75%消毒酒精保存設備容器驗證方案

1、驗證方案題目：75%消毒酒精保存設備方法的驗證方案代碼：61-0002頁碼：10/14文件使用類型：該方案制定參與人：項目人員姓名/職位日期簽名起草人梁林平/生產管理工程師審核人錢欣/質量保證部經理批準人李坦/質量總監(jiān)該驗證方案分發(fā)到以下部門辦公室供指導驗證，驗證完成后歸還QA辦公室：序號部門名稱部門辦公室房間編號部門負責人1工程部0135劉捷2生產部0207王兵3質量保證部0402錢欣4質量控制部0521錢欣該驗證方案執(zhí)行部門及執(zhí)行人：生產部梁林平會審批準簽名表姓名部門/職務簽名日期余偉生產部主管王兵生產部經理謝中明質量保證部生產現(xiàn)場QA主管錢欣質量保證部經理李鋰總工程師李坦質量總監(jiān)注：參加

2、會審的人員：1. 海普瑞公司驗證委員會的成員；2. 與該驗證方案相關部門的主管（班組長）以上成員。目 錄1.目的42.范圍43.概述44.參考55.附件56.職責57.驗證計劃68.使用75%消毒酒精保存設備的操作方法69.取樣點、取樣方法、檢測項目及可接受標準710.驗證結果的評價與結論9附件1：R-61-0001計量器具確認表11附件2：R-61-000275%消毒酒精配制使用記錄12附件3：R-61-0003過濾槽及反應罐表面菌取樣檢測記錄13附件4：R-61-000475%消毒酒精保存設備方法再驗證周期確認表141. 目的1.1. 因為生產工藝流程的要求，在萬級及十萬級潔凈生產區(qū)中的反

3、應罐、過濾槽、容器具、管道在每次清洗合格后，都有間歇放置時間，為防止微生物在設備間歇放置期間的滋生繁殖，采用75%消毒酒精進行保存。本方案對保存方法、14天的保存周期的保存效果進行驗證，從而確保潔凈區(qū)內設備容器用75%消毒酒精保存的方法是可行的、有效的。 1.2. 驗證75%消毒酒精保存設備以及相關檢測SOP的可操作性。1.3. 本方案為75%消毒酒精保存設備的驗證提供可執(zhí)行程序。2. 范圍本方案適用于萬級、十萬級潔凈生產區(qū)所有反應罐、計量罐、過濾系統(tǒng)、抽壓罐、容器具、管道的清洗后保存。3. 概述3.1. 由于潔凈區(qū)生產設備清洗后無法干燥，長時間放置后，其殘留的水分和適宜的溫度濕度會導致微生物

4、滋生繁殖。因此，需要采取適當?shù)囊志胧﹣肀Ｕ仙a設備不被污染。采用75%消毒酒精保存的設備有：潔凈區(qū)內所有使用的反應罐、計量罐、過濾系統(tǒng)、抽壓罐、容器具及管道。3.2. 反應罐是肝素鈉生產工藝流程中使用最廣泛的設備，過濾槽屬于敞口操作的設備，容易受到微生物污染。因此，方案選取十萬級潔凈生產區(qū)的編號為M-RT-12沉淀反應罐和編號為M-VF-01過濾槽作為驗證對象。3.3. 沉淀反應罐M-RT-12是一個容積為3000L（規(guī)格16002290）的搪玻璃反應罐，用于肝素鈉第二次精制的生產。過濾槽M-VF-01是第二生產區(qū)氧化后過濾系統(tǒng)的設備之一，底面積0.61m2，高0.835m，有效容積約為0.

5、183 m3。3.4. 酒精是肝素鈉生產工藝流程中廣泛使用的溶劑，在以上兩個設備使用后的后續(xù)工藝流程中仍然會大量使用，因此，使用消毒酒精保存清洗后的設備不會引入新的雜質。3.5. 設備一覽表設備名稱編號材質規(guī)格型號容積（m 3）過濾槽M-VF-01聚丙烯0.6 m 30.183（有效容積）沉淀反應罐M-RT-12搪玻璃內襯160022903清洗球PD-P001316LLKSB45壓力為0.2Mpa時噴淋半徑為3 m 4. 參考4.1. 藥廠GMP驗證探討，無錫華瑞制藥有限公司 鄧海根4.2. 藥品生產驗證指南（2003）4.3. 高純度酒精蒸餾，中國輕工業(yè)出版社 陸其科4.4. SOP 03-

6、2001內包材LDPE袋質量標準4.5. SOP 31-0008清潔劑與消毒劑配制使用標準操作規(guī)程4.6. SOP 31-0012第二生產區(qū)反應罐/計量罐清洗標準操作規(guī)程4.7. SOP 31-1001過濾系統(tǒng)清洗標準操作規(guī)程4.8. SOP 52-4005潔凈區(qū)表面菌檢測標準操作規(guī)程5. 附件5.1. 附件1：R-61-0002-01計量器具確認表5.2. 附件2：R-61-0002-0275%消毒酒精配制使用記錄5.3. 附件3：R-61-0002-03過濾槽及沉淀反應罐取樣記錄5.4. 附件4：R-61-0002-0475%消毒酒精保存設備方法再驗周期確認表6. 職責6.1. 驗證委員會

7、6.1.1. 負責會審驗證方案；6.1.2. 負責會審驗證報告；6.2. 負責驗證的協(xié)調工作，以保證驗證方案的順利實施6.3. 生產部6.3.1. 負責起草驗證方案；6.3.2. 負責實施批準執(zhí)行的驗證方案；6.3.3. 負責收集各項驗證、試驗結果及評價記錄，形成驗證報告，報驗證委員會。6.4. 質量控制部6.4.1. 在執(zhí)行方案時提供測試數(shù)據(jù)與結果分析報告；6.4.2. 負責協(xié)助質量保證部進行偏差調查。6.5. 質量保證部6.5.1. 負責審核驗證方案和驗證報告；6.5.2. 負責確認驗證周期；6.5.3. 負責組織驗證中的偏差調查；6.5.4. 計量站負責驗證使用的儀器、儀表的校驗，并提供

8、相關校驗記錄；6.5.5. 根據(jù)驗證的結果確定再驗證的周期。7. 驗證計劃7.1. 驗證計劃對過濾槽（M-VF-01）、沉淀反應罐（M-RT-12）清洗后做75%消毒酒精14天保存效果、保存周期的驗證。7.2. 驗證前由生產部和計量站共同確認設備狀態(tài)正常，所有使用計量設備在校驗有效期內。見附件：R-61-0002-01計量器具確認表。8. 使用75%消毒酒精保存設備的操作方法8.1. 操作人員按照SOP 31-1001過濾系統(tǒng)清洗標準操作規(guī)程清洗過濾槽M-VF-01，按SOP 31-0012第二生產區(qū)反應罐/計量罐清洗標準操作規(guī)程清洗沉淀反應罐M-RT-12，并由QA確認，待QC取樣后，用消毒

9、酒精保存。8.2. 用量杯量取202L75%消毒酒精從過濾槽上方沿四壁及篩板倒入過濾槽內，必須淋濕過濾槽篩板上方每一處，保證消毒酒精流入篩板下收集器時能潤濕過濾槽內壁。打開過濾槽物料管道閥門，從管道末端倒入消毒酒精，然后關閉過濾槽物料管道閥門，并用已浸潤75%消毒酒精的封板將管道末端密封；用內表面已浸潤75%消毒酒精的過濾槽蓋蓋嚴過濾槽。8.3. 用已清洗的計量罐M-MT-20抽入25-30Kg75%消毒酒精，用軟管連接計量罐M-MT-20物料管道，在軟管的另一端接清洗球并插入沉淀反應罐M-RT-12進料孔，蓋好沉淀反應罐人孔，通過潔凈空氣壓力（保持在0.15-0.20MPa）將計量罐M-MT

10、-20中的消毒酒精噴淋沉淀反應罐內壁。噴淋完畢將沉淀反應罐M-RT-12進料孔密封。8.4. 75%消毒酒精的配制：8.4.1. 75%消毒酒精在使用前配制，配制時新酒精濃度按95%、密度按0.8g/ml計。8.4.2. 根據(jù)高純度酒精蒸餾第九章“酒精度數(shù)的稀釋法”：100L 95%濃度的新酒精稀釋至75%濃度時需加水29.5L，計算出配制75%消毒酒精時95%濃度的新酒精與水的體積比為100:29.5=3.39:1，將體積比換算為重量比即（3.390.8）:1=2.7:1。8.4.3. 在洗凈的周轉桶中加入注射用水，待冷卻到常溫后（損失的水蒸汽忽略不計），按照新酒精：水=2.7:1的重量比加

11、入新酒精。混合均勻后，用酒精計測得示值應在75+1范圍內，若超出該范圍，加水或加酒精調節(jié)，然后加蓋密閉，貼上標簽標明名稱、配制日期及配制人、復核人等，備用。8.4.4. 消毒酒精配制及使用記錄見附件：R-61-0002-0275%消毒酒精配制使用記錄。 9. 取樣點、取樣方法、檢測項目及可接受標準9.1. 取樣點：由于設備不是全部浸泡在消毒酒精中，設備的保存利用酒精易揮發(fā)的特性，消毒酒精蒸氣抑制微生物繁殖以達到消毒的效果，基于設備上方未浸泡消毒酒精的位置最易繁殖微生物，所以取樣點設置設備上方，具體見圖示。123M-VF-01過濾槽取樣點：1#取樣點：蓋板內表面；2#取樣點：篩板上表面周邊；3#

12、取樣點：篩板上表面中央。注：在各取樣點每天選取不同的25cm2進行擦拭取樣。M-RT-12沉淀反應罐取樣區(qū)域：4#取樣點：進料孔；分2等份，每天交替在其中一等份中進行取樣。5#取樣點：人孔內壁；按圖示從人孔左側近中軸處開始，順時針取樣。45進料孔 人孔 M-RT-12沉淀反應罐9.2. 取樣方法9.2.1. 設備清洗后噴灑消毒酒精前，QC取樣檢測作對照。9.2.2. QC檢驗人員分別在消毒酒精保存后的114天在相應的設備取樣點進行取樣。9.2.3. 取樣面積為取樣框內圈定并用棉簽實際擦拭到的面積，每次取樣時的擦拭面積應一致。9.2.4. 取樣次數(shù)：每天每個取樣點取樣1次。9.2.5. 取樣后的

13、棉簽用滅菌磷酸鹽緩沖溶液振蕩，將擦拭下來的微生物釋放到溶液中。9.2.6. 樣品編號規(guī)則：取樣點編號+取樣時間代號（分別用A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O表示）。9.2.7. QC檢驗員按SOP： 52-4005 潔凈區(qū)表面菌檢測標準操作規(guī)程進行檢測，培養(yǎng)時間不少于48h后進行計數(shù)。9.3. 檢測項目、可接受標準9.3.1. 檢測項目：微生物檢測9.3.2. 可接受標準9.3.2.1. 加75%消毒酒精前樣品的微生物限度應250CFU/25 cm2。9.3.2.2. 設備消毒酒精保存過程中所有取樣點的微生物限度均應250 CFU /25cm2。9.4. 可接受標準制定

14、的依據(jù)：根據(jù)SOP：03-2001內包材LDPE袋質量標準微生物限度標準規(guī)定細菌總數(shù)1000 CFU /100cm2，將潔凈區(qū)設備清洗后加75%消毒酒精保存前及75%消毒酒精保存期微生物限度標準定為250 CFU /25cm2。10. 驗證結果的評價與結論10.1. 生產部負責填寫驗證現(xiàn)場采集的各項驗證數(shù)據(jù)并整理出報告；10.2. 質量保證部根據(jù)驗證的結果確定再驗證的周期，見附件：R-61-0002-0475%消毒酒精保存設備方法再驗證周期確認表。10.3. 驗證委員會負責對驗證結果的評審應包括：10.3.1. 驗證試驗是否有遺漏。10.3.2. 驗證實施過程中對驗證方案的修改，修改原因、依據(jù)

15、以及是否經過批準。10.3.3. 驗證記錄是否完整。10.3.4. 驗證試驗結果是否符合標準要求，是否存在偏差及對偏差的說明是否合理，是否需要進一步補充試驗。10.3.5. 驗證委員會負責對驗證結果進行綜合評審后，做出綜合驗證評價報告并得出驗證結論，見附件：R-60-0002-05綜合評價報告。版本號：0000生效日期：批準人頁簽：附件1： R-61-0002-01 計量器具確認表編號名稱型號最近校正日期有效期是否完好可接受標準：計量設備均在校驗有效期內，工作狀態(tài)完好。 是（ ） 否（ ）記錄人/日期： 復核人/日期： 版本：0000頁碼：11/14附件2： R-61-0002-0275%消毒

16、酒精配制使用記錄75%消毒酒精的配制配制要求配制記錄1. 用注射用水沖洗75%消毒酒精配制專用桶、攪拌棒、量杯等容器具，直至洗滌水清亮無可見雜質。2. 在洗凈的專用周轉桶中加入注射用水，冷卻到常溫（損失的水蒸汽忽略不計）。3. 按照新酒精:水=2.7:1的重量比加入新酒精。4. 將新酒精與注射用水混合均勻后，用酒精計測得示值應在75+1范圍內，若超出該范圍，加水或加酒精調節(jié)，然后加蓋密閉。5. 在專用周轉桶外壁貼上標簽標明名稱、配制日期及配制人、復核人等，備用。配制日期： 。用注射用水沖洗75%消毒酒精配制專用桶 、攪拌棒、量杯直至洗滌水清亮無可見雜質。75%消毒酒精配制總量： Kg計算：注射

17、用水量 (Kg)=配制總量1/（2.7+1） = 新酒精量 (Kg)=配制總量-注射用水量=實際加入注射用水量： Kg ；新酒精： Kg衡器編號： ，酒精計讀數(shù)： 酒精計編號： ，注射用水 新酒精調節(jié)，加入量： Kg調節(jié)后酒精計讀數(shù)： ，貼標簽，記錄。配制人： 復核人：75%消毒酒精的使用使用日期使用量保存設備編號使用人/復核人附件3： R-61-0002-03過濾槽及沉淀反應罐表面菌取樣檢測記錄取樣日期： 年 月 日 檢測日期： 年 月 日培養(yǎng)基名稱培養(yǎng)基配制批號培養(yǎng)溫度培養(yǎng)箱編號開始培養(yǎng)時間結束培養(yǎng)時間檢驗依據(jù)SOP 52-4005 潔凈區(qū)表面菌檢測標準操作規(guī)程標準規(guī)定250CFU/25cm2取樣地點十萬級潔凈生產區(qū)0333房間取樣點樣品編號取樣時間取樣人/復核人菌落數(shù)CFU/皿平均菌落數(shù)CFU/皿菌落總數(shù)CFU/25c m2結論M-VF-01過濾槽蓋板內表面M-VF-01過濾槽篩