中藥制劑生產(chǎn)過程中的質量控制幻燈片

1、 目的：目的：確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預定用途、符合注冊 批準或規(guī)定要求和質量標準的藥品，并最大限度減少藥品 生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混紊、差錯的風險，避免 讓患者承受安全、療效和質量風險。 對質量管理特別注重： 將其放置于整個規(guī)范首要章節(jié)； 質量管理包括內(nèi)容更廣義：質量保證、GMP、質量控制、 質量風險管理； 質量保證以“為確保產(chǎn)品符合預定用途所需質量要求的有 組織、有計劃的全部活動總和?！?GMP是質量保證的一部份，質量控制是GMP的一部份； 溶入質量風險管理，它涵蓋藥品的整個生命周期。 第一章第一章 范圍范圍 第一條 本附錄適用于中藥材前處理、中藥提取和中藥制劑的生產(chǎn)、質 量控制、

2、儲存和運輸。 第二章第二章 原則原則 第二條 中藥制劑的質量與中藥材的質量、中藥材前處理和中藥提取工 藝密切相關，應對中藥材的質量以及中藥材前處理、中藥提取工 藝嚴格控制，防止在中藥材前處理、中藥提取和儲存過程中的微 生物污染和變質。(中藥水提物要特別防酸敗變質,要定儲存有效 期) 第三條 廠房應根據(jù)生產(chǎn)工藝要求采取密閉、通風、排風、除塵、除濕、 空氣凈化等措施。 第四條 中藥材來源應相對穩(wěn)定。中藥注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應 與注冊申報資料中的產(chǎn)地一致，并符合中藥材GAP要求。 第五條 中藥制劑質量標準在法定標準的基礎上可適當增加新的檢驗項 目，以確保產(chǎn)品質量的控制。(內(nèi)控質量標準,特別是中

3、藥提取物 委托生產(chǎn)的要特別強調,以確保產(chǎn)品療效如浸出物及標識成份定 量.） 第三章第三章 機構與人員機構與人員 第六條 企業(yè)的質量管理部門應有專人負責中藥材的質量管理(老版沒 有)。 第七條 專職負責中藥材質量管理的人員應至少具備以下條件： 1) 具有中藥學、生藥學或相關專業(yè)大專以上學歷，并至少有三年從 事中藥生產(chǎn)、質量管理的實際工作經(jīng)驗，或專職從事中藥材鑒別 工作八年以上的實際工作經(jīng)驗： 2) 具備鑒別中藥材真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力； 3) 具備中藥材質量控制的實際能力； 4) 根據(jù)所生產(chǎn)品種的需要，熟悉相關毒性中藥材的管理與處理要求。 第八條 專職負責中藥材質量管理的人員主要從事以下工作： 1) 中

4、藥材的取樣； 2) 中藥材的鑒別、質量評價，提出中藥材是否放行的意見； 3) 培訓中藥材處理操怍人員，包括毒性中藥材處理操作人員： 4) 中藥材標本的收集、制作和管理； 5) 監(jiān)督投料。 第四章第四章 廠房設施廠房設施 第九條 中藥材的取樣、篩選、稱重、粉碎、混合等易產(chǎn)生粉塵的操作， 應采取有效措施以控制粉塵擴散，避免污染和交叉污染，如安裝 捕塵設備、排風設施或設置專用廠房(操作間)等。 第十條 中藥材前處理的廠房內(nèi)應設揀選工作臺，工作臺表面應平整、 易清潔，不產(chǎn)生脫落物。 第十一條 中藥材的提取、濃縮等廠房應與其生產(chǎn)工藝要求相適應，有 良好的排風、水蒸汽控制及防止污染和交叉污染等設施。(除濕

5、口位置) 第十二條 中藥提取的收膏應有專用設施以防止污染，其收膏開口部位開口部位 的環(huán)境控制應與其相應制劑的配制崗位的潔凈度級別相適應。 第十三條 中藥提取后的廢渣暫存、處理應有專用設施。 第十四條 直接入藥的中藥材、浸膏的配料、粉碎、混合、過篩等操作， 其潔凈級別應與其相應制劑的配制崗位的潔凈度級別相適應。 (強調是在滅菌后的相應工序,根據(jù)各自的實際情況設置.) 第十五條 有無菌要求的中藥制劑，其最后精制工序應至少在C級潔凈 區(qū)內(nèi)完成。 第十六條 非創(chuàng)傷面外用中藥制劑及其他特殊的中藥制劑可在非潔凈廠 房內(nèi)生產(chǎn)，但必須進行有效的控制與管理。 第十七條 中藥標本室應與生產(chǎn)區(qū)分開。 第五章第五章

6、物料物料 第十八條 應按批號管理的方法，對每次所接收的中藥材來貨按產(chǎn)地、 采收時間、采集部位、藥材等級、藥材外形(如全株或切斷)、包 裝形式等分類，分別編制批號并管理。 第十九條 應設置原藥材庫和凈藥材庫分別儲存各類中藥材：易揮發(fā)、 生蟲、霉變、泛油的中藥材應按陰涼條件儲存：儲存鮮活中藥材 應有低溫或冷藏設施。(注意區(qū)分中藥材凈藥材中藥飲片) 第二十條 毒性藥材和易串味的中藥材應分別設置專庫(柜)單獨存放 第二十一條 貯存的中藥材應定期養(yǎng)護管理，倉庫應保持空氣流通，應 配置相應的設施或采取安全有效的養(yǎng)護方法，防止昆蟲、鳥類或 嚙齒類動物等進入，防止任何動物隨中藥材帶入倉儲區(qū)而造成污 染和交叉污

7、染。 第二十二條 倉庫內(nèi)應配備適當?shù)脑O施，同時應采取有效措施，保證中 藥材、中藥提取物和中藥制劑的儲存符合其濕度、溫度或照度的 特殊要求，并進行實時監(jiān)控。 第二十三條 在運輸過程中，應采取有效可靠的措施，防止中藥材、中 藥提取物和中藥制劑的質量改變。 第二十四條 購入的中藥材、中藥提取物的外包裝上應標明品名、產(chǎn)地、 采收(加工)時間、加工企業(yè)名稱、規(guī)格、批號等，并有合格證。 (必須企業(yè)自設質量控制標準,提取物進購廠家要規(guī)范.) 文件管理文件管理 第二十五條 應制定能有效控制產(chǎn)品質量的生產(chǎn)工藝規(guī)程和其他標準文 件：(對文件記錄內(nèi)容設置進行明確) 1) 制訂中藥材養(yǎng)護制度，并分類制訂養(yǎng)護操作規(guī)程：

8、 2) 制訂每種中藥材前處理、中藥提取、中藥制劑的生產(chǎn)工藝和工序操 作規(guī)程，各關鍵工序的技術參數(shù)必須明確，如：標準投料量、提 取、濃縮、精制、干燥、過篩、混和、儲存等要求，并明確相應 的儲存條件及時限： 3) 根據(jù)中藥材質量、投料量等因素，制訂和執(zhí)行每種中藥提取物的 收率限度：(不同產(chǎn)地采收加工方法對其影響很大,如益母草茵陳) 4) 制訂每種經(jīng)過前處理后的中藥材、中藥提取物、中藥制劑的質量標 準和檢驗方法。必要時還應制定中藥制劑中間產(chǎn)品的質量標準和 檢驗方法。（生產(chǎn)過程質量控制,如性狀浸出物標示成分定量定 性等） 第二十六條 應對從中藥材的前處理到中藥提取物整個生產(chǎn)過程中的生 產(chǎn)管理、生產(chǎn)衛(wèi)生

9、管理以及質量管理情況進行記錄。 1) 當幾個批號的中藥材混合投料時，應記錄本次投料所用每批中藥材 的批號和數(shù)量。 2) 中藥提取物生產(chǎn)各工序操作記錄應包括提取、濃縮、收膏、 精制 (純化)等： 確認所投中藥材品種、批號及投料量的記錄； 貴細藥材、毒性藥材毒性藥材應由專職負責中藥材質量管理的人員監(jiān) 督投料，并記錄；(馬錢子的投料量,量大使人抽痙) 設備編號、相關溶媒、浸泡時間、升溫時間、提取溫度、提取 時間、溶媒回收等記錄： 濃縮工藝、濃縮設備編號、濃縮溫度、干燥時間、干燥浸膏提 取量記錄： 精制工藝、設備型號、溶劑使用情況、中藥提取物收率等記錄。 其他工序的操作記錄。 第七章第七章 生產(chǎn)管理生

10、產(chǎn)管理 第二十七條 中藥材使用前須按規(guī)定進行揀選、整理、剪切、洗滌、浸 潤或其它炮制加工，未經(jīng)處理的中藥材不得直接用于提取加工。 （去除非藥用部位，使投料劑量準確） 第二十八條 鮮用中藥材采摘后應在規(guī)定的時限內(nèi)投料。（如魚腥草） 第二十九條 在生產(chǎn)過程中應采取以下措施防止微生物污染： 中藥材不得直接接觸地面：（強調凈藥材不得直接接觸地面） 應使用流動水洗滌揀選后的中藥材，用過的水不得用于洗滌其 他藥材，不同的中藥材不得同時在同一容器中洗滌； 處理后的中藥材不得露天干燥。 第三十條 提取、濃縮設備宜密閉或加蓋，使用敞口設備或打開設備操 作時，應有避免污染的措施。 第三十一條 毒性藥材的操作應有防

11、止污染和交叉污染的措施 第三十二條 中藥材洗滌、浸潤、提取用工藝用水的質量標準不得低于 飲用水標準，無菌中藥制劑的提取用工藝用水應采用純化水。 第三十三條 應有經(jīng)批準的回收溶媒的方法，回收后溶媒的再使用不得 對產(chǎn)品造成交叉污染，不得對產(chǎn)品的質量和安全性有不利影響。 （不同品種的溶媒回收后不得混用，物特別是毒性藥材） 第八章第八章 質量管理質量管理 第三十四條 中藥材的質量應符合國家藥品標準及省(自治區(qū)、直轄市) 炮制規(guī)范的標準，并在現(xiàn)有技術條件下，根據(jù)對中藥制劑質量的 影響程度，在相關的質量標準中增加必要的質量控制項目。如中 藥提取過程中使用有機溶劑的，應在中藥提取物和中藥制劑的質 量標準中增

12、加殘留溶劑限度（特別是一些酸、堿溶媒提取物如金 銀花提取物）。 第三十五條 中藥材的質量控制項目應至少包括： 鑒別： 中藥材中所含有關成分的定性、定量指標： 已粉碎生藥的粒度檢查； 直接入藥的中藥材粉末還應包括入藥前的微生物限度檢查： 外購的中藥飲片應增加相應原藥材的檢驗項目； 其他必要的檢驗項目。 第三十六條 中藥制劑成品的質量控制項目應包含以下各項： 根據(jù)管理可能，進行有關成分的定性、定量試驗； 微生物試驗； 理化試驗； 其它必要的檢驗項目。 第三十七條 應對回收溶媒制訂與其預定用途相適應的質量標準。 第三十八條 應建立企業(yè)生產(chǎn)所用中藥材的標本，如原植(動、礦)物、 中藥材使用部位、處理后

13、藥材、經(jīng)批準的替代品、偽品等標本。 第三十九條 對使用的每種中藥材應根據(jù)其特性和儲存條件制訂儲存期 限，定期復檢。 第四十條 應根據(jù)中藥的特性和包裝容器，對中藥材、中間產(chǎn)品進行穩(wěn) 定性考察以確定儲存條件和儲存期限等。 第四十一條 每批中藥材應留樣，留樣量應至少能滿足鑒別的需要，并 保存至相應制劑有效期后一年。 第四十二條 保存各項為保證貯存的中藥材質量的操作記錄。 第九章第九章 委托生產(chǎn)委托生產(chǎn) 第四十三條 中藥材前處理的委托生產(chǎn)應注意以下事項： 委托人應負責在委托前對中藥材的來源和質量進行確認； 制定委托生產(chǎn)產(chǎn)品質量交接的檢驗標準，委托人應進行檢驗： 交接委托生產(chǎn)產(chǎn)品時，先查閱中藥材檢測報告

14、書，確認中藥材 的質量。 第四十四條 中藥提取的委托應注意以下事項，并在委托生產(chǎn)協(xié)議中確 認：（明確相關內(nèi)容） 1) 所使用中藥材的質量標準（如標示成份在不同植物都含有如黃 酮類，必須明確中藥材質量標準及相應的入藥部位（三七及剪 口）； 2) 中藥提取物的質量標準； 3) 中藥提取物的收率范圍： 4) 中藥提取物的包裝容器、儲存條件、儲存期限； 5) 中藥提取物的運輸： 中藥提取物運輸包裝容器的材質、規(guī)格； 防止運輸中質量改變的措施。 6) 中藥提取物交接的確認事項： 每批提取物的交接記錄； 受托人應向委托人提供每批中藥提取物的生產(chǎn)記錄。 新版GMP基本要求和附錄5在修訂過程中都參照了國際GM

15、P標準， 增加了諸如質量風險管理、供應商的審計和批準、變更控制、偏差處 理等章節(jié)，以期強化國內(nèi)企業(yè)對于相關環(huán)節(jié)的控制和管理。引入或明 確了一些概念，這些概念有的在藥品生產(chǎn)企業(yè)已得到推行，有的正在 我國一些省份試行。 (1)產(chǎn)品放行責任人(Qualified Person) 新版GMP明確規(guī)定了產(chǎn)品放行責任人的資質、職責及獨立性，大大強 化了產(chǎn)品放行的要求，增強了質量管理人員的法律地位，使質量管理 人員獨立履行職責有了法律保證。 (2)質量風險管理 新版GMP提出了質量風險管理的基本要求，明確企業(yè)必須對藥品整個 生命周期，根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質量風險進行評估，并最終與保護 患者的目標相關聯(lián)。質量

16、風險管理過程中，企業(yè)努力的程度、形式和 文件應與風險的級別相適應。 (3)設計確認 在新版中予以了明確和強化。在前一時期GMP實施過程中，藥品生產(chǎn) 企業(yè)對于廠房的新建或改造、設備的選型缺乏充分論證，從而造成或 大或小的投資損失。在總結以往教訓的基礎上，對“設計確認”做出 更具體明確的規(guī)定，要求企業(yè)必須明確自己的需求，并對廠房或設備 的設計是否符合需求、符合GMP的要求予以確認，避免盲目性，增加 科學性。 (4)變更控制 老版GMP沒有變更控制的要求，改變處方和生產(chǎn)工藝、改變原輔料和 與藥品直接接觸的包裝材料質量標準和來源、改變生產(chǎn)廠房、設施和 設備而沒有追述的情況在企業(yè)中普遍存在。 新版GMP

17、在“質量管理”一章中專門增加了變更控制一節(jié)，對變更提 出了分類管理的要求。這些管理要求的增加，為制止企業(yè)的隨意行為 提供了管理方法，與最近藥品注冊管理中提出的變更控制要求相協(xié)同， 有助于藥品生產(chǎn)監(jiān)管與藥品注冊管理共同形成監(jiān)管合力。 (5)偏差處理 新版GMP在質量控制與質量保證一章中增加了偏差處理一節(jié)，參 照ICH的Q7、美國FDA的GMP中相關要求，明確了偏差的定義，規(guī) 定了偏差分類管理的要求，為制定企業(yè)不認真嚴格制定文件規(guī)定的隨 意行為提供了一個有效管理方法。 (6)糾正和預防措施(CAPA) 新版GMP在質量控制與質量保證一章中增加了CAPA的要求，要求企 業(yè)建立糾正和預防措施系統(tǒng)，對投

18、訴、產(chǎn)品缺陷、召回、偏差、自檢 或外部檢查結果、工藝性能和產(chǎn)品質量監(jiān)測趨勢等進行調查并采取糾 正和預防措施。調查的深度和形式應與風險的級別相適應。 (7)超標結果調查(OOS) 新版GMP在質量控制與質量保證一章中增加了OOS調查的要求，要 求企業(yè)質量控制實驗室應建立超標調查的書面規(guī)程，對任何超標結果 必須按照書面規(guī)程進行完整的調查，并有相應的記錄，進一步規(guī)范了 實驗室的操作行為。 (8)供應商審計和批準 新版GMP基本要求單獨設立相關章節(jié)，明確了在供應商審計和批準方 面具體的要求，進一步規(guī)范了企業(yè)的供應商考核體系 (9)產(chǎn)品質量回顧分析 新版GMP基本要求中引入了“產(chǎn)品質量回顧審核”的概念，

19、要求企業(yè) 必須每年定期對上一年度生產(chǎn)的每一種或每一類產(chǎn)品進行質量回顧和 分析，詳細說明所有生產(chǎn)批次的質量情況、不合格產(chǎn)品的批次及其調 查、變更和偏差情況、穩(wěn)定性考察情況、生產(chǎn)廠房、設施或設備確認 情況等內(nèi)容，這種新方法的引入可以有力地推動企業(yè)必須長期、時時 重視產(chǎn)品質量，必須關注每一種產(chǎn)品的質量和變更情況，特別是與注 冊批準的內(nèi)容或要求不一致的情況，并定期加以匯總和評估，這與實 施GMP的目的，即“確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預定用途、符合注 冊批準要求和質量標準的藥品”是一致的。 (10)持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃 新版GMP基本要求，引入了持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，旨在推動藥品生產(chǎn) 企業(yè)重視對上市后藥品的

20、質量監(jiān)控，以確保藥品在有效期內(nèi)的質量。 新要求明確規(guī)定了通常在哪些情況下需要進行成品或中間產(chǎn)品的穩(wěn)定 性考察，穩(wěn)定性考察方案需要包含的內(nèi)容，如何根據(jù)穩(wěn)定性考察結果 分析和評估產(chǎn)品質量變化趨勢，并對已上市產(chǎn)品采取相應的措施。這 是強化藥品上市后監(jiān)管的方法之一。 通過以上這些新增加或更明確的要求，把企業(yè)是第一責任人的理念落 到了可操作，可檢查層面，促使藥品生產(chǎn)企業(yè)主動防范藥品生產(chǎn)質量 引發(fā)的藥害事件。 一、前言：一、前言： 中藥制劑的生產(chǎn)過程質量控制：除處方及工藝設計等先天因素外，中藥制劑的生產(chǎn)過程質量控制：除處方及工藝設計等先天因素外， 最重要的、最關鍵的是生產(chǎn)現(xiàn)場的質量控制。產(chǎn)品質量的形成是在

21、生最重要的、最關鍵的是生產(chǎn)現(xiàn)場的質量控制。產(chǎn)品質量的形成是在生 產(chǎn)操作現(xiàn)場形成，即產(chǎn)品的的質量是生產(chǎn)出來的，不是檢驗出來的。產(chǎn)操作現(xiàn)場形成，即產(chǎn)品的的質量是生產(chǎn)出來的，不是檢驗出來的。 中藥制劑質量控制必須強化生產(chǎn)現(xiàn)場管理，依據(jù)生產(chǎn)流程進行生中藥制劑質量控制必須強化生產(chǎn)現(xiàn)場管理，依據(jù)生產(chǎn)流程進行生 產(chǎn)前、生產(chǎn)中、生產(chǎn)后，分階段進行全過程控制。產(chǎn)前、生產(chǎn)中、生產(chǎn)后，分階段進行全過程控制。 二、中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質量控制必須作好生產(chǎn)流程管理二、中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質量控制必須作好生產(chǎn)流程管理 生產(chǎn)流程管理強調：生產(chǎn)前要作好工前檢查，生產(chǎn)中進行嚴格的生產(chǎn)生產(chǎn)流程管理強調：生產(chǎn)前要作好工前檢查，生產(chǎn)中進行嚴

22、格的生產(chǎn) 過程控制，生產(chǎn)后要進行及時清場，結轉物料，整理相關記錄并歸檔）。過程控制，生產(chǎn)后要進行及時清場，結轉物料，整理相關記錄并歸檔）。 工前檢查、生產(chǎn)過程控制、工后清場與六要素（人、機、料、環(huán)、工前檢查、生產(chǎn)過程控制、工后清場與六要素（人、機、料、環(huán)、 法、信）相結合的原則：法、信）相結合的原則： 1、 生產(chǎn)前生產(chǎn)前(生產(chǎn)前的工前準備及檢查生產(chǎn)前的工前準備及檢查)（磨刀不誤砍柴功）（磨刀不誤砍柴功） 生產(chǎn)前的準備主要檢查以下幾項工作: （1）文件檢查（法）文件檢查（法） 標準和記錄標準和記錄： 1、標準：有技術標準、管理標準、工作標準。 2、記錄：有生產(chǎn)批記錄、檢驗記錄、中控記錄、現(xiàn)場的狀

23、態(tài)標示、 相關帳、卡、單。 文件檢查要求：文件檢查要求： 1、現(xiàn)場檢查時要注間意以上的標準與記錄均為批準的現(xiàn)行文件，記 錄準備齊全。 2、生產(chǎn)現(xiàn)場不得出現(xiàn)與本生產(chǎn)品種批次無關的文件與記錄， 3、生產(chǎn)現(xiàn)場基礎記錄（設備運行、維護保養(yǎng)記錄、清場記錄、中控 記錄、環(huán)境溫濕度記錄等）檢查，可獲知相關的生產(chǎn)場地、設備、 設施的信息，特另是設備、設施的維護保養(yǎng)信息，如傳動設備的 潤滑情況，光、電、氣一體化設備使用時間等記錄，起到磨刀不 誤砍柴功的作用。從避免生產(chǎn)中造成生產(chǎn)現(xiàn)場的紊亂。 4、批生產(chǎn)指令、批包裝指令清晰，要表明：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、 生產(chǎn)批量、生產(chǎn)周期、加工日期，寫明要遵照執(zhí)行的相關文件。

24、特別注意：特別注意：新品生產(chǎn)要強調關鍵質量控制點：重點的工序、 重點的量化指標、重點的人員（企業(yè)的三A控制法）。 例：蟻靈口服液的生產(chǎn)事前控制： 1、工藝控指標：醇提、 50%白酒提、水提原藥材分類及 操作要點，安全注意事項，配液后的過濾、冷藏及靜置要 求。 2、質量控制指標：中間產(chǎn)品、成品量化指標要求，如裝 量、比重、定性定量指標等， 3、設備運行控制指標：分級過濾方法，口服液體分裝聯(lián) 動設備同步運行參數(shù)指標、滅菌的設備參數(shù)等。 以上這些都必須形成文件，在工藝規(guī)程中進行詳細說明。 （2） 物料檢查（物）物料檢查（物） 所用物料與批生產(chǎn)指令相符，有質量部的合格檢驗報告書， 各物料的量，要滿足本

25、批次生產(chǎn)所需的量，強調“一個都 不能少”。 工前檢查實物。如物料名稱、代號、進廠編號、生產(chǎn)批號， 并附有合格證或檢驗報告書（檢驗報告書編號、結論）， 目測的外觀性狀情況。 要求物料在有效期內(nèi)，保證能“追根溯源”； 要求物料外包裝完好、清潔，并稱量核對； （3）生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（環(huán)）生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（環(huán)） 生產(chǎn)場所清潔、衛(wèi)生，符合該區(qū)衛(wèi)生要求，有清潔（清場）記錄 或合格證，清場合格證要有效期內(nèi) 生產(chǎn)環(huán)境的溫度、濕度、壓差、換氣次數(shù)等符合要求或有相應的 措施。 所有的與藥品接觸的“表面表面”均消毒殺菌處理。 設備、操作臺、墻壁、天花板等都有一個表面。由于空 氣的濕度，所有表面都有一層含水的薄膜，薄膜由于其

26、靜 電吸引而泡含塵埃、微粒與微生物。因此在生產(chǎn)前必要經(jīng) 有效的消毒殺菌處理。 生產(chǎn)前的處理措施：清理、清洗、消毒殺菌。 生產(chǎn)現(xiàn)場的防塵、捕塵措施是否具備，效果要評價。 塵埃是微生物的交通工具。中藥口服固體制劑產(chǎn)塵大 的工序，如中藥材前處理、粉碎、配料、制劑成型工、分 裝必須要相應設施，如直排風機、相對負壓、緩沖走廊等。 目的就是為了防止產(chǎn)生污染、交叉污染。 （4）人員檢查（人）人員檢查（人）： 生產(chǎn)操作人員健康檢查符合要求。 目的：避免有傳染病或體表有傷口的人員從事直接接 觸藥品或對藥品質量有不利影響的生產(chǎn) 生產(chǎn)操作人員的崗位適應性檢查： 是否經(jīng)培訓上崗，操作工技術水平，工作經(jīng)驗，行業(yè) 基本知

27、識層了解（安全教育、微生物知識、所從事崗位相 應的標準操作規(guī)程）。 人員培訓要求，安全培訓、微生物知識培訓，崗位培 訓，對所從事的崗位要做到“四懂三會”（四懂：懂設備 的性能、結構、原理、用途；三會：會操作、會保養(yǎng)、會 排除故障）正確理解要生產(chǎn)的品種生產(chǎn)過程中關鍵工藝控 制點，質量控制指標。 （5）機器設備、容器、儀器、衡器、量具、模具檢查（機）機器設備、容器、儀器、衡器、量具、模具檢查（機） 生產(chǎn)所需用的設備、設施完好，有合格標志，于清潔待用狀態(tài)；生產(chǎn)所需用的設備、設施完好，有合格標志，于清潔待用狀態(tài)； 容器具符合清潔要求、有清潔合格標志，在有效期內(nèi)；容器具符合清潔要求、有清潔合格標志，在有

28、效期內(nèi)； 儀器、衡器、量具經(jīng)過計量檢定或校驗，其量程、精度要適合生產(chǎn)要儀器、衡器、量具經(jīng)過計量檢定或校驗，其量程、精度要適合生產(chǎn)要 求。（質量是企業(yè)的生命，計量是質量的靈魂）求。（質量是企業(yè)的生命，計量是質量的靈魂） 模具要求與設備及所產(chǎn)的品種配套，是完好。模具要求與設備及所產(chǎn)的品種配套，是完好。 生產(chǎn)前必須對設備要進行空載運行檢查確認，確認相應的公用介質生產(chǎn)前必須對設備要進行空載運行檢查確認，確認相應的公用介質 （水、電、汽、氣）連結合符規(guī)定。（水、電、汽、氣）連結合符規(guī)定。 （6）信息溝要求對稱、及時（信）；）信息溝要求對稱、及時（信）； 員工對信息的捕捉要通過培訓宣貫來加強員工對信息的捕

29、捉要通過培訓宣貫來加強 例如：碳酸鎂與氧化鎂在誤投料后，操作員工的反應。專業(yè)知識不強，車例如：碳酸鎂與氧化鎂在誤投料后，操作員工的反應。專業(yè)知識不強，車 間宣貫不到位，或處理不當會產(chǎn)生不同的后果。平時的培訓是為信息溝通能間宣貫不到位，或處理不當會產(chǎn)生不同的后果。平時的培訓是為信息溝通能 順暢，讓員工知道出現(xiàn)偏差后，要按相關程序及時反饋，以免事態(tài)進一步惡順暢，讓員工知道出現(xiàn)偏差后，要按相關程序及時反饋，以免事態(tài)進一步惡 化?；?。 2、生產(chǎn)操作、生產(chǎn)操作(生產(chǎn)中的過程控制生產(chǎn)中的過程控制)（嚴、實、細、恒）（嚴、實、細、恒） 遵循：安全、質量、進度、規(guī)范、成本要求；及時反蝕遵循：安全、質量、進度、

30、規(guī)范、成本要求；及時反蝕 信息，以現(xiàn)場分析會的形式解決生產(chǎn)過程中發(fā)生偏差。信息，以現(xiàn)場分析會的形式解決生產(chǎn)過程中發(fā)生偏差。 操作員工必須做到以下：操作員工必須做到以下： （1） 計量準確計量準確 。稱、配料必須經(jīng)復核、確認。稱、配料必須經(jīng)復核、確認。 稱量、復核計量要準確，效價高、用量少的貴細、毒 性藥材等需雙人復核、監(jiān)控投料，認真填寫記錄并簽名； 本工序是經(jīng)常易出差錯的的工序，是質量控制生產(chǎn)現(xiàn) 場的源頭。領錯料，稱錯數(shù)量的質量事故在整個行業(yè)時有 發(fā)生。對本崗位的人員技能與責任心都要作重點要求。 （2） 生產(chǎn)操作要規(guī)范生產(chǎn)操作要規(guī)范 嚴格執(zhí)行操作規(guī)程，不得擅自改變操作內(nèi)容；切實執(zhí) 行生產(chǎn)操作指

31、令規(guī)程，嚴防污染、交叉污染和混淆，嚴糾 不良操作行為及習慣，嚴查脫崗、竄崗、溜崗、睡崗； 控制好設備運行參數(shù)、工藝技術參數(shù)、產(chǎn)品（中間體）質 量指標、本工序批量的投入產(chǎn)出率，嚴格分批管理，要有 批概念。 （3）現(xiàn)場要保持整潔、有序：）現(xiàn)場要保持整潔、有序： 防止粉塵的產(chǎn)生與飛揚。要求設備密封性能好，有密 封罩；發(fā)塵設備局部有圍擋或安裝捕吸塵裝置；采用局部 直排或安裝除塵系統(tǒng)（如粉碎設備）；產(chǎn)塵操作間對走廊 保持相對負壓。及時進清理地面散落的物料，分類回收和 生產(chǎn)中產(chǎn)生的頭、尾料。操作人員不得作與操作無關的大 幅度運動，上、下物料要輕拿輕放，量力而行。 防止地面產(chǎn)生積水，保持潔具、器具等相對干燥

32、，防止微 生物的滋生。 衛(wèi)生按要求控制（個人衛(wèi)生、環(huán)境衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生），不 得裸手不經(jīng)處理直接接觸藥品。 定置管理要到位，應根據(jù)各自的實際現(xiàn)狀及工藝布局， 對生產(chǎn)現(xiàn)場中物料、設備、容器、工具、模具、潔具等劃 定放置區(qū)域，定置擺放，現(xiàn)場忙而不亂，整潔有序。 （4）如實、及時填寫相應記錄，各崗位的批記錄必與相應）如實、及時填寫相應記錄，各崗位的批記錄必與相應 的批生產(chǎn)物料同時流轉。相應的基礎記錄要及時填寫。的批生產(chǎn)物料同時流轉。相應的基礎記錄要及時填寫。 物料的的狀態(tài)標示要清楚，粘貼牢固，寫明物料的品名、物料的的狀態(tài)標示要清楚，粘貼牢固，寫明物料的品名、 規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、物料狀態(tài)、產(chǎn)生的工序

33、、操作人。規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、物料狀態(tài)、產(chǎn)生的工序、操作人。 （5）作好崗位中間產(chǎn)品的自檢及記錄，特別是中控記錄，）作好崗位中間產(chǎn)品的自檢及記錄，特別是中控記錄， 如裝量差異、片重等，如裝量差異、片重等， 為車間管理人員、為車間管理人員、QA人員要注意：人員要注意： （1）偏差管理，要隨時糾偏，以防差錯、污染和混淆）偏差管理，要隨時糾偏，以防差錯、污染和混淆 （執(zhí)行（執(zhí)行GMP的目的），是車間管理人員工作的重點。的目的），是車間管理人員工作的重點。 偏差范圍：收率超限、工藝條件變化、設備異常、質量指 標有偏差、物料標示不符以及生產(chǎn)中一切異常情況； 處理原則：確認不影響最終產(chǎn)品質量，符合質量標

34、準，產(chǎn) 品安全、有效； 處理程序：隔離-當事人填偏差通知單調查研究處 理措施審核批準實施糾偏監(jiān)督、記錄。 例：板藍根顆粒制粒生產(chǎn)工序最易出現(xiàn)合格顆粒收率不穩(wěn) 定，顆粒色澤與其板藍根流浸膏比重，制粒乙醇的濃度有 關；同時還分裝過程中裝量差異難以控制、夾粉現(xiàn)象等。 （2）中間產(chǎn)品管理）中間產(chǎn)品管理 直接流傳-應對中間產(chǎn)品的品名、批號、規(guī)格、數(shù)量、 質量、記錄、單據(jù)等進行上下工序的驗收與交接（上工序 轉到下工序）； 直接流傳發(fā)生在上、下工序連系非常緊密，制粒與整 混工序，因大多系同一組人員生產(chǎn)操作，易發(fā)生的質量問 題是沒有明確的數(shù)量交接，容易發(fā)生混批，上下批的頭尾 料很低容易混在起。 中間站流轉-多

35、見于分段式生產(chǎn)，中間產(chǎn)品設有中間 體質量控制標準，要進行中間體檢驗以控制質量，如整混 與壓片，這時中間產(chǎn)品要進行暫時入潔凈區(qū)中間站存放。 中間站流轉要注意控制儲存區(qū)的環(huán)境與條件，中間產(chǎn) 品狀態(tài)標志，出入中間站的手續(xù)、特別是入站前的清潔管 理；中藥水提浸膏制劑，如果入站時包封不嚴密，物料袋 外表有藥粉，吸潮后容易形成污染源。 （3）物料平衡）物料平衡 物料平衡要求生產(chǎn)過程中，關鍵工序必須受控，控制在規(guī) 定范圍（經(jīng)濟與質量兩個指標要綜合考慮） 每個品種都應明確規(guī)定各關鍵工序的收率標準及質量定量 偏差，只有兩個指標均在偏差范圍內(nèi)，符合要求方可放行， 否則要進行偏差處理，生產(chǎn)糾偏。 中藥制劑大多不注重

36、質量定量的偏差分析，只注重經(jīng)中藥制劑大多不注重質量定量的偏差分析，只注重經(jīng) 濟指標簡單的投入產(chǎn)出分析，但對含毒性藥材的處方必須濟指標簡單的投入產(chǎn)出分析，但對含毒性藥材的處方必須 在內(nèi)控標準中進行規(guī)定。在內(nèi)控標準中進行規(guī)定。 中西藥復方制劑中，西藥原料藥加入量少，如小兒氨中西藥復方制劑中，西藥原料藥加入量少，如小兒氨 酚黃那敏顆粒的撲爾敏在整個原料處方量只占酚黃那敏顆粒的撲爾敏在整個原料處方量只占0.38%。如。如 果加輔料則不到萬分之不一，如果只作數(shù)量上的物料平衡，果加輔料則不到萬分之不一，如果只作數(shù)量上的物料平衡， 根本就查不出來，這時必要進行質量平衡分析，整混在線根本就查不出來，這時必要進

37、行質量平衡分析，整混在線 進行不同點位取樣進行定量檢測，只有所有取樣點定量檢進行不同點位取樣進行定量檢測，只有所有取樣點定量檢 驗結果在規(guī)定的偏差范圍內(nèi)，才能放行進入下道工序。驗結果在規(guī)定的偏差范圍內(nèi)，才能放行進入下道工序。 （4）不合格品管理）不合格品管理 生產(chǎn)過程中不合格品來源-挑選時正常剔除，過程監(jiān)控中 部分不合格品，質量問題造成的整批不合格品； 嚴格執(zhí)行不合格物料不投入生產(chǎn)；不合格中間產(chǎn)品不流入 下工序；不合格成品不入庫；不合格品要求及進處理。 不合格品管理程序：標志隔離報告查明原因處理 申請批準監(jiān)督處理記錄及防止再發(fā)生措施。 對于不合品必須快刀斬亂麻。管理人員大多從經(jīng)濟上考慮， 對不

38、合品遲遲不處理，一方面生產(chǎn)現(xiàn)場紊亂容易產(chǎn)生差錯， 另一方面往往是這些不合品形成了污染源。 （5）狀態(tài)標志管理）狀態(tài)標志管理 要能準確反應出物料、設備、介質、現(xiàn)場的狀態(tài)，并一一 對應。 * 狀態(tài)標志的名稱應確切，確實是該物料（中間產(chǎn)品） 格置時的狀態(tài)； * 狀態(tài)標志的內(nèi)容完整，符號相符，粘貼牢固執(zhí)； * 狀態(tài)標志應在醒目位置，不易混淆。 中藥制劑提取物、粉未等，如果沒有狀態(tài)標識，時間 一長，人員發(fā)生變更，根本就無法識別，西藥原料藥大多 是白色顆?；蚍畚?，在領料、發(fā)料中很易容出差錯。因狀 態(tài)標示不清產(chǎn)生經(jīng)濟損失，發(fā)生的質量事故對于每個制藥 企業(yè)不是一新鮮事。 例：風寒感冒顆粒與風熱感冒顆粒干浸膏紊

39、淆。 （6）批號管理）批號管理 1批號含義 用于識別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字。可用來追 溯、審查該批飲片的生產(chǎn)歷史。如：年 + 月 +順序號。如 081022等，流通中可以查流向，出現(xiàn)質量問題不良反應 時便于及時召回，查原因。 2劃分原則 同一批原料-一個生產(chǎn)批量； 同一連續(xù)生產(chǎn)周期-結合企業(yè)實際情況，合理確定； 相對均質 -工藝驗證考核的定性或定量指標。 一定數(shù)量-企業(yè)生產(chǎn)規(guī)模確定； 3生產(chǎn)中各工序按批生產(chǎn)，整批推進，不得混批； 4 生產(chǎn)中某一產(chǎn)品批次發(fā)生質量問題除了要調查該批生產(chǎn)中某一產(chǎn)品批次發(fā)生質量問題除了要調查該批 相關記錄及留樣外，相鄰批號也應同時調查。相關記錄及留樣外，相鄰批號

40、也應同時調查。 （7）包裝操作管理）包裝操作管理 嚴格控制標簽、使用說明書等的領、發(fā)、用、結、退、 毀等，要求領用數(shù)=使用數(shù)+剩余數(shù)+殘損數(shù)； 場地整潔，同一包裝間有兩個品種規(guī)格包裝生產(chǎn)時， 要有防上混淆的有效措施； 剩余標簽管理，確認合格能用的退庫：結料-核對-包封 -標志-手續(xù)-退庫-記錄，確認不能再用的要銷毀：查 數(shù)-核對-監(jiān)督-銷毀-記錄； 包裝操作嚴禁混裝。不同品種、或同品種不同規(guī) 格如果一但發(fā)生差錯，后果是災難性的。 藥品一旦制劑成型，包裝成成品，流入市場，消 費一般情況下是無法識別，他沒有專門的檢驗儀 器設備，也不具備相應檢驗技能，只能按說明書 上標示內(nèi)容使用，藥證不符或相反，特別是一些 同品種規(guī)格不同的，如羅