biāo)志物 肺癌肺癌 肝癌肝癌 乳腺癌乳腺癌 胃癌胃癌 前列腺癌前列腺癌 直結(jié)腸癌直結(jié)腸癌 胰腺癌胰腺癌 卵巢癌卵巢癌 睪丸腫瘤睪丸腫瘤 CYFRA21-1CY

4、FRA21-1、CEACEA、NSE NSE AFPAFP CA15-3CA15-3、CEA CEA CA72-4 CA72-4 PSAPSA、f-PSA f-PSA CEA CEA CA19-9 CA19-9 CA125CA125 AFP AFP 、 hCGhCG CA125CA125、CA19-9CA19-9、CTCT等等 CA125CA125、CA19-9CA19-9，鐵蛋白等，鐵蛋白等 hCGhCG、CTCT、鐵蛋白等、鐵蛋白等 CEACEA、CA19-9CA19-9、CA125CA125等等 CA19-9CA19-9、CA125CA125、CA724CA724等等 CEACEA、 C

5、A125CA125、CA724CA724等等 CA72-4CA72-4、CEACEA、hCGhCG等等 CA125 CA125 、 CEACEA等等 “正常參考值正常參考值”問題問題 檢測技術(shù)上存在多種影響因素檢測技術(shù)上存在多種影響因素 靈敏度和特異性是一對矛盾靈敏度和特異性是一對矛盾 TM的 選擇！ 1、血清胃泌素釋放肽前體（ProGRP）* 2、胃蛋白酶原（pepsinogen，PG/） 3、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC） 4、人附睪蛋白4（HE4） * 5、人類表皮生長因子受體-2（Her-2） * *化學(xué)發(fā)光分析法檢測試劑盒注冊中 由27aa組成的肽 GRP的半衰期非常短，2min 日本

6、學(xué)者山口研究： 在小細(xì)胞肺癌中敏感性為76%，特異性為 97% NSCLC患者中ProGRP升高者很少，3% 與NSE比較的特點： 1、針對小細(xì)胞肺癌的特異性高 2、/期早期病例也有較高的陽性率 3、健康者與患者血中的濃度差異性很大 可靠性高 血清PG及PG/明顯下降對檢測早期胃癌具有重要的 臨床意義 胃癌患者血清PG含量變化無統(tǒng)計學(xué)意義 PG 胃主細(xì)胞，頸粘液細(xì)胞PG 胃主細(xì)胞，頸粘液細(xì)胞 胃竇粘液細(xì)胞、十二指腸 的Brunner腺、前列腺 和胰腺 PG 1999年Kitahara的研究 PG+胃鏡活檢普查（5113人） 血清PGI70ug/L PGI/PGII3為界值 胃癌診斷的敏感度為8

7、4.6%，特異度為73.5% PG篩查陽性 胃癌高危人群 胃鏡檢查+活檢 早期胃癌 1977年 宮頸鱗狀細(xì)胞癌中分離 最早用于診斷癌癥的腫瘤標(biāo)志物 分子量48KD的糖蛋白 半衰期僅為數(shù)十分鐘，根據(jù)腫瘤切除后，升高 的SCC可在術(shù)后72h內(nèi)迅速降至正常水平 吸煙對scc水平無影響 樣本避免皮膚，汗液和唾液的污染，假陽性 宮頸癌 -85% 肺癌-30% 頭部及頸部癌癥90% 食道癌-50% 肛門癌-85% 皮膚癌-20% 1、診斷：與腫瘤分期密切相關(guān) 2、檢測療效 3、檢測復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移 4、評價預(yù)后 HE4 卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的診斷 女性生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤 CA125卵巢癌TM，已臨床應(yīng)用二十余年

8、 敏感性和特異性問題 非特異性 基因發(fā)現(xiàn) 1991年Kirchoff等首先在人附睪遠(yuǎn)端 克隆HE4的cDNA 基因定位 20q12-13.1,全長約12kb,由5外顯子和 4內(nèi)含子組成，可編碼多種小分子分泌蛋白 HE4,SLPI,Elafin等 HE4并非腫瘤特異蛋白 附睪上皮，女性生殖道* 近端器官上皮，唾液腺，腎臟* 正常卵巢組織 卵巢癌組織*，癌旁 子宮內(nèi)膜癌，肺腺癌 乳腺癌，胰腺癌 惡性腫瘤組織 正常組織 * 健康對照組30例，年齡22-26歲，排除生殖、呼吸系統(tǒng)以及乳腺、 內(nèi)分泌疾病 卵巢良性腫瘤組38例，年齡23-69歲，均手術(shù)經(jīng)病理診斷證實 卵巢癌組34例，年齡23-77歲 均手

9、術(shù)經(jīng)病理診斷證實 子宮良性疾病組30例，年齡28-70歲 均手術(shù)經(jīng)病理診斷證實 子宮內(nèi)膜癌47例，年齡39-80歲 均手術(shù)經(jīng)病理診斷證實 早期、晚期子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌患者血HE4水平的比較中位數(shù)（四 分位數(shù)） 組別例數(shù)HE4（pol/L） 健康對照組3043.3（36.8-58.9） 子宮良性疾病組3057.7（53.2-72.4） 早期子宮內(nèi)膜癌組4289.5（62.3-115.3）ab 晚期子宮內(nèi)膜癌組5113.3（85.4-120.6）ab 卵巢良性腫瘤組3859.3（49.0-71.8） 早期卵巢癌組22121.4(65.5-461.0)ac 晚期卵巢癌組12258.9（143.4-8

10、39.8）ac a：vs健康對照組，p0.01 b：vs子宮良性疾病組 c： vs卵巢良性疾病組 指標(biāo)不同特異度下敏感度（%） 95%特異度100%特異度 HE461.947.6 CA12511.9*8.5 * CA7249.5 *9.5 * HE4+CA12564.347.6 HE4+CA72464.352.4 CA125+CA72419 *16.7 * HE4+CA125+CA72466.752.4 與同組HE4比較，*p0.05,*p0.01 組別HE4特異度 （%） CA 125特異 度（%） CA724特異 度（%） 健康對照組10093.283.3 子宮良性組10080*90 卵巢

11、良性腫 瘤組 10055.3 * *94.7 指標(biāo)臨界值 （pmol/L） POC-AUC敏感度 （%） HE477.10.8564.3 CA12523.80.666*45.2* CA7247.60.421*14.3* HE4+CA1250.85671.4 HE4+CA7240.8566.7 CA125+CA7240.665*47.6* HE4+CA125+CA7240.85671.4 注：與HE4比較，*pCA125 HE4診斷子宮內(nèi)膜癌敏感性CA125 （國內(nèi)未見報道） 早晚期卵巢癌患者血清中HE4水平無統(tǒng)計學(xué)意義 HE4診斷卵巢癌的敏感性與CA125相當(dāng) HE4診斷卵巢癌的特異性明顯高于

12、CA125 CEA CA153 CA125 Human epidermal growth factor receptor 2 Her-2，人類表皮生長因子受體-2 ） 早期敏感性很低，不能用于早期診斷和篩查 I/II 期 10-20% 表達與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān) 對晚期病人，當(dāng)CA153100ku/l時，肯定有轉(zhuǎn)移，敏感 性高于CEA,TPA 1997年美國FDA將CA153批準(zhǔn)為II/III期乳腺癌復(fù)發(fā)的檢 測指標(biāo) 最初在腦腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，也稱為Neu 與病毒癌基因（V-erbB）的同源性很高，也稱為 erbB-2 HER-2/Neu在正常乳腺組織中呈低表達 在乳腺癌組織中表達率可增高 表

13、達與乳腺癌的分級，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期呈 正相關(guān) 評估預(yù)后 HER-2/Neu表達率越高，預(yù)后越差，易于轉(zhuǎn)移 檢測治療狀況 HER-2/Neu上升超過15%，提示腫瘤進展 篩查篩查 診斷診斷和鑒別診斷和鑒別診斷 監(jiān)測和預(yù)后監(jiān)測和預(yù)后評估評估 腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用 無癥狀個體的早期篩查 Mass-screening Risk-group 有癥狀患者的診斷工具 Localisation Organ-specilficity 腫瘤分期 動態(tài)記錄TM的 濃度變化，隨時 間推移濃度逐漸 升高，臨床參考 價值更大 術(shù)后隨訪：手術(shù)效果的評估 早期檢測復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移 輔助治療隨訪：復(fù)發(fā)的早期監(jiān)控 姑息治療方案療效的檢測 月月 初始濃度高初始濃