藥品生產(chǎn)與潔凈級(jí)別的探討

1、1 藥品生產(chǎn)與潔凈級(jí)別的探討藥品生產(chǎn)與潔凈級(jí)別的探討 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 第一部分：當(dāng)前對(duì)HVAC凈化級(jí)別理解的觀察 第二部分：藥品生產(chǎn)工藝要求與級(jí)別相關(guān)條款的分析 第三部分：如何正確理解GMP條款？ 2 3 第一部分：當(dāng)前對(duì)第一部分：當(dāng)前對(duì)HVACHVAC凈化級(jí)別理解的觀察凈化級(jí)別理解的觀察 熱點(diǎn)問(wèn)題：關(guān)于區(qū)域劃分與級(jí)別設(shè)定問(wèn)題熱點(diǎn)問(wèn)題：關(guān)于區(qū)域劃分與級(jí)別設(shè)定問(wèn)題 收集的問(wèn)題： 洗瓶級(jí)別通常為D級(jí)，能否提高到C級(jí)？ 非最終滅菌產(chǎn)品容器清洗是否必須設(shè)計(jì)在D級(jí)區(qū)？C級(jí)區(qū)是 否可行？ 無(wú)菌產(chǎn)品配液，按新版GMP要求，必須在C級(jí)下進(jìn)行，但有 些傳統(tǒng)產(chǎn)品，按濃配D稀配C是否可行？如配液全部在C， 其原料

2、仍然在D級(jí)制備得到。 洗瓶洗塞能否放到一個(gè)房間？ 消毒液配置和接收是否需要單獨(dú)的房間？是否需要在B級(jí)區(qū) 專門設(shè)置一個(gè)房間做為消毒劑存放間？ 衛(wèi)生潔具清洗與存放二間？是否可以合并一間？ B級(jí)區(qū)內(nèi)是否可設(shè)置器具和潔具存放間？ 4 將洗瓶工序提高級(jí)別是否合理？ 配液與輔助區(qū)域混在一個(gè)大區(qū)域 是否合理？ 目前目前GMP的改造現(xiàn)狀的改造現(xiàn)狀 過(guò)度改造 不管什么情況，推倒重來(lái) 只關(guān)注HVAC的級(jí)別的“D”級(jí)的粒子等 級(jí)、換氣次數(shù)的符合 形式改造 生產(chǎn)工藝設(shè)備的工藝控制、清洗有效性忠 實(shí)不夠， 只關(guān)心凈化級(jí)別不關(guān)心生產(chǎn)工藝功能滿足 消毒方式的濫用，如甲醛、臭氧 2010版口服制劑新的要求版口服制劑新的要求

3、區(qū)域要求 清洗區(qū)的要求 取樣間的要求 稱量室的要求 凈化系統(tǒng) 10Pa壓差 暴露生產(chǎn)區(qū)域“D”級(jí)設(shè)置 交叉污染控制 多品種同時(shí)生產(chǎn)的交叉污染控制 消毒方式 表面消毒劑的使用 問(wèn)題分析問(wèn)題分析:暴露生產(chǎn)區(qū)域暴露生產(chǎn)區(qū)域“D”級(jí)設(shè)置級(jí)設(shè)置 現(xiàn)狀： 錯(cuò)誤理解“D”級(jí)設(shè)置的概念，如采用D級(jí)進(jìn)行控制、 采用無(wú)菌生產(chǎn)的更衣方式等等 相關(guān)的國(guó)家技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)錯(cuò)誤規(guī)定，如不同級(jí)別規(guī)定不同的 換氣次數(shù) 對(duì)策： 對(duì)于暴露物料與內(nèi)包裝材料區(qū)域的終端過(guò)濾器的型號(hào)進(jìn) 行復(fù)核 對(duì)于對(duì)產(chǎn)品污染機(jī)率高或人員接觸較為頻繁的操作可采 用增設(shè)層流罩的方式進(jìn)行區(qū)域保護(hù) 定期進(jìn)行區(qū)域的環(huán)境消毒與環(huán)境檢測(cè) GMP實(shí)施的困境實(shí)施的困境 教條主義

4、？ 管理上脫離實(shí)際； 執(zhí)行中脫離實(shí)際。 形式主義？ 技術(shù)工作中的形式主義 質(zhì)量管理工作的形式主義 機(jī)會(huì)主義？ 短視的實(shí)用主義 追求時(shí)髦 2010版對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)推動(dòng)作用版對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)推動(dòng)作用 提高了實(shí)施GMP的高度 擴(kuò)寬了GMP實(shí)施的廣度 加深了GMP實(shí)施的深度 10 2010版對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)不利影響版對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)不利影響 沒有改變GMP實(shí)施的目標(biāo)，只顧認(rèn)證取證 ，藥品質(zhì)量沒有實(shí)質(zhì)性提高。 沒有改變GMP實(shí)施的手段，只顧硬件改造 ，藥品生產(chǎn)工藝系統(tǒng)沒有實(shí)質(zhì)性完善。 沒有改變GMP實(shí)施的思維，只顧條款符合 性要求，藥品生產(chǎn)技術(shù)基礎(chǔ)體系沒有得到實(shí) 質(zhì)完善。 11 為認(rèn)證而不顧一切去努力！為認(rèn)證

5、而不顧一切去努力！ 沒有困難創(chuàng)造困難！沒有困難創(chuàng)造困難！ 13 符合要求 有效運(yùn)行 持續(xù)改善 追求卓越 GMP執(zhí)行水平 GMP意識(shí) 正確的能力 正確的態(tài)度 正確的方法 14 第二部分：藥品生產(chǎn)工藝要求與級(jí)別第二部分：藥品生產(chǎn)工藝要求與級(jí)別 相關(guān)條款的分析相關(guān)條款的分析 法規(guī)要求：法規(guī)要求： 中國(guó)GMP： 第七條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無(wú)菌 藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級(jí)別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當(dāng) 達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的 物料被微粒或微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。 第八條 潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá) 到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。 15 法規(guī)要求：法規(guī)

6、要求： 歐盟GMP： 2. 原料配制、產(chǎn)品加工和灌裝等不同操作必須在潔凈區(qū)內(nèi) 彼此分開的單獨(dú)區(qū)域內(nèi)進(jìn)行。 3. 應(yīng)按所需環(huán)境的特點(diǎn)確定無(wú)菌產(chǎn)品的潔凈級(jí)別。每一步 生產(chǎn)操作都應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度，以盡可能降低產(chǎn)品 （或原料）被微?；蛭⑸锼廴?。 潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)，以達(dá)到“ 動(dòng)態(tài)”的潔凈要求?！办o態(tài)”是指安裝已經(jīng)完成并已運(yùn)行 ，但沒有操作人員在場(chǎng)的狀態(tài)?！皠?dòng)態(tài)”是指生產(chǎn)設(shè)施按 預(yù)定的工藝模式運(yùn)行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)操 作的狀態(tài)。 應(yīng)確定每一潔凈室或每組潔凈間的“動(dòng)態(tài)”及“靜態(tài)” 標(biāo)準(zhǔn)。 無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)一般可分為4個(gè)級(jí)別： 16 12. 清洗后的物料應(yīng)當(dāng)

7、至少在D級(jí)區(qū)處理。除在配制后須滅菌 或除菌過(guò)濾的產(chǎn)品外，無(wú)菌原料、物料的處理應(yīng)在B級(jí)區(qū)內(nèi) 局部A級(jí)的條件下進(jìn)行。 在生產(chǎn)加工過(guò)程中須無(wú)菌過(guò)濾的藥液必須在C級(jí)區(qū)內(nèi)配制； 配制后不作除菌過(guò)濾的產(chǎn)品，藥液的配制應(yīng)在B級(jí)區(qū)內(nèi)局部A 級(jí)的條件下進(jìn)行。 無(wú)菌制備的產(chǎn)品，其處理和灌裝必須在B級(jí)區(qū)內(nèi)局部A級(jí)的條 件下進(jìn)行。 17 藥品生產(chǎn)污染的來(lái)源藥品生產(chǎn)污染的來(lái)源 18 污染類型污染類型舉例舉例 來(lái)源來(lái)源 （舉例）（舉例） 處理方法處理方法 非活性 （粒子） 金屬斑點(diǎn) 衣物纖維 儀器 人員衣物 外部空氣 供水 懸浮粒子由高效過(guò)濾器過(guò) 濾 接觸部分清潔和滅菌 純化水系統(tǒng) 活性 （微生物） 細(xì)菌 酵母，霉菌 人

8、員 水 外部空氣 儀器工具 輔料 活性物質(zhì) 有限的無(wú)菌核心區(qū)干擾 懸浮粒子由高效過(guò)濾器過(guò) 濾 溶液無(wú)菌過(guò)濾（0.2um） 蒸汽滅菌或零件的輻射滅 菌 內(nèi)毒素 （通常與空氣中的 細(xì)菌無(wú)關(guān)） 來(lái)源于某種有 機(jī)體細(xì)胞壁（ 經(jīng)常水生的） 潮濕的設(shè)備或更換 零件，或暴露一段 時(shí)間后的容器/密封 容器 加熱的苛性鈉溶液 高溫（大于200度）時(shí)間 視情況而定 無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝過(guò)程中污染途徑無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝過(guò)程中污染途徑 污染途徑污染途徑污染物的污染物的 類型類型 危害程度危害程度無(wú)菌工藝無(wú)菌工藝 要求程度要求程度 預(yù)防手段預(yù)防手段 直接污染 容器、管道 污染 人員的手指 無(wú)菌部件 內(nèi)包裝材料 嚴(yán)重 機(jī)率大

9、污染負(fù)荷高 涉及范圍廣 有可能整批報(bào)廢 無(wú)菌 操作人員手部的無(wú)菌要求 與無(wú)菌操作行為 無(wú)菌工藝部件的滅菌與密 閉轉(zhuǎn)移 隔離與封閉控制 內(nèi)包裝材料的滅菌與滅菌 后的保護(hù) 單向氣流的局部保護(hù) 微生物與粒子的連續(xù)監(jiān)測(cè) 與評(píng)價(jià) 間接污染 無(wú)菌灌裝區(qū) 的空氣 操作人員的 身體 一般 機(jī)率小 污染負(fù)荷低 涉及范圍小 消毒 區(qū)域的封閉控制 人員的培訓(xùn)與更衣 高效過(guò)濾器 區(qū)域的氣流設(shè)計(jì)與控制 日常的消毒與監(jiān)測(cè) “保護(hù)產(chǎn)品”的含義？ 保護(hù)的對(duì)象： 保護(hù)產(chǎn)品; 保護(hù)與產(chǎn)品接觸的無(wú)菌工藝表面; 保護(hù)最終處理完畢的(直接接觸產(chǎn)品的)內(nèi)包材和灌裝容 器。 保護(hù)措施： 通過(guò)空間(物理)隔離來(lái)保護(hù)產(chǎn)品 通過(guò)程序手段保護(hù)產(chǎn)品

10、 使用時(shí)間隔離(有時(shí)稱為“階段性生產(chǎn)”或“時(shí)間隔離”) 來(lái)保護(hù)產(chǎn)品 藥品生產(chǎn)工藝環(huán)境控制系統(tǒng)藥品生產(chǎn)工藝環(huán)境控制系統(tǒng) 關(guān)于非無(wú)菌制劑工廠的凈化基本設(shè)置？關(guān)于非無(wú)菌制劑工廠的凈化基本設(shè)置？ 強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)工藝的要求 非無(wú)菌藥品生產(chǎn)HVAC設(shè)置的目的？ 滲透， 防止未經(jīng)處理的空氣成為污染源； 生產(chǎn)廠房應(yīng)維持與外界成正壓狀態(tài)； 生產(chǎn)廠房應(yīng)密布。 交叉污染控制 合理的梯度壓差 也可以通過(guò)置換方式（低壓差，高流量）、壓差方式（高壓差，低氣 流）或物理屏障方式實(shí)現(xiàn)防護(hù)功能； 溫度與相對(duì)濕度控制 粉塵控制 排出氣體（廢氣）中的粉塵處理 突出非無(wú)菌藥品生產(chǎn)污染和交叉污染的控制目的 持續(xù)的環(huán)境監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)證實(shí) 第四十

11、八條第四十八條應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境 狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、 濕度控制和空氣凈化過(guò)濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求濕度控制和空氣凈化過(guò)濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng) 不低于不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域 （操作間）之間也應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?。（操作間）之間也應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?口服液體和固

12、體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮 外用藥品等非無(wú)菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥外用藥品等非無(wú)菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥 品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當(dāng)參照應(yīng)當(dāng)參照“無(wú)菌藥無(wú)菌藥 品品”附錄中附錄中D D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn) 和特性對(duì)該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。和特性對(duì)該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。 級(jí)別級(jí)別狀態(tài)狀態(tài)粒子指標(biāo)粒子指標(biāo)微生物指標(biāo)微生物指標(biāo)工藝保護(hù)水平工藝保護(hù)水平 A 靜態(tài)A 極其嚴(yán)格 動(dòng)態(tài)AA B 靜

13、態(tài)A 嚴(yán)格 動(dòng)態(tài)BB C 靜態(tài)B 高 動(dòng)態(tài)CC D 靜態(tài)C 一般 動(dòng)態(tài)DD 24 級(jí)別與工藝保護(hù)水平 區(qū)域與級(jí)別的特例分析（無(wú)菌更衣室級(jí)別）區(qū)域與級(jí)別的特例分析（無(wú)菌更衣室級(jí)別） 25 ？ B B D 隔離凳 無(wú)菌更衣時(shí)，腳穿無(wú)菌區(qū)工 作鞋， 上身是非無(wú)菌工作服 在穿無(wú)菌工作服時(shí)，人體不 斷脫落粒子 在這個(gè)污染的區(qū)域最終完成 整個(gè)無(wú)菌工作服，鞋會(huì)不會(huì)被 污染？ 這個(gè)區(qū)域是什么級(jí)？ 區(qū)域與級(jí)別的特例分析區(qū)域與級(jí)別的特例分析 26 ？ B DB D 工藝工藝 行為行為 工藝工藝 要求要求 污染污染 負(fù)荷負(fù)荷 粒子粒子 指標(biāo)指標(biāo) 微生物微生物 指標(biāo)指標(biāo) 無(wú)菌 著裝 無(wú)菌 粒子 （低） BB 無(wú)菌 更

14、衣 操作 無(wú)菌 更衣 粒子 （由高變 低） DC D級(jí) 著裝 非無(wú)菌 粒子（高） 微生物 DD 隔離凳 制藥企業(yè)常見的分區(qū)與級(jí)別劃定制藥企業(yè)常見的分區(qū)與級(jí)別劃定 典型藥品生產(chǎn)區(qū)域典型藥品生產(chǎn)區(qū)域工藝環(huán)境要求工藝環(huán)境要求生產(chǎn)工藝控制手段生產(chǎn)工藝控制手段潔凈級(jí)別潔凈級(jí)別 道路、餐廳、辦公室溫度無(wú)需控制普通區(qū)域 庫(kù)房、實(shí)驗(yàn)區(qū)（物理與化 學(xué)）、公用工程區(qū) 溫度、濕度 防蟲、防鼠等措施 日常清潔 封閉設(shè)計(jì) 控制區(qū)（NC） 微生物實(shí)驗(yàn)區(qū)、口服制劑 輔助與包裝區(qū)域 溫度、濕度 潔凈空氣 關(guān)鍵物料與產(chǎn)品暴露的局部保護(hù)日常清潔與消毒 人員衛(wèi)生與潔凈更衣（一 般保護(hù)） 受控未分級(jí)（CNC） 局部的潔凈送風(fēng)保護(hù) （

15、D） 非無(wú)菌物料與產(chǎn)品暴露制 劑、包裝區(qū)域 無(wú)菌生產(chǎn)輔助生產(chǎn)區(qū)、物 料準(zhǔn)備區(qū) 溫度、濕度 潔凈空氣 關(guān)鍵物料與產(chǎn)品暴露的局部保護(hù) 無(wú)菌工藝生產(chǎn)所用的藥液 配制背景環(huán)境 溫度、濕度、粒子 較高工藝保護(hù)要求 日常清潔與消毒 人員衛(wèi)生與潔凈更衣（嚴(yán) 格保護(hù)） C 無(wú)菌灌裝背景環(huán)境溫度、濕度、粒子（控制程度低） 無(wú)菌工藝生產(chǎn)的要求 日常清潔與消毒 人員衛(wèi)生與無(wú)菌更衣 無(wú)菌部件等需無(wú)菌化處理 與密閉保存 B（高效過(guò)濾器） 無(wú)菌工藝灌裝點(diǎn)或其他無(wú) 菌操作 溫度、濕度、粒子（嚴(yán)格要求， 無(wú)菌生產(chǎn)工藝要求 日常清潔與消毒 人員衛(wèi)生與無(wú)菌更衣 無(wú)菌工藝操作控制 A（高效過(guò)濾器、單向 流） 單向流單向流/層流層流

16、 將臟空氣置換將臟空氣置換 亂流亂流-紊流紊流 將臟空氣稀釋將臟空氣稀釋 0.36 m/s 凈化原理、氣流方式及凈化原理、氣流方式及HVAC作用作用 凈化原理、工藝環(huán)境控制與級(jí)別凈化原理、工藝環(huán)境控制與級(jí)別 凈化凈化 原理原理 凈化凈化 目標(biāo)目標(biāo) HVAC 實(shí)現(xiàn)手段實(shí)現(xiàn)手段 對(duì)應(yīng)實(shí)際生產(chǎn)環(huán)境對(duì)應(yīng)實(shí)際生產(chǎn)環(huán)境級(jí)別定義級(jí)別定義 稀釋 區(qū)域環(huán)境 整體水平 機(jī)組過(guò)濾 F8/F9 、F8/H10 頂送頂回、 頂送側(cè)回 清洗、輔助操作、包裝CNC（D） 終端過(guò)濾 H14 頂送側(cè)回 暴露物料操作、工藝環(huán) 境的微生物控制 C（非無(wú)菌） B（無(wú)菌工藝） 置換局部工藝 保護(hù) 層流技術(shù) 頂送側(cè)回 關(guān)鍵物料暴露操作、

17、工 藝潔凈保護(hù) “A” 藥品生產(chǎn)區(qū)域與潔凈級(jí)別劃分步驟：藥品生產(chǎn)區(qū)域與潔凈級(jí)別劃分步驟： 步驟1:依照工藝操作、輔助操作的流程進(jìn)行區(qū)域劃分 步驟2:區(qū)分不同工藝區(qū)域的環(huán)境條件與控制要求。 步驟3:識(shí)別各自區(qū)域的污染負(fù)荷水平，確定控制措施。 步驟4:進(jìn)行HVAC設(shè)置方式設(shè)計(jì)，能夠合理實(shí)現(xiàn)分區(qū)控 制、靈活運(yùn)行。 步驟5:最終確定HVAC系統(tǒng)設(shè)計(jì)參數(shù)（靜態(tài)級(jí)別）的確 定，進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證與系統(tǒng)運(yùn)行控制。 步驟6:建立各自區(qū)域的消毒程序、更衣程序，確定各自 區(qū)域的環(huán)境控制監(jiān)測(cè)指標(biāo)（動(dòng)態(tài)級(jí)別）進(jìn)行日程監(jiān)測(cè)。 30 31 問(wèn)題討論問(wèn)題討論1：關(guān)于：關(guān)于“靜態(tài)靜態(tài)”與與“動(dòng)態(tài)動(dòng)態(tài)”的理的理 解解 “靜態(tài)” 靜態(tài)

18、是指在全部安裝完成并已運(yùn)行但沒有操作人 員在場(chǎng)的狀態(tài)。 “動(dòng)態(tài)” 動(dòng)態(tài)是指生產(chǎn)設(shè)施按預(yù)定的工藝模式運(yùn)行并有規(guī) 定數(shù)量的操作人員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)操作的狀態(tài)。 潔凈區(qū)分級(jí)的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)： “動(dòng)態(tài)”與“靜態(tài)”二種狀態(tài)進(jìn)行定義 準(zhǔn)確定義“靜態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)涵 設(shè)計(jì)原則 性能滿足 準(zhǔn)確定義“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)涵義 工藝滿足原則 日常控制手段實(shí)施 動(dòng)態(tài)與靜態(tài)狀態(tài)的差異動(dòng)態(tài)與靜態(tài)狀態(tài)的差異 靜態(tài)靜態(tài)動(dòng)態(tài)動(dòng)態(tài) 設(shè)備安裝已安裝已安裝 設(shè)備運(yùn)行運(yùn)行運(yùn)行 人員更衣無(wú)需需要 消毒程序無(wú)需建立需要建立 生產(chǎn)狀態(tài)安裝試車工藝驗(yàn)證或工藝運(yùn)行模式 環(huán)境監(jiān)測(cè)無(wú)需連續(xù)監(jiān)測(cè)需要進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè) 潔凈室驗(yàn)證OQ 物理指標(biāo)（粒子、氣流、溫 濕度等） PQ 物理

19、指標(biāo)（粒子、氣流、溫濕度 等） 微生物指標(biāo)（浮游菌、沉降菌） 33 問(wèn)題討論問(wèn)題討論2：關(guān)于：關(guān)于“A”級(jí)別的理解級(jí)別的理解 依靠送風(fēng)氣流的“活 塞”般的擠壓作用， 迅速把室內(nèi)污染排出 快速自凈，抗干擾 ，動(dòng)態(tài)潔凈屏障 可以達(dá)到ISO5級(jí)及 以上潔凈度級(jí)別 進(jìn)行局部保護(hù)，提高 關(guān)鍵操作區(qū)域污染控 制需求 風(fēng)量大，換氣次數(shù) 100/h, 能耗大 降低污染的措施：氣流技術(shù)降低污染的措施：氣流技術(shù) 35 M M 產(chǎn)品經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾 滅菌 直接包材 接觸部 0.36-0.54 m/s Grade” A” Grade” B” 關(guān)鍵點(diǎn) 此圖引自張華 國(guó)內(nèi)國(guó)內(nèi) 頭孢無(wú)菌粉末灌裝間頭孢無(wú)菌粉末灌裝間 37 單向

20、流罩單向流罩UFH 經(jīng)常稱為 “層流“, 但不是層流! 如果您看到”LFH”, 那就意味著是一個(gè)高效過(guò) 濾器罩 面風(fēng)速通常是0.45米/秒 - 90 FPM - (+/- 20%) 在B級(jí)環(huán)境下， 保持A 級(jí)條件 相同的罩也可 用于“本地保 護(hù)” 39 關(guān)于關(guān)于A/B與與A/C（A/D）的）的“A”的理解？的理解？ 類型類型工藝要求工藝要求物理指標(biāo)物理指標(biāo)微生物指標(biāo)微生物指標(biāo)工程實(shí)現(xiàn)工程實(shí)現(xiàn) AB無(wú)菌工藝控制流型、 風(fēng)速、 恢復(fù)時(shí)間 無(wú)菌工藝要 求 FFU、集中 送風(fēng)、 隔離系統(tǒng) AC AD 污染負(fù)荷控制 （局部保護(hù)） 非無(wú)菌工藝 要求 40 單向流性能指標(biāo)：?jiǎn)蜗蛄餍阅苤笜?biāo)： 流形 流線平行度

21、，保 證塵源散發(fā)的塵 粒不作垂直與流 向的傳播 關(guān)鍵區(qū)域不得有 渦流 速度均勻性 流線之間質(zhì)點(diǎn)橫 向交換最小 0.4520% m/s 最低送風(fēng)速 度 控制污染范圍 抑制污染氣流上升 快速自凈 0.36 m/s 問(wèn)題討論問(wèn)題討論3：關(guān)于風(fēng)速測(cè)定與氣流測(cè)試：關(guān)于風(fēng)速測(cè)定與氣流測(cè)試 收集到的問(wèn)題： 測(cè)試風(fēng)速的要求？A級(jí)區(qū)的風(fēng)速（GMP要求0.36-0.54 為指導(dǎo)值），測(cè)試A級(jí)區(qū)的風(fēng)速在工作面（還是操作面 ）上多高進(jìn)行測(cè)試？WHO、歐盟檢查以及FDA檢 查時(shí)要求，他們要求我們?cè)诓僮髅嫔蠝y(cè)試。該怎 樣更好地理解操作面與工作面，對(duì)實(shí)際操作有幫助？ 我們感到很困惑。 關(guān)于A級(jí)層流，我們?cè)O(shè)計(jì)是主動(dòng)風(fēng)好還是被

22、動(dòng)風(fēng)好？ 在很多大型的培訓(xùn)中，都在倡導(dǎo)設(shè)計(jì)被動(dòng)風(fēng)，房間布 滿高效過(guò)濾器，把它有效的隔離起來(lái)，但是我們嘗試 過(guò)很多的煙霧實(shí)驗(yàn)無(wú)法達(dá)到垂直層流。 42 法規(guī)要求：法規(guī)要求： 中國(guó)GMP： 第九條 無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別： A級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑 直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域 ，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系 統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值 ）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。 第三十二條 在任何運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過(guò)適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能 夠確保對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)域的正

23、壓，維持良好的氣流方向，保證 有效的凈化能力。 應(yīng)當(dāng)特別保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具 及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。 第三十三條 應(yīng)當(dāng)能夠證明所用氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)并有 記錄（如煙霧試驗(yàn)的錄像） 43 A級(jí)層留罩也不能確保萬(wàn)無(wú)一失級(jí)層留罩也不能確保萬(wàn)無(wú)一失 在罩碗內(nèi)和邊上的錐 形湍流 在送風(fēng)口下邊的湍流和循環(huán) 產(chǎn)品小瓶邊的盲區(qū)。是否只有“潔凈”空氣接觸了開口的小瓶？ 通常，空氣流速越高會(huì) 使得問(wèn)題更加嚴(yán)重 ISO 5級(jí)高效過(guò)濾器罩 瓶塞碗的基 座和搖動(dòng)器 Stopper bowl 小瓶 流型實(shí)驗(yàn)會(huì)告訴你 不是一直保持不是一直保持0.45 m/s？ 關(guān)鍵的操作臺(tái)面關(guān)鍵的操作臺(tái)面

24、LF HOOD Rigid Walls 操作人員在百級(jí)區(qū)間外操作人員在百級(jí)區(qū)間外 由于固體表面和湍流的原因由于固體表面和湍流的原因 這里的風(fēng)速為零這里的風(fēng)速為零 濾器的面風(fēng)速可以是濾器的面風(fēng)速可以是 90 ft/min +/- 20%. 對(duì)高效濾器通常每年檢查兩次。對(duì)高效濾器通常每年檢查兩次。 x 當(dāng)過(guò)濾器的風(fēng)速讀數(shù)是可重復(fù)時(shí)，當(dāng)過(guò)濾器的風(fēng)速讀數(shù)是可重復(fù)時(shí)， 做做“X”標(biāo)記標(biāo)記 對(duì)該風(fēng)速進(jìn)行周期性監(jiān)控。對(duì)該風(fēng)速進(jìn)行周期性監(jiān)控。 D P 檢查高效過(guò)濾器的壓力降，以確保風(fēng)檢查高效過(guò)濾器的壓力降，以確保風(fēng) 機(jī)正確的運(yùn)行速度。機(jī)正確的運(yùn)行速度。 虛線所標(biāo)的氣流是湍流的，確認(rèn) 不會(huì)從其他潔凈臺(tái)面到關(guān)鍵操

25、作 臺(tái)面的氣流循環(huán)。 操作人員必須避免進(jìn)入“關(guān)鍵區(qū)” 在這個(gè)區(qū)域要使用潔凈的工具進(jìn)行操作。 B級(jí)或級(jí)或C級(jí)級(jí) 用可見的用可見的“煙煙”確認(rèn)氣流的線性確認(rèn)氣流的線性 A 報(bào)警風(fēng)機(jī)對(duì)工藝操作失敗進(jìn)行報(bào)警報(bào)警風(fēng)機(jī)對(duì)工藝操作失敗進(jìn)行報(bào)警 當(dāng)操作工藝變更或當(dāng) 高效濾器的壓差增加很大時(shí) 對(duì)風(fēng)速進(jìn)行重新確認(rèn) FDA稱之為開放式的操作稱之為開放式的操作 風(fēng)速策略誤差的因素風(fēng)速策略誤差的因素 不同的檢測(cè)儀器的局限性 風(fēng)速衰減因素的復(fù)雜性 送風(fēng)面積、房間的高度 設(shè)備的外形、屏蔽的方式等差異 風(fēng)速的不均勻性 可以有替代的方式證明HVAC的合理性 因此風(fēng)速測(cè)定都測(cè)出風(fēng)口下方20cm處，但通 過(guò)氣流測(cè)試考察單向流的合理

26、性 46 氣流可視化測(cè)試氣流可視化測(cè)試 AB級(jí)區(qū)需要空氣流型測(cè)試； 通過(guò)視頻的方法進(jìn)行證明； 通過(guò)不同的“時(shí)態(tài)”的氣流測(cè)試，證明 HVAC系統(tǒng)的性能； 氣流的實(shí)際狀態(tài)和工作區(qū)工藝操作聯(lián)系起來(lái) 。 氣流流形確認(rèn)的應(yīng)用氣流流形確認(rèn)的應(yīng)用 HAVC系統(tǒng)的評(píng)價(jià) 無(wú)菌工藝設(shè)備設(shè)計(jì)的依據(jù) 無(wú)菌工藝操作設(shè)計(jì)的依據(jù) 環(huán)境監(jiān)測(cè)點(diǎn)的設(shè)置的依據(jù) 人員培訓(xùn)與評(píng)價(jià) 48 問(wèn)題問(wèn)題4：實(shí)驗(yàn)室區(qū)域設(shè)置與級(jí)別保護(hù)：實(shí)驗(yàn)室區(qū)域設(shè)置與級(jí)別保護(hù) 收集到的問(wèn)題： 取樣間可設(shè)置在車間嗎？、級(jí)取樣是否可以共用 ？ 無(wú)菌檢查是按C+A設(shè)計(jì)還是B+A設(shè)計(jì)？中國(guó)藥典2010 版仍然規(guī)定1萬(wàn)級(jí)+100級(jí)。 無(wú)菌檢查、陽(yáng)性對(duì)照室兩個(gè)以上房間是否各

27、房間單獨(dú) 設(shè)置更衣系統(tǒng)？空調(diào)系統(tǒng)是否分開設(shè)置？ 陽(yáng)性對(duì)照室需要凈化設(shè)計(jì)嗎？ 49 法規(guī)要求：法規(guī)要求： 中國(guó)GMP： 第六十三條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開 。生物檢定、微生物和放射性同位素的實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)當(dāng) 彼此分開。 第六十四條實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)確保其適用于預(yù)定的 用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應(yīng)當(dāng)有足夠的區(qū) 域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及 記錄的保存。 50 微生物試驗(yàn)室的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源與控制微生物試驗(yàn)室的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源與控制 手段手段 風(fēng)險(xiǎn)類型風(fēng)險(xiǎn)類型來(lái)源來(lái)源控制手段控制手段 污染樣品包裝的外壁 培養(yǎng)基的包裝的外壁 試驗(yàn)用器具（進(jìn)樣器、吸管等） 人員污染（手部、手腕處、口等） 空氣污染 檢驗(yàn)操作規(guī)范 層流凈化臺(tái) 密閉器材 人員更衣與培訓(xùn) 實(shí)驗(yàn)室封閉與凈化系統(tǒng) 交叉污染樣品之間污染分空間檢驗(yàn) 分時(shí)間檢驗(yàn) 隔離系統(tǒng) 混淆差錯(cuò)標(biāo)簽貼錯(cuò) 操作