抗5-HT3藥物(昂丹司瓊和托烷司瓊)4頁

1、5-HT3受體拮抗劑及其相關藥物（昂丹司瓊和托烷司瓊）一、簡介嘔吐( Vomiting ) 是一種復雜和本能的反射, 誘因源自兩大方面： 臟器功能失調, 如新生兒多見于顱內出血、2 周內嬰兒可考慮消化道閉塞或狹窄、6 月 1 歲幼兒應考慮腸套迭、2 歲以下應注意腹瀉、青年人頻發(fā)于潰瘍病或幽門梗阻、生殖期婦女如頻繁嘔吐( 亦為妊娠反應) 。各種刺激, 包括化學物( 藥物) 、治療( 手術、化療、放療) 、食物、精神( 恐嚇、臭味) 、高空作業(yè)、運動( 旅行、舟車) 等, 導致放射刺激及前庭輸入功能紊亂。二、5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)的介紹5-羥色胺(5-Hyd

2、roxytryptamine，5-HT)結構為一種吲哚乙胺，廣泛存在于自然界，同時亦是人體內重要的神經介質之一，與精神活動特別是情感活動關系密切。同時5-HT參與許多重要的生理過程，控制食欲、體溫、血壓、睡眠、嗜好、痛覺、嘔吐等感受。學者將5-HT受體分為至少7種亞型(5HTx5HT7)。其中5-HT3受體主要分布在感覺、迷走和腸內神經，特別是延髓嘔吐中樞和延腦最后區(qū)(化學催吐區(qū))，受體由鈉-鉀離子通道調控。5-HT3受體參與嘔吐反射，激動后所引起嘔吐，尤對癌癥化療刺激最為敏感。5-HT3受體拮抗劑代表藥物:昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、阿扎司瓊等于20世紀90年代初相繼問世，具有高效、強效的

3、鎮(zhèn)吐作用，臨床上廣泛用于防治癌癥化療、放療、麻醉、術后所引起的惡心和嘔吐。三、昂丹司瓊和托烷司瓊項目昂丹司瓊托烷司瓊作用原理及特點為首個上市的高選擇性5-HT3受體拮抗劑?？勺柚鼓c道中的嗜鉻細胞因細胞毒性藥而釋放的5-HT3，且能防止因直接刺激迷走神經后傳遞信息至化學感受器觸發(fā)帶產生的 5-HT3 ，從而阻止化療或放療后所引起小腸嗜鉻細胞釋放5-HT3，緩解惡心和嘔吐癥狀，療效優(yōu)于甲氧氯普胺。此外，尚具胃動力作用，可加速胃排空，對止吐有利，但無鎮(zhèn)靜作用。對外周神經元和中樞神經內5-HT3受體具高選擇性拮抗作用，其雙重阻斷嘔吐反射中的介質的化學傳遞，既阻斷嘔吐反射中樞外周神經元的突觸前5-HT3

4、受體興奮，且直接影響中樞神經系統內5-HT3受體傳遞的迷走神經傳人后區(qū)的作用。對預防癌癥化療的嘔吐效果優(yōu)。 適應癥1治療由化療和放療引起的惡心嘔吐2預防或治療手術后嘔吐預防和治療癌癥化療引起的惡心、嘔吐。（少部分有提到手術后治療）規(guī)格8mg5mg用法用量給藥劑量視嘔吐嚴重程度而定。靜脈滴注時，本品在下述溶液中是穩(wěn)定的（在室溫或冰箱中可保持穩(wěn)定1周）：生理鹽水、林格氏、5%葡萄糖和10甘露醇注射液，但本品仍應于臨用前配制。1、治療由化療和放療引起的惡心嘔吐成人：（1）對于高度催吐的化療藥引起的嘔吐：化療前15分鐘、化療后4小時、8小時各靜脈針劑8mg，停止化療后每8小時口服片劑8mg，連用5天。

5、（2）對催吐程度不太強的化療藥引起的嘔吐：化療前15分鐘靜脈針劑8mg，以后每8小時口服片劑8mg，連用5天。兒童：化療前按體表面積計算，每立方米靜脈注射5mg，12小時后再口服4mg，化療后應持續(xù)給予病兒口服4mg，每日兩次，連服5天。老年人：可依成年人給藥法給藥，一般不需調整。2、對于放射治療引起的嘔吐：首劑須于放療前1-2小時口服片劑8mg，以后每8小時口服8mg，療程視放療的療程而定。3、預防或治療手術后嘔吐（1）成人：一般可于麻醉誘導同時靜脈滴注4mg，或于麻醉前1小時口服8mg，之后每隔8小時口服8mg，共2次。已出現術后惡心嘔吐時，可緩慢滴注4mg進行治療。（2）腎衰竭病人：不需

6、調整劑量、用藥次數或用藥途徑。（3）肝臟衰竭病人：由于本品主要自肝臟代謝，對中度或嚴重肝功能衰竭病人每日用藥劑量不應超過8mg。在任何化療周期中，本品最多應用6天。一般不推薦用于兒童，如必須使用，可參照如下劑量：2歲以上兒童推薦200g/kg，最大劑量5mg/日。用法：第1天在化療前快速靜滴或緩慢靜推5mg（100ml的生理鹽水、林格氏、5%葡萄糖），qd；第2-6天可改為口服，每日1片（5mg），于清晨起床時（至少于早餐前1h）立即用水送服。共同點：（1）口服制劑與針劑配合使用。（2）對可能引起嚴重嘔吐的化療，也可于治療前將本品與20mg地塞米松磷酸鈉合用靜脈滴注，以增強本品的療效。不良反應

7、可有頭痛、腹部不適、便秘、口干、皮疹，偶見支氣管哮喘或過敏反應、短暫性無癥狀轉氨酶增加。上述反應輕微，無須特殊處理。偶見運動失調，癲癇發(fā)作。罕見胸痛、心律不齊、低血壓及心動過緩等。（1）常規(guī)劑量下的不良反應為一過性，常見有頭痛、便秘、疲勞及胃腸功能紊亂，如腹痛和腹瀉。偶見皮疹、瘙癢、蕁麻疹等。有導致氨基轉移酶一過性升高的報道。（2）本品可能對血壓有一定的影響，因此高血壓未控制的患者每日劑量不宜超過10mg。注意事項對腎臟損害患者，無需調整劑量、用藥次數和用藥途徑。對肝功能損害患者，肝功能中度或嚴重損害患者體內廓清本品的能力顯著下降，血清半衰期也顯著延長，因此，用藥劑量每日不應超過8mg；腹部手

8、術后不宜使用本品，以免掩蓋回腸或胃擴張癥狀；哺乳婦女服用本品時應停止哺乳。對本品過敏者禁用。胃腸梗阻者忌用。大劑量長期用藥可導致幻視，并可使高血壓患者的血壓升高；高血壓未控制的患者慎用。孕婦禁用。肝腎功能不全患者劑量應減半。與受體作用方式阻斷作用是可逆性的，是不可逆的受體親和力與5- HT1或5-HT2受體也可結合, 但與5-HT3受體的親和力是與其他受體親和力的250 500倍。在治療劑量下只與5-HT3 受體結合而與其他5-HT亞型無親和力量效反應曲線在超過一定劑量后劑量與療效差異無統計學意義呈線形量效關系生物利用度59 60(%)60 95(%)達峰時間1.5 2（h）2 3.5（h）血

9、漿峰濃度0 03(g/ ml)0.022 0. 029(g/ ml)半衰期3.2 4（h）8.6 41.9( 口服)（h）7.3 30.3( 靜注)（h）血漿蛋白結合率70 76(%)71(%)排泄途徑( % )50-55尿液, 10原型40-45糞便70-85尿液10-15糞便 四、5-HT3受體拮抗劑的應用原則（1）嚴格控制適應指征5-HT3受體拮抗劑僅適于由癌癥化療、放療或手術所致的嘔吐。對妊娠嘔吐可選服維生素B6；暈動性或內耳眩暈性嘔吐可選用抗組胺藥；恐高癥或?？兆鳂I(yè)時嘔吐選服甲氧氯普胺(胃復安)；胃動力低下或消化不良所致的嘔吐選用促胃腸動力藥，如甲氧氯普胺、多潘立酮(嗎丁林)、西沙必利(普瑞博思)。 （2）依據半衰期指定給藥方案托烷司瓊代謝與CYP2D6系相關，分為快、慢代謝型，快代謝型人體的半衰期為7h，慢代謝型可達30h。另托烷司瓊在肝臟的首關效應與劑量有關，5mg-15mg時，其生物利用度大于60，而45mg或以上劑量時可增至100。昂丹司瓊半衰期短，1日34次。（3）警惕不良反應 國內有昂丹司瓊引起精神障礙的報導。（4） 應用時間：口服在化療、放療前1-2小時 ，靜脈給藥在放化療前半小時。（5） 對嚴重肝