第十一章癌基因與抑癌基因

1、第第 十一十一 章章 癌基因、抑癌基因癌基因、抑癌基因 概概 述述 1. 腫瘤腫瘤 Tumor 2. 正常生長(zhǎng)與增殖正常生長(zhǎng)與增殖 正調(diào)節(jié)信號(hào)正調(diào)節(jié)信號(hào) 負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào) 如果調(diào)如果調(diào) 節(jié)失控節(jié)失控 表現(xiàn)為腫瘤細(xì)表現(xiàn)為腫瘤細(xì) 胞的惡性生長(zhǎng)胞的惡性生長(zhǎng) 第一節(jié)第一節(jié) 癌基因（癌基因（oncogenes,onc） 定義：定義：是指能在體外引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化、在是指能在體外引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化、在 體內(nèi)誘發(fā)腫瘤的基因，它是細(xì)胞體內(nèi)誘發(fā)腫瘤的基因，它是細(xì)胞 內(nèi)總體遺傳物質(zhì)的組成部分內(nèi)總體遺傳物質(zhì)的組成部分. 人們將這類存在于生物正常細(xì)胞人們將這類存在于生物正常細(xì)胞 基因組中的癌基因稱為基因組中的癌基因稱為原癌基

2、因原癌基因 (Proto-oncogenes,) 或或細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因(Cellular oncogene,c-onc)。 產(chǎn)生病毒產(chǎn)生病毒 核心蛋白核心蛋白 調(diào)節(jié)和啟調(diào)節(jié)和啟 動(dòng)轉(zhuǎn)錄動(dòng)轉(zhuǎn)錄 產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄 酶和整合酶酶和整合酶 產(chǎn)生病毒產(chǎn)生病毒 外膜蛋白外膜蛋白 產(chǎn)生酪氨酸產(chǎn)生酪氨酸 激酶激酶 長(zhǎng)末端長(zhǎng)末端 重復(fù)序列重復(fù)序列 正常的病毒基因正常的病毒基因癌基因癌基因 雞肉瘤病毒（雞肉瘤病毒（RSV）基因組結(jié)構(gòu)圖）基因組結(jié)構(gòu)圖 一、病毒癌基因一、病毒癌基因 Virus oncogene 1. 腫瘤病毒腫瘤病毒 gagpolenvsrc LTRLTR RNA病毒與宿主細(xì)胞基因組整合過程

3、示意圖病毒與宿主細(xì)胞基因組整合過程示意圖 2. 原癌基因的特點(diǎn)：原癌基因的特點(diǎn)： (1)廣泛存在于生物界中，從酵母到人廣泛存在于生物界中，從酵母到人 的細(xì)胞普遍存在；的細(xì)胞普遍存在； (2)在進(jìn)化過程中，基因序列呈高度保在進(jìn)化過程中，基因序列呈高度保 守性；守性； 1. 原癌基因的起源與功能原癌基因的起源與功能 二、細(xì)胞癌基因（或原癌基因）二、細(xì)胞癌基因（或原癌基因） (3)它的作用是通過其表達(dá)產(chǎn)物蛋白質(zhì)它的作用是通過其表達(dá)產(chǎn)物蛋白質(zhì) 來體現(xiàn)的；它們存在于正常細(xì)胞不來體現(xiàn)的；它們存在于正常細(xì)胞不 僅無害，而且對(duì)維持正常生理功能、僅無害，而且對(duì)維持正常生理功能、 調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化起重要作用，調(diào)

4、節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化起重要作用， 是細(xì)胞發(fā)育、組織再生、創(chuàng)傷愈合是細(xì)胞發(fā)育、組織再生、創(chuàng)傷愈合 等所必需；等所必需； (4) 在某些因素作用下，一旦被激活，在某些因素作用下，一旦被激活， 發(fā)生數(shù)量上或結(jié)構(gòu)上的變化時(shí)，就發(fā)生數(shù)量上或結(jié)構(gòu)上的變化時(shí)，就 會(huì)形成癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因。會(huì)形成癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因。 細(xì)胞癌基因的分類及功能（表細(xì)胞癌基因的分類及功能（表1） 類別類別 癌基因癌基因 同源的細(xì)胞基因同源的細(xì)胞基因 蛋白激酶類蛋白激酶類 1. 跨膜生長(zhǎng)因子受體跨膜生長(zhǎng)因子受體 erb B EGF受體受體 neu(erb-2、HER-2) EGF受體相似物受體相似物 fms、ras、kit、ret、se

5、a M-CSF受體受體 2. 膜結(jié)合的酪氨酸蛋白激酶膜結(jié)合的酪氨酸蛋白激酶 src族族(src、fgr、yes、lck、nck、 fym、fes、fps、lym、tkl)abl 3.可溶性酪氨酸蛋白激酶可溶性酪氨酸蛋白激酶 met、trk 4.胞漿絲氨酸胞漿絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶蘇氨酸蛋白激酶 raf(mil,mht)、mas、cat、pl-1 5.非蛋白激酶受體非蛋白激酶受體 mas 血管緊張素受體血管緊張素受體 erb 甲狀腺激素受體甲狀腺激素受體 細(xì)胞癌基因的分類及功能（表細(xì)胞癌基因的分類及功能（表2） 類別類別 基因基因 同源的細(xì)胞基因同源的細(xì)胞基因 信息傳遞蛋白類信息傳遞蛋白類 與膜

6、結(jié)合的與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白 H-ras、K-ras、N-ras 生長(zhǎng)因子類生長(zhǎng)因子類 sis PDGF-2 int-2 FGF同類物同類物 核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子 c-myc、N-myc、L-myc 轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子 fos、jun 轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子 AP-1 3. 分類介紹分類介紹 (1)src家族：家族：src、abl、fgr、fes、yes、 fps、lck、kek、fym、lym、lyn、tkl 產(chǎn)物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激產(chǎn)物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激 酶酶(Tyrosine Protein Kinase)活性，定位活性，定位 于胞膜內(nèi)面或跨膜分布。于胞膜內(nèi)面或跨膜分

7、布。 (2)ras家族：家族：H-ras、K-ras、N-ras 編碼的蛋白質(zhì)都是編碼的蛋白質(zhì)都是P21，位于細(xì)胞質(zhì)膜，位于細(xì)胞質(zhì)膜 內(nèi)面，內(nèi)面，P21可與可與GTP結(jié)合，有結(jié)合，有GTP酶活酶活 性，是信息傳導(dǎo)的性，是信息傳導(dǎo)的“開關(guān)開關(guān)”； (3)myc家族：家族：c-myc、N-myc、L-myc、fos 編碼核內(nèi)編碼核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白(DNA binding protein)，有直接調(diào)節(jié)其他基因轉(zhuǎn)錄的作，有直接調(diào)節(jié)其他基因轉(zhuǎn)錄的作 用；用； (4)sis家族：家族：sis 編碼編碼P28與人血小板源生長(zhǎng)因子與人血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF) 結(jié)構(gòu)十分相似，能剌激間葉組織的細(xì)胞分結(jié)

8、構(gòu)十分相似，能剌激間葉組織的細(xì)胞分 裂繁殖裂繁殖 (5)myb家族：家族：myb、myb-ets 編碼核蛋白，能與編碼核蛋白，能與DNA結(jié)合，為核內(nèi)結(jié)合，為核內(nèi) 的一種轉(zhuǎn)錄因子的一種轉(zhuǎn)錄因子 三、癌基因活化機(jī)制三、癌基因活化機(jī)制 (一一)獲得獲得(插入插入)啟動(dòng)子與增強(qiáng)子啟動(dòng)子與增強(qiáng)子 Insertion of promoter or enhancer (二二)基因易位基因易位 Gene translocation q p 8 q p 14 8 14 Break Break 8 14 H chain genes c-myc 基因重排導(dǎo)致基因重排導(dǎo)致Burkitt Lymphoma myc A

9、B LTRLTRmyc Provirus myc mRNA myc A B Provirus LTR LTRmyc myc mRNA mRNA H chain genes A mRNA H chain genes c-myc B (三三)原癌基因擴(kuò)增原癌基因擴(kuò)增 Amplification of proto-oncogene (四四)點(diǎn)突變點(diǎn)突變 Point mutation rasH 癌基因通過點(diǎn)突變而被活化癌基因通過點(diǎn)突變而被活化 癌基因與生長(zhǎng)信息傳遞癌基因與生長(zhǎng)信息傳遞 (二二) 跨膜的生長(zhǎng)因子受體跨膜的生長(zhǎng)因子受體 Transmembrane growth factor recepto

10、r (三三) 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)分子細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)分子 Molecules for intracellular signal transduction (四四) 核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子 Nuclear transcription factor 四、原癌基因的產(chǎn)物與功能四、原癌基因的產(chǎn)物與功能 (一一) 細(xì)胞外的生長(zhǎng)因子細(xì)胞外的生長(zhǎng)因子 某些癌基因表達(dá)產(chǎn)物的定位與功能某些癌基因表達(dá)產(chǎn)物的定位與功能 表達(dá)產(chǎn)物表達(dá)產(chǎn)物 癌基因癌基因 定位定位 功能功能 sis 由細(xì)胞分泌由細(xì)胞分泌 生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子 erbB 質(zhì)膜質(zhì)膜 生長(zhǎng)因子受體生長(zhǎng)因子受體 fins 質(zhì)膜質(zhì)膜 生長(zhǎng)因子受體生長(zhǎng)因子受體 trk 質(zhì)

11、膜質(zhì)膜 生長(zhǎng)因子受體生長(zhǎng)因子受體 src 胞液胞液 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶 abl 胞液胞液 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶 raf 胞液胞液 絲絲/蘇氨酸蛋白激酶蘇氨酸蛋白激酶 ras 胞液胞液 GTP結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白 jun 核核 轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子 fos 核核 轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子 myc 核核 DNA結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白 Jun和和fos的作用機(jī)制示意的作用機(jī)制示意 第二節(jié)第二節(jié) 抑癌基因抑癌基因 Tumor Suppressor Gene 定義：定義： 是一類抑制細(xì)胞過度生長(zhǎng)、增殖是一類抑制細(xì)胞過度生長(zhǎng)、增殖 從而遏制腫瘤形成的基因。從而遏制腫瘤形成的基因。 一、抑癌基因的發(fā)現(xiàn)一、抑癌基

12、因的發(fā)現(xiàn) 二、常見的抑癌基因二、常見的抑癌基因 常見的某些抑癌基因常見的某些抑癌基因 名稱名稱 染色體染色體定位定位 相關(guān)腫瘤相關(guān)腫瘤 作用作用 P53 17p 多種腫瘤多種腫瘤 編碼編碼P53蛋白蛋白 Rb 13q14 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、肺癌視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、肺癌 編碼編碼P105Rb1蛋白蛋白 肌肉瘤、乳癌肌肉瘤、乳癌 P16 9p21 黑色素瘤黑色素瘤 編碼編碼P16蛋白蛋白 APC 5q21 結(jié)腸癌結(jié)腸癌 可能編碼可能編碼G蛋白蛋白 DCC 18q21 結(jié)腸癌結(jié)腸癌 編碼表面糖蛋白編碼表面糖蛋白 NF1 7q12.2 神經(jīng)纖維瘤神經(jīng)纖維瘤 GTP酶激活劑酶激活劑 NF2 22q 神經(jīng)鞘膜瘤

13、、腦膜瘤神經(jīng)鞘膜瘤、腦膜瘤 連接膜與細(xì)胞骨架連接膜與細(xì)胞骨架 VHL 3p 小細(xì)胞肺癌、宮頸癌小細(xì)胞肺癌、宮頸癌 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白 WT1 11p13 腎母細(xì)胞瘤腎母細(xì)胞瘤 編碼鋅指蛋白編碼鋅指蛋白 抑癌基因抑癌基因(tumor suppressor gene） P53: P53: 抑制細(xì)胞分裂；突變則致癌抑制細(xì)胞分裂；突變則致癌 NF1NF1：屬：屬GAP(GTPGAP(GTP酶激活蛋白酶激活蛋白) )，使，使ras-GTPras-GTP水解水解 DCCDCC：維持細(xì)胞間正常粘著和通訊：維持細(xì)胞間正常粘著和通訊 nm23: nm23: 抑制轉(zhuǎn)移抑制轉(zhuǎn)移 激激 酶酶 Rb: Rb(Rb

14、: Rb(抑制細(xì)胞增殖抑制細(xì)胞增殖) Rb- P ) Rb- P （無活性）（無活性） The P53 tumor suppressor gene acts as a guardian of the genome Mutations in P53 Occur frequently in many human tumors 2901120293 175 249 248 282 273 P53的突變位點(diǎn)的突變位點(diǎn) 三、抑癌基因的作用機(jī)制三、抑癌基因的作用機(jī)制 (一一)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因(Rb基因基因) (二二) P53基因基因 CDK4-Cyclin D2(有有Kinase活性活

15、性) Rb-E2F ATPADP 促轉(zhuǎn)錄促轉(zhuǎn)錄 (如如myc,DNA聚合酶聚合酶) Rb - P+E2F Rb調(diào)節(jié)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)細(xì)胞周期 細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖 （進(jìn)入（進(jìn)入G1期期） HypoxiaDNA Damage P21 ?GADD45BAX Kinases(DNA)-PK DNA Repair p53 p53 P P53的作用機(jī)制的作用機(jī)制 MDM2 Cyclin D/CDK4 Bcl-2 Apoptosis G1/S block G2/M block Cell Cycle Arrest 常見某些生長(zhǎng)因子常見某些生長(zhǎng)因子 生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子 來源來源 功能功能 表皮生長(zhǎng)因子表皮生長(zhǎng)因子(EGF

16、) 頜下腺頜下腺 促進(jìn)表皮與上皮細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)表皮與上皮細(xì)胞生長(zhǎng) 促紅細(xì)胞生成素促紅細(xì)胞生成素 腎、尿腎、尿 調(diào)節(jié)成紅細(xì)胞的發(fā)育調(diào)節(jié)成紅細(xì)胞的發(fā)育 類胰島素生長(zhǎng)因子類胰島素生長(zhǎng)因子(IGF) 血清血清 促進(jìn)硫酸鹽參人到軟骨組織促進(jìn)硫酸鹽參人到軟骨組織 神經(jīng)生長(zhǎng)因子神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF) 頜下腺頜下腺 營養(yǎng)交感及某些感覺神經(jīng)元營養(yǎng)交感及某些感覺神經(jīng)元 血小板源生長(zhǎng)因子血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF) 血小板血小板 促進(jìn)間質(zhì)及膠質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)間質(zhì)及膠質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng) 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF ) 腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞 類似于類似于EGF 轉(zhuǎn)化細(xì)胞轉(zhuǎn)化細(xì)胞 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 (TGF ) 腎、血小板腎、血小板 對(duì)某些細(xì)胞呈促進(jìn)與抑制對(duì)某些細(xì)胞呈促進(jìn)與抑制 雙向作用雙向作用 第三節(jié)第三節(jié) 生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子 Growth