第十一章癌基因與抑癌基因

1、第第 十一十一 章章 癌基因、抑癌基因癌基因、抑癌基因 概概 述述 1. 腫瘤腫瘤 Tumor 2. 正常生長與增殖正常生長與增殖 正調節(jié)信號正調節(jié)信號 負調節(jié)信號負調節(jié)信號 如果調如果調 節(jié)失控節(jié)失控 表現(xiàn)為腫瘤細表現(xiàn)為腫瘤細 胞的惡性生長胞的惡性生長 第一節(jié)第一節(jié) 癌基因（癌基因（oncogenes,onc） 定義：定義：是指能在體外引起細胞轉化、在是指能在體外引起細胞轉化、在 體內誘發(fā)腫瘤的基因，它是細胞體內誘發(fā)腫瘤的基因，它是細胞 內總體遺傳物質的組成部分內總體遺傳物質的組成部分. 人們將這類存在于生物正常細胞人們將這類存在于生物正常細胞 基因組中的癌基因稱為基因組中的癌基因稱為原癌基

2、因原癌基因 (Proto-oncogenes,) 或或細胞癌基因細胞癌基因(Cellular oncogene,c-onc)。 產生病毒產生病毒 核心蛋白核心蛋白 調節(jié)和啟調節(jié)和啟 動轉錄動轉錄 產生逆轉錄產生逆轉錄 酶和整合酶酶和整合酶 產生病毒產生病毒 外膜蛋白外膜蛋白 產生酪氨酸產生酪氨酸 激酶激酶 長末端長末端 重復序列重復序列 正常的病毒基因正常的病毒基因癌基因癌基因 雞肉瘤病毒（雞肉瘤病毒（RSV）基因組結構圖）基因組結構圖 一、病毒癌基因一、病毒癌基因 Virus oncogene 1. 腫瘤病毒腫瘤病毒 gagpolenvsrc LTRLTR RNA病毒與宿主細胞基因組整合過程

3、示意圖病毒與宿主細胞基因組整合過程示意圖 2. 原癌基因的特點：原癌基因的特點： (1)廣泛存在于生物界中，從酵母到人廣泛存在于生物界中，從酵母到人 的細胞普遍存在；的細胞普遍存在； (2)在進化過程中，基因序列呈高度保在進化過程中，基因序列呈高度保 守性；守性； 1. 原癌基因的起源與功能原癌基因的起源與功能 二、細胞癌基因（或原癌基因）二、細胞癌基因（或原癌基因） (3)它的作用是通過其表達產物蛋白質它的作用是通過其表達產物蛋白質 來體現(xiàn)的；它們存在于正常細胞不來體現(xiàn)的；它們存在于正常細胞不 僅無害，而且對維持正常生理功能、僅無害，而且對維持正常生理功能、 調節(jié)細胞生長和分化起重要作用，調

4、節(jié)細胞生長和分化起重要作用， 是細胞發(fā)育、組織再生、創(chuàng)傷愈合是細胞發(fā)育、組織再生、創(chuàng)傷愈合 等所必需；等所必需； (4) 在某些因素作用下，一旦被激活，在某些因素作用下，一旦被激活， 發(fā)生數(shù)量上或結構上的變化時，就發(fā)生數(shù)量上或結構上的變化時，就 會形成癌性的細胞轉化基因。會形成癌性的細胞轉化基因。 細胞癌基因的分類及功能（表細胞癌基因的分類及功能（表1） 類別類別 癌基因癌基因 同源的細胞基因同源的細胞基因 蛋白激酶類蛋白激酶類 1. 跨膜生長因子受體跨膜生長因子受體 erb B EGF受體受體 neu(erb-2、HER-2) EGF受體相似物受體相似物 fms、ras、kit、ret、se

5、a M-CSF受體受體 2. 膜結合的酪氨酸蛋白激酶膜結合的酪氨酸蛋白激酶 src族族(src、fgr、yes、lck、nck、 fym、fes、fps、lym、tkl)abl 3.可溶性酪氨酸蛋白激酶可溶性酪氨酸蛋白激酶 met、trk 4.胞漿絲氨酸胞漿絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶蘇氨酸蛋白激酶 raf(mil,mht)、mas、cat、pl-1 5.非蛋白激酶受體非蛋白激酶受體 mas 血管緊張素受體血管緊張素受體 erb 甲狀腺激素受體甲狀腺激素受體 細胞癌基因的分類及功能（表細胞癌基因的分類及功能（表2） 類別類別 基因基因 同源的細胞基因同源的細胞基因 信息傳遞蛋白類信息傳遞蛋白類 與膜

6、結合的與膜結合的GTP結合蛋白結合蛋白 H-ras、K-ras、N-ras 生長因子類生長因子類 sis PDGF-2 int-2 FGF同類物同類物 核內轉錄因子核內轉錄因子 c-myc、N-myc、L-myc 轉錄因子轉錄因子 fos、jun 轉錄因子轉錄因子 AP-1 3. 分類介紹分類介紹 (1)src家族：家族：src、abl、fgr、fes、yes、 fps、lck、kek、fym、lym、lyn、tkl 產物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激產物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激 酶酶(Tyrosine Protein Kinase)活性，定位活性，定位 于胞膜內面或跨膜分布。于胞膜內面或跨膜分

7、布。 (2)ras家族：家族：H-ras、K-ras、N-ras 編碼的蛋白質都是編碼的蛋白質都是P21，位于細胞質膜，位于細胞質膜 內面，內面，P21可與可與GTP結合，有結合，有GTP酶活酶活 性，是信息傳導的性，是信息傳導的“開關開關”； (3)myc家族：家族：c-myc、N-myc、L-myc、fos 編碼核內編碼核內DNA結合蛋白結合蛋白(DNA binding protein)，有直接調節(jié)其他基因轉錄的作，有直接調節(jié)其他基因轉錄的作 用；用； (4)sis家族：家族：sis 編碼編碼P28與人血小板源生長因子與人血小板源生長因子(PDGF) 結構十分相似，能剌激間葉組織的細胞分結

8、構十分相似，能剌激間葉組織的細胞分 裂繁殖裂繁殖 (5)myb家族：家族：myb、myb-ets 編碼核蛋白，能與編碼核蛋白，能與DNA結合，為核內結合，為核內 的一種轉錄因子的一種轉錄因子 三、癌基因活化機制三、癌基因活化機制 (一一)獲得獲得(插入插入)啟動子與增強子啟動子與增強子 Insertion of promoter or enhancer (二二)基因易位基因易位 Gene translocation q p 8 q p 14 8 14 Break Break 8 14 H chain genes c-myc 基因重排導致基因重排導致Burkitt Lymphoma myc A

9、B LTRLTRmyc Provirus myc mRNA myc A B Provirus LTR LTRmyc myc mRNA mRNA H chain genes A mRNA H chain genes c-myc B (三三)原癌基因擴增原癌基因擴增 Amplification of proto-oncogene (四四)點突變點突變 Point mutation rasH 癌基因通過點突變而被活化癌基因通過點突變而被活化 癌基因與生長信息傳遞癌基因與生長信息傳遞 (二二) 跨膜的生長因子受體跨膜的生長因子受體 Transmembrane growth factor recepto

10、r (三三) 細胞內信號傳導分子細胞內信號傳導分子 Molecules for intracellular signal transduction (四四) 核內轉錄因子核內轉錄因子 Nuclear transcription factor 四、原癌基因的產物與功能四、原癌基因的產物與功能 (一一) 細胞外的生長因子細胞外的生長因子 某些癌基因表達產物的定位與功能某些癌基因表達產物的定位與功能 表達產物表達產物 癌基因癌基因 定位定位 功能功能 sis 由細胞分泌由細胞分泌 生長因子生長因子 erbB 質膜質膜 生長因子受體生長因子受體 fins 質膜質膜 生長因子受體生長因子受體 trk 質

11、膜質膜 生長因子受體生長因子受體 src 胞液胞液 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶 abl 胞液胞液 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶 raf 胞液胞液 絲絲/蘇氨酸蛋白激酶蘇氨酸蛋白激酶 ras 胞液胞液 GTP結合蛋白結合蛋白 jun 核核 轉錄因子轉錄因子 fos 核核 轉錄因子轉錄因子 myc 核核 DNA結合蛋白結合蛋白 Jun和和fos的作用機制示意的作用機制示意 第二節(jié)第二節(jié) 抑癌基因抑癌基因 Tumor Suppressor Gene 定義：定義： 是一類抑制細胞過度生長、增殖是一類抑制細胞過度生長、增殖 從而遏制腫瘤形成的基因。從而遏制腫瘤形成的基因。 一、抑癌基因的發(fā)現(xiàn)一、抑癌基

12、因的發(fā)現(xiàn) 二、常見的抑癌基因二、常見的抑癌基因 常見的某些抑癌基因常見的某些抑癌基因 名稱名稱 染色體染色體定位定位 相關腫瘤相關腫瘤 作用作用 P53 17p 多種腫瘤多種腫瘤 編碼編碼P53蛋白蛋白 Rb 13q14 視網膜母細胞瘤、肺癌視網膜母細胞瘤、肺癌 編碼編碼P105Rb1蛋白蛋白 肌肉瘤、乳癌肌肉瘤、乳癌 P16 9p21 黑色素瘤黑色素瘤 編碼編碼P16蛋白蛋白 APC 5q21 結腸癌結腸癌 可能編碼可能編碼G蛋白蛋白 DCC 18q21 結腸癌結腸癌 編碼表面糖蛋白編碼表面糖蛋白 NF1 7q12.2 神經纖維瘤神經纖維瘤 GTP酶激活劑酶激活劑 NF2 22q 神經鞘膜瘤

13、、腦膜瘤神經鞘膜瘤、腦膜瘤 連接膜與細胞骨架連接膜與細胞骨架 VHL 3p 小細胞肺癌、宮頸癌小細胞肺癌、宮頸癌 轉錄調節(jié)蛋白轉錄調節(jié)蛋白 WT1 11p13 腎母細胞瘤腎母細胞瘤 編碼鋅指蛋白編碼鋅指蛋白 抑癌基因抑癌基因(tumor suppressor gene） P53: P53: 抑制細胞分裂；突變則致癌抑制細胞分裂；突變則致癌 NF1NF1：屬：屬GAP(GTPGAP(GTP酶激活蛋白酶激活蛋白) )，使，使ras-GTPras-GTP水解水解 DCCDCC：維持細胞間正常粘著和通訊：維持細胞間正常粘著和通訊 nm23: nm23: 抑制轉移抑制轉移 激激 酶酶 Rb: Rb(Rb

14、: Rb(抑制細胞增殖抑制細胞增殖) Rb- P ) Rb- P （無活性）（無活性） The P53 tumor suppressor gene acts as a guardian of the genome Mutations in P53 Occur frequently in many human tumors 2901120293 175 249 248 282 273 P53的突變位點的突變位點 三、抑癌基因的作用機制三、抑癌基因的作用機制 (一一)視網膜母細胞瘤基因視網膜母細胞瘤基因(Rb基因基因) (二二) P53基因基因 CDK4-Cyclin D2(有有Kinase活性活

15、性) Rb-E2F ATPADP 促轉錄促轉錄 (如如myc,DNA聚合酶聚合酶) Rb - P+E2F Rb調節(jié)細胞周期調節(jié)細胞周期 細胞增殖細胞增殖 （進入（進入G1期期） HypoxiaDNA Damage P21 ?GADD45BAX Kinases(DNA)-PK DNA Repair p53 p53 P P53的作用機制的作用機制 MDM2 Cyclin D/CDK4 Bcl-2 Apoptosis G1/S block G2/M block Cell Cycle Arrest 常見某些生長因子常見某些生長因子 生長因子生長因子 來源來源 功能功能 表皮生長因子表皮生長因子(EGF

16、) 頜下腺頜下腺 促進表皮與上皮細胞生長促進表皮與上皮細胞生長 促紅細胞生成素促紅細胞生成素 腎、尿腎、尿 調節(jié)成紅細胞的發(fā)育調節(jié)成紅細胞的發(fā)育 類胰島素生長因子類胰島素生長因子(IGF) 血清血清 促進硫酸鹽參人到軟骨組織促進硫酸鹽參人到軟骨組織 神經生長因子神經生長因子(NGF) 頜下腺頜下腺 營養(yǎng)交感及某些感覺神經元營養(yǎng)交感及某些感覺神經元 血小板源生長因子血小板源生長因子(PDGF) 血小板血小板 促進間質及膠質細胞生長促進間質及膠質細胞生長 轉化生長因子轉化生長因子(TGF ) 腫瘤細胞腫瘤細胞 類似于類似于EGF 轉化細胞轉化細胞 轉化生長因子轉化生長因子 (TGF ) 腎、血小板腎、血小板 對某些細胞呈促進與抑制對某些細胞呈促進與抑制 雙向作用雙向作用 第三節(jié)第三節(jié) 生長因子生長因子 Growth