病理生理學(xué)課件：肺臟病理生理學(xué)

1、肺臟病理生理學(xué)肺臟病理生理學(xué) (Pulmonary Insufficiency) Department of pathophysiology Contents Introduction Etiology and pathogenesis Alterations of function and metabolism Introduction Normal physiological function of lung External respiration Defensive function Filter function Metabolic function Defensive functi

2、on 肺泡表面積肺泡表面積80m80m2 2，接觸空氣，接觸空氣15000L/15000L/天天 Defensive function Defensive function 非特異性：氣道異物的清除 （顆粒、氣體顆粒、氣體）。 Defensive function 粉塵、吸煙削弱呼吸道屏障功能粉塵、吸煙削弱呼吸道屏障功能 尼古丁誘導(dǎo)的氣道平滑肌細(xì)胞增值中的作用和信號分子作用機(jī)制。 基因多態(tài)性與吸煙相關(guān)疾病男性患者吸煙行為關(guān)系研究。 吸煙與慢性阻塞性肺疾病 、哮喘的相關(guān)性分子機(jī)制研究。 吸煙誘導(dǎo)的氣道上皮細(xì)胞氧化損傷及細(xì)胞間緊密連接蛋白的分布和表 達(dá)影響。 吸煙對肺泡巨噬細(xì)胞防御功能和細(xì)胞因子產(chǎn)

3、生的影響。 吸煙對肺泡灌洗液中炎細(xì)胞和前炎性和抗炎性細(xì)胞因子的影響。 吸煙對肺部血管病變及肺動脈高壓的關(guān)系 。 吸煙與其他如心血管疾病、糖尿病、癌癥的相關(guān)性。 二手煙問題。 電子香煙問題。 吸煙的熱點(diǎn)研究方向吸煙的熱點(diǎn)研究方向 (2012) IF= 13.75 Defensive function 非特異性：氣道異物的清除（顆粒、氣體）。 (溶酶體和蛋白水解酶溶酶體和蛋白水解酶) Defensive function 非特異性化學(xué)屏障非特異性化學(xué)屏障: 巨噬細(xì)胞、溶酶體、組織蛋白酶 溶酶體介導(dǎo)的自噬（Autophagy): 電鏡、Beclin、ATG、LC3 Defensive functio

4、n 非特異性：氣道異物的清除（顆粒、氣體）。 氣體的清除：反射性停息、噴嚏、咳嗽。 M T 抗原信息 淋巴因子 免疫反應(yīng) 吸引、激活 抗原 抗原量少，引起局部免疫反應(yīng)； 抗原量大，引起全身免疫反應(yīng)。 Defensive function 非特異性：氣道異物的清除（顆粒、氣體）。 (2011) IF= 31 (2011) IF= 53.484 PC Filter function arterial superior venainferior vena 熱點(diǎn)問題： 腫瘤與肺栓塞？腫瘤與肺栓塞？ 肺栓塞與肺動脈高壓？肺栓塞與肺動脈高壓？ 利伐沙班利伐沙班 阿哌沙班？阿哌沙班？ Metabolic f

5、unction 肺組織參與糖、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝。 Surfactant T 肺泡 T 無表面活性物質(zhì) 塌陷 有表面活性物質(zhì) 充盈 妊娠妊娠25253030周，肺泡內(nèi)開始出現(xiàn)周，肺泡內(nèi)開始出現(xiàn) 分娩分娩4040周，達(dá)最高周，達(dá)最高 可經(jīng)胎兒呼吸道到羊水可經(jīng)胎兒呼吸道到羊水 腹腔穿刺采取羊水定量分析法腹腔穿刺采取羊水定量分析法 1、羊水檢查、羊水檢查： 胃液泡沫穩(wěn)定試驗(yàn)：陽性者可除外胃液泡沫穩(wěn)定試驗(yàn)：陽性者可除外NRDS L/S（卵卵/鞘）鞘）2:1 其它：磷脂酰甘油（其它：磷脂酰甘油（-），磷脂二棕櫚卵磷），磷脂二棕櫚卵磷 脂脂5mg/L 2、血?dú)夥治觯?、血?dú)夥治觯?PHPaO2高鉀血癥。高鉀

6、血癥。 4、心超：、心超：PPHN、PDA Metabolic function Metabolic function Metabolic function 血管活性物質(zhì) 能生成、滅活的有5-HT、NE等。 能生成、極少滅活的有組胺、E等。 肺是合成、釋放、滅活PGs和LTs的重要場所。 收縮肺血管：LTs、TXA2、PGF2、 擴(kuò)張肺血管：PGI2、PGE2等。 Metabolic function 肽類：血管緊張素、緩激肽、血管活性腸肽、P物質(zhì)等。 Pulmonary dysfunction External respiratory Defensive function Filter fu

7、nction Metabolic function In the study ? ? ? The respiration process in normal body External respirationHypotonic hypoxia Respiratory failure Internal respiration Histogenous hypoxia Transport of gas Blood gas circulation Tissue gas Fresh airAlveolar gas Hemic Circulatory hypoxia ventilationexchange

8、 The abnormal respiration process Case study A 25-year old man who fractured his chest wall in an accident. One day after operation in hospital ( 23h later), the patient appeared dyspnea, cyanosis. Before this accident he was healthy. Physical examination: respiratory rate 35-40 times/ min， heart ra

9、te 138 times / min，Bp 97.5/45.0 mmHg. Blood gas：SaO2 0.70-0.78, pH 7.216；PaCO2 35.2mmHg， PaO2 39.0mmHg. Chest radiographs: diffuse fog-like infiltration. 1. What pathological process did the patient get after 23 hours of hospitalization according to his symptoms? 2. Why did the patients PaO2 descend

10、 after 23 hours of hospitalization ? Tell the mechanism. 3. How to correct hypoxia? Questions a syndrome in which the respiratory system fails to adequately oxygenate the venous blood with or without carbon dioxide retention. Conception of respiratory failure External resPaO2/ PaCO2 Pathological pro

11、cess （respiratory failure） FiO2 20%, RFI 300 ( RFI= PaO2 / FiO2 ) PaO2 50mmHg Diagnosis of respiratory failure 100 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100 120 140 PO2(mmHg) Venous Arterial Sat ura tio n （%） O2-Hb Dissociation curve injury healthy Case study A 25-year old man who fractured his chest wall in an

12、 accident. One day after operation in hospital ( 23h later), the patient appeared dyspnea, cyanosis. Blood gas：SaO 2 0.70-0.78, pH 7.216;PaCO2 35.2mmHg，PaO2 39.0mmHg. 1. What pathological process did the patient get after 23 hours of hospitalization according to his symptoms? Type I respiratory fail

13、ure 2. Why? According to PaCO2 Type I, hypoxemic （低氧血癥型） Type II, hypercapnic （高碳酸血癥型） Hypoxemia, no hypercapnia exists Hypoxemia，accompanied with hypercapnia Classification of respiratory failure According to pathogenesis According to primary site According to duration Contents Introduction Etiolog

14、y and pathogenesis Alterations of function and metabolism PiO2 150mmHg PAO2 105 PACO2 40 externel resp. PvO2 40mmHg PvCO2 46mmHg PaO2 100mmHg PaCO2 40mmHg gas exchange ventilation Ventilatory disorder Pathogenesis of Respiratory Failure Disorder of air exchange 肺通氣功能障礙肺通氣功能障礙 肺換氣功能障礙肺換氣功能障礙 Ventilat

15、ory disorder 肺通氣功能障礙肺通氣功能障礙 Alveolar ventilation （4L / min ) dead space Pulmonary ventilation （ 6L / min ) 3 5 4 3 2 1 1. Center 2. Muscles 3. Chest wall 4. Alveoli 5. Airway 3 2 5 Causes of impaired ventilation PaCO2 35.2mmHg，PaO2 39.0mmHg. 1. What pathological process did the patient get after 23

16、hours of hospitalization according to his symptoms? 2. Why? Acute respiratory distress syndrome, ARDS （急性呼吸窘迫綜合征（急性呼吸窘迫綜合征） -Acute respiratory failure caused by acute lung injury 1992年歐美ARDS聯(lián)席會議認(rèn)為，ARDS不是一個(gè) 獨(dú)立的疾病而是一個(gè)連續(xù)的病理過程。 *早期為急性肺損傷（ALI）,重度ALI即為ARDS ARDS Epidemiology Incidence: 5 71 per 100,000 Fin

17、ancial cost: $5,000,000,000 per annum Fatality: 40%-60% ARDS Etiology ARDS-Etiology ARDS Pathophysiology 肺間質(zhì)/肺泡水腫 進(jìn)行性缺氧 due to intra-pulmonary shunt (V/Q = 0) shunt 25% - 50% 氣道阻力增加 病因病因 直接損傷直接損傷 急性肺泡毛細(xì)血管膜損傷急性肺泡毛細(xì)血管膜損傷 間接激活炎癥細(xì)胞間接激活炎癥細(xì)胞 急性呼吸衰竭急性呼吸衰竭 ? Causes and mechanisms of ARDS SIRS 單核巨噬細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞 A

18、RDS發(fā)病624，肺巨噬細(xì)胞數(shù)量速增，且持續(xù)時(shí)間 長。肺巨噬細(xì)胞來自骨髓單核細(xì)胞，是肺的正常細(xì)胞成分。 分為型： 肺泡巨噬細(xì)胞（AM）：其數(shù)量為肺泡常駐細(xì)胞80； 肺間質(zhì)巨噬細(xì)胞； 樹突狀細(xì)胞（dendritic cell）； 肺血管內(nèi)巨噬細(xì)胞（pulmonary intravascular macro phage， PIM） Pathophysiology of ARDS Bello證實(shí)，支氣管肺泡灌注液，PMNs凋 亡延遲: * 粘細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF） * 粘細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF） * TNF-2、IL-1、IL-6 延長PMNs生命周期 維持了白細(xì)胞的多種功

19、能。 3. 3. NF-NF-BB活性顯著增高活性顯著增高, , 促進(jìn)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄。促進(jìn)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄。 4. 4. 在炎性介質(zhì)作用下在炎性介質(zhì)作用下, ,中性粒細(xì)胞流變學(xué)特性的改變（如變中性粒細(xì)胞流變學(xué)特性的改變（如變 形性降低、體積增加形性降低、體積增加, ,聚集聚集） 肺循環(huán)低灌注壓、大容量、分枝少，肺血管中性粒 細(xì)胞含量較其他部位大血管高4080倍。 中性粒細(xì)胞通過肺毛細(xì)血管時(shí)間延長：26s(2120s)， 紅細(xì)胞12s。 2.2.多形核中性粒細(xì)胞（多形核中性粒細(xì)胞（PMNsPMNs）凋亡延遲或抑制的調(diào)控作用凋亡延遲或抑制的調(diào)控作用 Pathophysiology of ARDS Drost

20、用細(xì)胞通過分析儀研究膿毒血癥病人中 性粒細(xì)胞流變學(xué)特性 ，這些細(xì)胞通過直徑為8um， 長為20um微管。 * * 移動方式：跳躍式快速移動與停頓，變形，在5.3 m毛細(xì)血管變形時(shí)間延長。 硬化(rinidity)，變形性降低，體積增大20100%。 （Na+/H+) * 粘附形成雙聯(lián)體。 幼稚粒細(xì)胞增加。 5.5.血小板血小板： 釋放AAM、5-羥色胺（5-HT）,血小板激活因子（PAF）,表皮 生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）等。 Pathophysiology of ARDS 6. 血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞： 可選擇性地代謝生物活性物質(zhì)，如5-HT、去甲腎上腺素、 緩激肽、血管緊

21、張素等；可釋放氧自由基、花生四烯酸、 前炎癥因子和生長因子；也可表達(dá)某些粘附分子。 HMGB1與炎癥、免疫、與炎癥、免疫、 細(xì)胞分化、腫瘤侵襲細(xì)胞分化、腫瘤侵襲 密切相關(guān)。密切相關(guān)。 7. 肺泡上皮細(xì)胞肺泡上皮細(xì)胞 分為型肺泡細(xì)胞（pneumocyte type，PC-）和 型肺泡細(xì)胞（PC-）。它們在ARDS發(fā)病中的變化，包 括直接受損和PC-表面活性物質(zhì)（PS）代謝異常兩個(gè)方 面。 Pathophysiology of ARDS ARDS Acute Exudative Phase ARDS Proliferative Phase Type II pneumocyte proliferat

22、e differentiate into Type I cells reline alveolar walls Fibroblast proliferation interstitial/alveolar fibrosis ARDS Fibrotic Phase Characterized by: local fibrosis vascular obliteration Repair process: resolution vs fibrosis *ARDS發(fā)病的三個(gè)階段發(fā)病的三個(gè)階段 局部炎癥反應(yīng)階段： 有限全身炎癥反應(yīng)階段：介質(zhì)入血 SIRS/CARS失衡階段： 瀑布樣釋放炎癥擴(kuò)散，失控。

23、 細(xì)胞因子，保護(hù)自身破壞。 Pathophysiology of ARDS Causes Inflammatory response MODS Primary inflammation SIRS CARS 抗炎因子大抗炎因子大 量釋放量釋放 致炎因子大致炎因子大 量釋放量釋放 Balance Anti-inflammatory response Coagulation cascade Prostaglandins leukotrienes Complement cascade DIC MODS Proinflammatory cytokines Secondary mediators agen

24、ts（chemical, physical or biological） inflammation Pulmonary edema atelectasis bronchospasm vasoconstriction thrombosis Diffusion disorder shunt dead space like ventialtion hypoxia Type I RF ARDS Clinical Phases I. Injury Phase II. Latent/Lag Phase III. ARF Phase IV. Recuperative/Terminal Phase 1994年

25、ARDS定義標(biāo)準(zhǔn)： (1) 急性起病; (2) 動脈血氧分壓/吸氧濃度(PaO2/FiO2)40kPa(300mmHg)(不論是否使用 呼氣末正壓通氣); (3) X線胸片示雙肺浸潤影; (4) 肺動脈楔壓(Paw)2.4kPa(18mmHg)或無左房高壓的臨床證據(jù)。 ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)除PaO2/FiO226.7kPa(200mmHg)外, 其余與ALI相同 2012年6月ARDS柏林診斷新標(biāo)準(zhǔn) CT 1.血清表面活性蛋白-A (SP-A) ARDSARDS早期預(yù)測早期預(yù)測 ARDS病人支氣管肺泡灌洗液（BALF） 中(SP-A)水平 降低，而血清水平明顯增高。因此，血清SP-A可以作為 預(yù)

26、測ARDS發(fā)生的高危因素。 2. 抗IL-8/IL-8復(fù)合物 具有ARDS高危因素的病人中，BALF抗IL-8/IL-8復(fù)合 物含量越高，發(fā)生ARDS的幾率越大，死亡率也越高。與 PMNs在肺泡的濃度呈正相關(guān)。 3. HT156 ALI發(fā)病機(jī)理中，肺泡上皮屏障的損傷處于中心位置， HT156是人類I型肺泡上皮細(xì)胞膜蛋白成分。ALI病人肺水腫 液及血漿中含量數(shù)倍于正常人，表明HT156可以作為肺泡上 皮損傷的生化標(biāo)記物，有助于預(yù)測ALI的發(fā)生。 T r a n s l R e s. 2 0 1 2 A p r; 1 5 9 ( 4) : 2 0 5 - 1 7. E p u b 2 0 1 2

27、F e b 7. B i o m a r k e r s i n a c u t e l u n g i n j u r y. B h a r g a v a M, W e n d t C H. S o u r c e P u l m o n a r y a n d C r i t i c a l C a r e Bhargava M, Wendt CH. Biomarkers in acute lung injury. Transl Res. 2012 Apr;159(4):205-17. 治療原則及目前正在進(jìn)行的治療探索 -重建完整的呼吸屏障 n抗氧化劑： N乙酰半胱氨酸（NAC），谷胱甘

28、肽、VitE、 VitC n高頻通氣（低潮氣量+適度PEEP) n腎上腺素能受體興奮劑 n中心粒細(xì)胞內(nèi)皮黏附抑制劑 n補(bǔ)體、彈性蛋白酶抑制劑、IL10、布洛酚 n表面活性物質(zhì)替代療法 n持續(xù)大流量CVVH的作用 n體外膜肺氧合ECMO :V-V,V-A; Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) Chronic bronchitis Emphysema Chronic airway obstruction （diameter2mm） 中國城市十大死亡原因 (2003) RankDiseaseMortality(per 105) 1Malignan

29、t tumor134.5 2Cerebrovascular diseases105.4 3 4Heart diseases76.2 5Trauma/Poisoning32.6 6Digestive diseases19.3 7Endocrinal, Nutritional & Metabolic Disorders 14.1 8Genitourinary diseases7.1 9Neurological diseases4.8 10Perinatal diseases162.1 中國農(nóng)村十大死亡原因 (2003) RankDiseaseMortality (per 105) 1Maligna

30、nt tumor95.7 2Cerebrovascular diseases89.9 3 4Heart diseases45.5 5Trauma/Poisoning21.5 6Endocrinal, Nutritional & Metabolic Disorders 14.5 7Digestive diseases10.5 8Genitourinary diseases7.2 9Perinatal diseases372.2 10Pulmonary TB4.2 WHO和中國呼吸界關(guān)注和中國呼吸界關(guān)注COPD 世界世界COPD日：日：11月月 世界戒煙日：世界戒煙日：5月月31日日 GOLD:G

31、lobal Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(2011) 中國慢性阻塞性肺疾病診治指南中國慢性阻塞性肺疾病診治指南 2011 AECOPD:急性加重和合并癥 羅氟司特（roflumilast）、阿奇霉素 Symptoms When its hard to breathe, its hard to do anything People with COPD: avoid activities that they used to do more easily limit activity to accommodate shortness

32、of breath and other symptoms. Some activities include: Take elevator instead of stairs. Park close by instead of walking. Avoid shopping or other similar day-to-day tasks. Stay home rather than go out with friends. u不可逆的氣流受限的疾病不可逆的氣流受限的疾病 u支氣管擴(kuò)張癥 u囊性纖維化 u肺結(jié)核 u支氣管哮喘 除非與COPD重疊的部分外均不屬于COPD的范 疇 發(fā)發(fā) 病病 機(jī)機(jī)

33、 制制 炎癥炎癥/ /免疫與免疫與COPDCOPD 炎癥炎癥/ /免疫與免疫與COPDCOPD 英國AstraZeneca 公司研發(fā)的AZD-5122、GlaxoSmithKline 公司研發(fā)的 656933 均為趨化因子抑制劑，處于期臨床研究階段。 德國的Revotar 生物制藥公司研發(fā)的Bimosiamose，TBC1269是內(nèi)皮素抑制 劑，處于期臨床研究。 antitrypsin與與COPD 中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑西維來司他（sivelestat，ONO 5046）、米地司坦（midesteine，MR889）、ONO- 6818 ROS與與COPD Chun-zhen Zhao e

34、t al. Respiratory Medicine (2010) 104, 1391-1395. 與與COPD 與與COPD 分級 特征 分級特征 0：危險(xiǎn)狀態(tài) 肺功能正常 慢性癥狀(咳嗽、咳痰) :輕度COPD FEV1/FVC70% FEV180%的預(yù)計(jì)值 有或沒有慢性癥狀(咳嗽、咳痰) :中度COPD FEV1/FVC70% 30%FEV180%的預(yù)計(jì)值 （A：50%FEV180%的預(yù)計(jì)值 B：30%FEV150%的預(yù)計(jì)值） 有或無慢性癥狀(咳嗽咳痰、呼吸困難) :重度COPD FEV1/FVC70% FEV130%的預(yù)計(jì)值或FEV150%的預(yù)計(jì)值 伴有呼吸衰竭或右心衰的臨床表現(xiàn) CO

35、PD Airway obstruction, constriction or EPP Shift up Obstructive hypoventilation Type II RF Lack of surfactant， dysfunction of respiratory muscles Diffision memembrane area V/Q imbalance Restrictive hypoventilation Diffusion disorder Functional shunt or dead space like ventilation Pathophysiology of

36、COPD-induced RF 3 Alterations of function and metabolism 外呼吸障礙 血?dú)猱惓Ｑ獨(dú)猱惓?酸堿、電解質(zhì)異常酸堿、電解質(zhì)異常 各系統(tǒng)各系統(tǒng) 器官反應(yīng)器官反應(yīng) 代償代償 失代償失代償 總體變化趨勢總體變化趨勢 Acid-base imbalance and electrolyte disturbances 呼吸衰竭呼吸衰竭 缺缺 氧氧 COCO2 2潴留潴留 代酸代酸 呼酸呼酸 呼堿呼堿 代償性通氣增強(qiáng)時(shí)代償性通氣增強(qiáng)時(shí) 醫(yī)源性醫(yī)源性 代堿代堿 （血鉀升高）（血鉀升高） （血氯升高（血氯升高） （血鉀升高）（血鉀升高） （血氯降低）（血氯降低）

37、 （血鉀降低）（血鉀降低） （血氯升高）（血氯升高） （血鉀降低）（血鉀降低） （血氯降低）（血氯降低） Effects on respiratory system 低氧血癥 外周化感器 （PaO2 8KPa) 呼吸中樞 + 直接作用 （PaO2 4KPa) _ 高碳酸血癥 中樞化感器 （PaCO2 10.7KPa) _ 呼吸運(yùn)動的變化 呼吸中樞病變潮式呼吸 限制性通氣不足呼吸淺快 阻塞性通氣不足呼吸加深 Effects on cardiovascular system 間接作用興奮心血管中樞 直接作用抑制心血管中樞 嚴(yán)重疾病時(shí)肺源性心臟病 Pulmonary heart disease Me

38、chanism of Pulmonary heart disease Long time Stable chronic pulmonary artery hypertension globulism, blood viscosity heighten Respiratory failure lung arteriole contract, pulmonary artery hypertension Hypoxia, hypercapnia after-load of right heart Chronic lung disease inhibit the function of cardiac muscles myocardial injury Disorder of cell