特異性免疫應(yīng)答的特點及其機制

1、免疫應(yīng)答的特異性免疫應(yīng)答的特異性 特異性表現(xiàn)在：特異性表現(xiàn)在： 應(yīng)答的啟動、應(yīng)答的對象和應(yīng)答的結(jié)局應(yīng)答的啟動、應(yīng)答的對象和應(yīng)答的結(jié)局 特異性的本質(zhì)是：特異性的本質(zhì)是： TCRTCR和和BCRBCR特異性識別抗原，而特異性識別抗原，而TCRTCR和和BCRBCR的多的多 樣性是保證機體對種類繁多的抗原產(chǎn)生特異樣性是保證機體對種類繁多的抗原產(chǎn)生特異 性應(yīng)答的基礎(chǔ)性應(yīng)答的基礎(chǔ) TCRTCR和和BCRBCR的多樣性及其分子基礎(chǔ)的多樣性及其分子基礎(chǔ) 機體為何能產(chǎn)生數(shù)量巨大、識別抗原特異性各異機體為何能產(chǎn)生數(shù)量巨大、識別抗原特異性各異 的的TCRTCR和和BCRBCR？ 其遺傳學(xué)基礎(chǔ)是其遺傳學(xué)基礎(chǔ)是T T

2、、B B淋巴細胞在發(fā)育早期階段存淋巴細胞在發(fā)育早期階段存 在著分隔的、一定數(shù)量的胚系基因片段，在淋巴在著分隔的、一定數(shù)量的胚系基因片段，在淋巴 細胞分化成熟過程中，這些基因片段發(fā)生不同的細胞分化成熟過程中，這些基因片段發(fā)生不同的 重排和組合。重排和組合。 重鏈重鏈V V區(qū)基因由三種胚系基因片段：區(qū)基因由三種胚系基因片段：V V、D D、 J J拼接而成拼接而成 輕鏈輕鏈V V區(qū)基因由區(qū)基因由V V、J J兩個基因片段拼接成的兩個基因片段拼接成的 V V區(qū)基因的下游是編碼區(qū)基因的下游是編碼C C區(qū)的區(qū)的C C基因基因 V V區(qū)基因和區(qū)基因和C C區(qū)基因區(qū)基因 BCR胚系基因結(jié)構(gòu)胚系基因結(jié)構(gòu) TC

3、RTCR胚系基因結(jié)構(gòu)胚系基因結(jié)構(gòu) 、鏈相當(dāng)于鏈相當(dāng)于IgIg重鏈基因，由重鏈基因，由V V、D D、 J J、C C基因組成基因組成 、鏈相當(dāng)于鏈相當(dāng)于IgIg輕鏈基因，由輕鏈基因，由V V、J J、 C C基因組成基因組成 BCR、TCR基因的重排基因的重排 重排發(fā)生在重排發(fā)生在TBTB細胞在中樞免疫器官發(fā)育過程中細胞在中樞免疫器官發(fā)育過程中 BCRBCR和和TCRTCR胚系基因中隔開的胚系基因中隔開的V V、（、（D D）、）、J J基因片基因片 段通過基因片段的重排，形成段通過基因片段的重排，形成V V（D D）J J連接重排后連接重排后 的的DNADNA。 轉(zhuǎn)錄初級轉(zhuǎn)錄初級RNARNA

4、，剪接形成剪接形成mRNA(mRNA(含含C C基因基因) ) 翻譯為重鏈（翻譯為重鏈（ 、鏈鏈）或輕鏈（）或輕鏈（ 、鏈鏈） Ig輕鏈基因的重排輕鏈基因的重排 Germline VkJkCk SplicedmRNA Rearranged 1 transcript Ig重鏈重鏈V區(qū)基因重排區(qū)基因重排 DH1-27JH 1-9CmVH 1-123 Primary transcript RNAAAAAA Cm Polyadenylation site (secreted) pAs Polyadenylation site (membrane) pAm Cm1Cm2Cm3Cm4 Each domai

5、n of the H chain is encoded by a separate exon h Secretion coding sequence Membrane coding sequence Ig重鏈重鏈C區(qū)基因重排區(qū)基因重排 重組及重組信號序列重組及重組信號序列 重組酶重組酶特異性識別并切除特異性識別并切除RSSRSS 基因的重排的機制基因的重排的機制 等位排斥和同種型排斥等位排斥和同種型排斥 指指輕鏈和輕鏈和輕鏈之間的排斥，輕鏈之間的排斥， 一個一個B細胞只能表達其中一種細胞只能表達其中一種鏈或鏈或 鏈。鏈。 等位排斥等位排斥 指指B細胞中位于一對染色體上的輕鏈細胞中位于一對染色體

6、上的輕鏈 或重鏈基因，其中只有一條染色體上的基因得到表或重鏈基因，其中只有一條染色體上的基因得到表 達。保證一個達。保證一個B細胞只表達一種輕鏈和一種重鏈。細胞只表達一種輕鏈和一種重鏈。 同種型排斥同種型排斥 免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換 抗原激活抗原激活B B細胞后，膜上表達細胞后，膜上表達 和分泌的和分泌的IgIg類別會從類別會從IgMIgM轉(zhuǎn)換成轉(zhuǎn)換成IgGIgG、IgAIgA、 IgEIgE等其它類別或亞類的等其它類別或亞類的IgIg，即即IgIg的的V V區(qū)不區(qū)不 變變C C區(qū)發(fā)生轉(zhuǎn)換，這種現(xiàn)象稱類別轉(zhuǎn)換。區(qū)發(fā)生轉(zhuǎn)換，這種現(xiàn)象稱類別轉(zhuǎn)換。 類別轉(zhuǎn)換類別轉(zhuǎn)換 (class sw

7、itching,isotype switching) 膜型膜型IgIg和分泌型和分泌型IgIg重鏈基因重排重鏈基因重排 n發(fā)生時間：在轉(zhuǎn)錄加工中造成發(fā)生時間：在轉(zhuǎn)錄加工中造成 n由兩個外顯子決定（由兩個外顯子決定（SCSC分泌型、分泌型、MCMC膜型）膜型） 在轉(zhuǎn)錄時，若是轉(zhuǎn)錄到在轉(zhuǎn)錄時，若是轉(zhuǎn)錄到SCSC，則為分泌型則為分泌型IgIg。 若包括若包括MCMC，而將而將SCSC剪切掉，則為膜型剪切掉，則為膜型IgIg。 二、抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機制二、抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機制 n組合造成的多樣性組合造成的多樣性 （BCR/TCRBCR/TCR） n連接造成的多樣性連接造成的多樣性 （B

8、CR/TCRBCR/TCR） n體細胞高頻突變造成的多樣性體細胞高頻突變造成的多樣性 （BCRBCR） TCRTCR多樣性機制與多樣性機制與BCRBCR的區(qū)別的區(qū)別 nTCRTCR無體細胞高頻突變無體細胞高頻突變 nTCRTCR的的N-N-核苷酸插入多于核苷酸插入多于BCRBCR 免疫應(yīng)答的記憶性免疫應(yīng)答的記憶性 n可傳遞記憶可傳遞記憶- -指圍產(chǎn)期個體抵抗病原微生指圍產(chǎn)期個體抵抗病原微生 物的保護性記憶物的保護性記憶 n獲得性記憶獲得性記憶- -個體通過感染或接種而再次個體通過感染或接種而再次 接觸相同抗原，可產(chǎn)生較初次應(yīng)答更快、接觸相同抗原，可產(chǎn)生較初次應(yīng)答更快、 更強的應(yīng)答更強的應(yīng)答 免

9、疫記憶細胞的生物學(xué)特征免疫記憶細胞的生物學(xué)特征 n記憶性記憶性T T、B B細胞細胞 是指對特異性抗原有記憶能力、壽命較是指對特異性抗原有記憶能力、壽命較 長的淋巴細胞。當(dāng)再次遇到相同抗原后，長的淋巴細胞。當(dāng)再次遇到相同抗原后， 可迅速活化、增殖、分化為效應(yīng)細胞。可迅速活化、增殖、分化為效應(yīng)細胞。 記憶性記憶性T T細胞細胞 n中樞性記憶性中樞性記憶性T T細胞細胞 具有較強具有較強TCRTCR信號和較低的共刺激信號活信號和較低的共刺激信號活 化閾，產(chǎn)生細胞因子的量多化閾，產(chǎn)生細胞因子的量多 n效應(yīng)性記憶性效應(yīng)性記憶性T T細胞細胞 具有直接胞毒活性，可產(chǎn)生大量的細胞具有直接胞毒活性，可產(chǎn)生大

10、量的細胞 因子和穿孔素因子和穿孔素 記憶性細胞的產(chǎn)生記憶性細胞的產(chǎn)生 記憶性記憶性T T細胞的產(chǎn)生細胞的產(chǎn)生 n中樞性記憶性中樞性記憶性T T細胞細胞, ,來源于剛剛活化的初來源于剛剛活化的初 始始T T細胞，因細胞，因IL-2IL-2水平較低或存在高水平水平較低或存在高水平 IL-15IL-15而分化為記憶性而分化為記憶性T T細胞細胞 n效應(yīng)性記憶性效應(yīng)性記憶性T T細胞，來源于部分效應(yīng)性細胞，來源于部分效應(yīng)性T T 細胞，因難以啟動細胞，因難以啟動AICDAICD而存活分化為記憶而存活分化為記憶 性性T T細胞細胞 記憶性細胞的產(chǎn)生記憶性細胞的產(chǎn)生 記憶性記憶性B B細胞的產(chǎn)生細胞的產(chǎn)生

11、 n記憶性記憶性B B細胞在生發(fā)中心形成細胞在生發(fā)中心形成 n部分活化的部分活化的B B細胞停留在終末分化期，并細胞停留在終末分化期，并 失去分泌失去分泌IgGIgG的能力而成為記憶性的能力而成為記憶性B B細胞細胞 n記憶性記憶性B B細胞的產(chǎn)生機制與抗凋亡因子的細胞的產(chǎn)生機制與抗凋亡因子的 持續(xù)表達、抗原持續(xù)刺激和多克隆刺激劑持續(xù)表達、抗原持續(xù)刺激和多克隆刺激劑 的作用有關(guān)的作用有關(guān) 免疫記憶的維持免疫記憶的維持 抗原的作用抗原的作用 n特異性抗原的持續(xù)刺激特異性抗原的持續(xù)刺激 n低水平抗原的周期性刺激低水平抗原的周期性刺激 n抗原抗體復(fù)合物的作用抗原抗體復(fù)合物的作用 免疫記憶的維持免疫記

12、憶的維持 T T細胞激活信號強度的作用細胞激活信號強度的作用 n低強度信號誘導(dǎo)中樞性記憶性低強度信號誘導(dǎo)中樞性記憶性T T細胞形成細胞形成 n強信號促進效應(yīng)性強信號促進效應(yīng)性T T細胞形成細胞形成 n在應(yīng)答晚期，信號強度的降低可使部分效應(yīng)在應(yīng)答晚期，信號強度的降低可使部分效應(yīng) 細胞轉(zhuǎn)變?yōu)樾?yīng)性記憶細胞細胞轉(zhuǎn)變?yōu)樾?yīng)性記憶細胞 n過強信號刺激可導(dǎo)致效應(yīng)性過強信號刺激可導(dǎo)致效應(yīng)性T T細胞發(fā)生細胞發(fā)生AICDAICD 免疫記憶的維持免疫記憶的維持 細胞因子的作用細胞因子的作用 nIL-15IL-15 nIL-4IL-4 免疫耐受免疫耐受 一、胚胎期及新生期接觸抗原所致免疫耐受一、胚胎期及新生期接觸

13、抗原所致免疫耐受 OwenOwen于于19451945年首先報年首先報 道了在胚胎期接觸同道了在胚胎期接觸同 種異型種異型AgAg所致的免疫所致的免疫 耐受現(xiàn)象耐受現(xiàn)象 胚胎期嵌合體形成中的耐受胚胎期嵌合體形成中的耐受 紅細胞嵌合體紅細胞嵌合體 嵌合體小鼠嵌合體小鼠 免疫耐受免疫耐受( (immune tolerance)immune tolerance) n指機體免疫系統(tǒng)在接觸某種抗原后產(chǎn)生指機體免疫系統(tǒng)在接觸某種抗原后產(chǎn)生 的特異性免疫無反應(yīng)狀態(tài)的特異性免疫無反應(yīng)狀態(tài) n其本質(zhì)是對抗原特異應(yīng)答的其本質(zhì)是對抗原特異應(yīng)答的T T與與B B細胞，細胞， 在抗原刺激下，不能被激活產(chǎn)生特異免疫在抗原

14、刺激下，不能被激活產(chǎn)生特異免疫 效應(yīng)細胞，從而不能執(zhí)行正免疫應(yīng)答效應(yīng)效應(yīng)細胞，從而不能執(zhí)行正免疫應(yīng)答效應(yīng) 的現(xiàn)象。的現(xiàn)象。 免疫耐受免疫耐受免疫抑制免疫抑制 產(chǎn)生原因產(chǎn)生原因細胞系消失或不活化細胞系消失或不活化 TsTs細胞的抑制作用細胞的抑制作用 免疫活性細胞發(fā)育缺免疫活性細胞發(fā)育缺 損或增殖分化障礙損或增殖分化障礙 產(chǎn)生條件產(chǎn)生條件可先天或后天獲得，可先天或后天獲得， 特別是免疫功能未成特別是免疫功能未成 熟或減弱時容易形成熟或減弱時容易形成 先天缺損或人為產(chǎn)生，先天缺損或人為產(chǎn)生， 如如X-X-射線，免疫抑制射線，免疫抑制 藥物，抗淋巴細胞血藥物，抗淋巴細胞血 清的作用清的作用 特異性特

15、異性高高無無 持續(xù)性持續(xù)性長期，一時性或終生長期，一時性或終生一時性一時性 免疫耐受與免疫抑制的比較免疫耐受與免疫抑制的比較 1 1、抗原類型、抗原類型 蛋白單體蛋白單體 不能被不能被APCAPC細細 胞提呈胞提呈 T T細胞不被活化細胞不被活化 B B細胞不產(chǎn)生抗體細胞不產(chǎn)生抗體 蛋白聚體，情況正好相反蛋白聚體，情況正好相反B B細胞產(chǎn)生抗體細胞產(chǎn)生抗體 抗原因素與免疫耐受抗原因素與免疫耐受 抗原劑量過低抗原劑量過低 低帶耐受低帶耐受 抗原劑量過高抗原劑量過高 誘導(dǎo)應(yīng)答細胞凋亡誘導(dǎo)應(yīng)答細胞凋亡 抑制免疫應(yīng)答抑制免疫應(yīng)答 高帶耐受高帶耐受 2 2、抗原劑量、抗原劑量 誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T T

16、細胞活化細胞活化 不足以激活不足以激活 T T及及B B細胞細胞 T T細胞耐受易于誘導(dǎo)，所需抗原量低，耐細胞耐受易于誘導(dǎo)，所需抗原量低，耐 受持續(xù)時間長（數(shù)月受持續(xù)時間長（數(shù)月- -數(shù)年）數(shù)年） B B細胞耐受的誘導(dǎo)，需要較大劑量的抗原細胞耐受的誘導(dǎo)，需要較大劑量的抗原 B B細胞耐受持續(xù)時間短（數(shù)周）細胞耐受持續(xù)時間短（數(shù)周） T T、B B細胞耐受的區(qū)別細胞耐受的區(qū)別 3 3、抗原免疫途徑、抗原免疫途徑 口服抗原易導(dǎo)致全身耐受口服抗原易導(dǎo)致全身耐受 耐受分離耐受分離 口服抗原，易產(chǎn)生分泌型口服抗原，易產(chǎn)生分泌型IgAIgA，形成局部黏形成局部黏 膜免疫，但卻致全身的免疫耐受現(xiàn)象。膜免疫，

17、但卻致全身的免疫耐受現(xiàn)象。 靜脈注射最易誘導(dǎo)耐受靜脈注射最易誘導(dǎo)耐受 免疫耐受形成的機制免疫耐受形成的機制 外周耐受外周耐受 中樞耐受中樞耐受 指在胚胎期及出生后指在胚胎期及出生后T T與與B B細胞發(fā)育的過程細胞發(fā)育的過程 中，遇自身抗原所形成的耐受。中，遇自身抗原所形成的耐受。 指成熟的指成熟的T T及及B B細胞，遇內(nèi)源性或外源性抗細胞，遇內(nèi)源性或外源性抗 原，不產(chǎn)生正免疫應(yīng)答。原，不產(chǎn)生正免疫應(yīng)答。 T T細胞及細胞及B B細胞分別在胸腺及骨髓微細胞分別在胸腺及骨髓微 環(huán)境中發(fā)育，此間進行陰性選擇環(huán)境中發(fā)育，此間進行陰性選擇 啟動細胞凋亡，致克隆消除啟動細胞凋亡，致克隆消除 減少出生后

18、自身免疫病的發(fā)生減少出生后自身免疫病的發(fā)生 中樞免疫耐受中樞免疫耐受 中樞耐受中樞耐受 主要針對主要針對 體內(nèi)各組體內(nèi)各組 織細胞普織細胞普 遍存在的遍存在的 自身抗原自身抗原 克隆忽略克隆忽略 T T、B B細胞克隆對組織特異性自身抗原具有低親和細胞克隆對組織特異性自身抗原具有低親和 力或這種抗原濃度很低，或抗原不能被力或這種抗原濃度很低，或抗原不能被APCAPC提呈，提呈， 或相互隔離，不能活化相應(yīng)的或相互隔離，不能活化相應(yīng)的T T 、B B細胞，這種細胞，這種 自身應(yīng)答自身應(yīng)答T T 、B B細胞克隆與相應(yīng)組織特異抗原并細胞克隆與相應(yīng)組織特異抗原并 存的現(xiàn)象，稱為存的現(xiàn)象，稱為克隆忽略克

19、隆忽略。 外周耐受外周耐受 外周耐受主要針對體內(nèi)外周器官外周耐受主要針對體內(nèi)外周器官 表達的組織特異性自身抗原表達的組織特異性自身抗原 克隆失能克隆失能 如抗原濃度適宜，自身反應(yīng)性如抗原濃度適宜，自身反應(yīng)性T T細胞與組織細胞細胞與組織細胞 MHC-IMHC-I自身自身AgAg復(fù)合物接觸，產(chǎn)生第一信號，但復(fù)合物接觸，產(chǎn)生第一信號，但 組織細胞不表達協(xié)同刺激分子，無第二信號，組織細胞不表達協(xié)同刺激分子，無第二信號， 導(dǎo)致克隆失能狀態(tài)（導(dǎo)致克隆失能狀態(tài)（clonal anergy)clonal anergy)凋亡凋亡 克隆清除克隆清除 T T細胞克隆失能細胞克隆失能 外周耐受外周耐受 B B細胞克

20、隆失能細胞克隆失能 自身抗原濃度適宜時，雖能活化自身反應(yīng)性自身抗原濃度適宜時，雖能活化自身反應(yīng)性B B 細胞，但細胞，但ThTh不活化，不提供細胞因子，不活化，不提供細胞因子，B B細胞細胞 呈失能狀態(tài)。如旁路呈失能狀態(tài)。如旁路ThTh細胞被活化，則引起細胞被活化，則引起 自身免疫病自身免疫病 外周耐受外周耐受 克隆清除克隆清除 T T細胞克隆的細胞克隆的TCRTCR對組織特異性自身抗原具有對組織特異性自身抗原具有 高親和力，且這種抗原濃度高者，高親和力，且這種抗原濃度高者， T T細胞克細胞克 隆可由于隆可由于AICDAICD機制被清除。機制被清除。 活化誘導(dǎo)的細胞死亡（活化誘導(dǎo)的細胞死亡（

21、AICD） 被抗原激活的被抗原激活的CD4+TCD4+T細胞高表達細胞高表達FasFas及及FasLFasL， 從而引起自身和鄰近的激活從而引起自身和鄰近的激活T T細胞凋亡。細胞凋亡。 抑制性調(diào)節(jié)機制抑制性調(diào)節(jié)機制 如耐受血液中除去如耐受血液中除去T淋巴細胞，則沒有免疫耐受發(fā)生淋巴細胞，則沒有免疫耐受發(fā)生 （1 1）調(diào)節(jié)性細胞的作用）調(diào)節(jié)性細胞的作用 （2 2）細胞因子的作用（）細胞因子的作用（TGF-TGF-、IL-10IL-10） （3）免疫偏離）免疫偏離 （4）獨特型）獨特型-抗獨特型網(wǎng)絡(luò)的作用抗獨特型網(wǎng)絡(luò)的作用 免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué) 建立免疫耐受建立免疫耐受 目的目的

22、 治療移植排斥反應(yīng)、自身免疫性疾病、治療移植排斥反應(yīng)、自身免疫性疾病、 超敏反應(yīng)超敏反應(yīng) 打破免疫耐受打破免疫耐受 目的目的 治療慢性感染及腫瘤治療慢性感染及腫瘤 免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué) BCR、TCR基因的重排基因的重排 重排發(fā)生在重排發(fā)生在TBTB細胞在中樞免疫器官發(fā)育過程中細胞在中樞免疫器官發(fā)育過程中 BCRBCR和和TCRTCR胚系基因中隔開的胚系基因中隔開的V V、（、（D D）、）、J J基因片基因片 段通過基因片段的重排，形成段通過基因片段的重排，形成V V（D D）J J連接重排后連接重排后 的的DNADNA。 轉(zhuǎn)錄初級轉(zhuǎn)錄初級RNARNA，剪接形成剪接形成mRNA(mRNA(含含C C基因基因) ) 翻譯為重鏈（翻譯為重鏈（ 、鏈鏈）或輕鏈（）或輕鏈（ 、鏈鏈） 記憶性記憶性T T細胞細胞 n中樞性記憶性中樞性記憶性T T細胞細胞 具有較強具有較強TCRTCR信號和較低的共刺激信號活信號和較低的共刺激信號活 化閾，產(chǎn)生細胞因子的量多化閾，產(chǎn)生細胞因子的量多 n效應(yīng)性記憶性效應(yīng)性記憶性T T細胞細胞 具有直接胞毒活性，可產(chǎn)生大量的細