中醫(yī)臨床科研設(shè)計(jì)的幾個(gè)問題（下）

1、中醫(yī)臨床科研設(shè)計(jì)的幾個(gè)問題（下） 關(guān)鍵詞 科研設(shè)計(jì) 健康網(wǎng)訊: 四川省中醫(yī)藥研究院 張 毅 研究員（610041）（六）盲法 盲法系指按研究方案的規(guī)定，盡量不讓參與臨床研究中的受試者、研究者、參與療效和安全性評(píng)價(jià)的醫(yī)務(wù)人員、監(jiān)視員、數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計(jì)分析人員知道病人所接受的是何種藥物，即研究新藥或?qū)φ账幬?，從而避免他們?duì)研究結(jié)果的人為干擾。在具體實(shí)施過程中常常分為雙盲和單盲兩種臨床研究。在具備條件的情況下，應(yīng)當(dāng)采用雙盲研究，尤其是在研究的主要指標(biāo)是易受主觀因素干擾的指標(biāo)時(shí)更應(yīng)采用雙盲研究。若條件不完全具備時(shí)，也可采用單盲設(shè)計(jì)。確實(shí)難以實(shí)施者，也可不采用盲法。采用單盲或非盲法研究應(yīng)在研究方案中申

2、述理由。盲法研究時(shí)須注意以下幾個(gè)問題：1安慰劑與陽性對(duì)照藥 在雙盲臨床研究中，不論是安慰劑對(duì)照，還是陽性藥物對(duì)照，需要具備藥品檢驗(yàn)部門的檢定，同時(shí)要求研究簡要?jiǎng)┬?、外形等一致。若難以實(shí)現(xiàn)，可采用膠囊技術(shù)或雙模擬技術(shù)，即為研究藥與對(duì)照各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到研究組與對(duì)照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。 2. 應(yīng)急信件與緊急揭盲 從醫(yī)學(xué)倫理學(xué)方面考慮，雙盲研究應(yīng)為每一個(gè)編盲號(hào)設(shè)置一個(gè)應(yīng)急信件，信件內(nèi)容為該編號(hào)的受試者所分如的組別。應(yīng)急信件是密封的，隨相應(yīng)編號(hào)的研究藥物發(fā)往各臨床研究中心，有該中心負(fù)責(zé)人保存，非必要時(shí)切勿拆閱。在發(fā)生緊急情況（如嚴(yán)重不良事件），或病人需要搶救）必須知道該別人教授的是

3、何種處理時(shí)，由該中心負(fù)責(zé)人拆閱。一旦被拆閱，該編號(hào)病例就作為脫落處理，不計(jì)入療效分析，但有不良反應(yīng)時(shí)仍需計(jì)入安全性分析，應(yīng)急信件的拆閱率超過20%時(shí)，意味著雙盲研究的失敗。所有應(yīng)急信件在研究技術(shù)后隨病例報(bào)告表一起收回.3. 單盲和非盲研究 單盲研究和非盲研究，盡可能按照雙盲要求進(jìn)行，即隨機(jī)產(chǎn)生處理編碼，每個(gè)編碼封存于一個(gè)信封之中，并由各臨床研究中心保存。只有當(dāng)病例符合納入標(biāo)準(zhǔn)并確定入組時(shí)，方可打開對(duì)應(yīng)的編碼信封，按編碼入組。在單盲研究和非盲中，最好另請(qǐng)一位不知道處理編碼的研究者協(xié)助觀察，盡可能地避免主觀偏性。4多中心臨床研究 多中心研究是指由一個(gè)或幾個(gè)主要研究者總負(fù)責(zé)多個(gè)研究單位合作,按同一臨

4、床研究方案同時(shí)進(jìn)行的臨床研究. 主要研究者所在的單位在我國俗稱為組長單位或牽頭單位. 多中心研究可以在較短的時(shí)間內(nèi)搜集研究所需的病例數(shù)，且搜集的病例范圍廣，用藥的臨床條件廣泛，研究的結(jié)果對(duì)將來的應(yīng)用更具代表性。 多中心研究必須在統(tǒng)一組織領(lǐng)導(dǎo)下，按一個(gè)共同制定的研究設(shè)計(jì)方案，并依此指導(dǎo)整個(gè)研究。多中心研究要求各中心研究人員明確研究目的，采用相同的研究方法，研究前人員統(tǒng)一培訓(xùn)，研究過程要有監(jiān)控措施。當(dāng)主要指標(biāo)易受主觀影響時(shí)，需進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。當(dāng)各中心實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果有較大差異或參考值范圍不同時(shí)，需采用措施取得一致的數(shù)值，如統(tǒng)一由中心實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、進(jìn)行檢驗(yàn)方法和步驟的統(tǒng)一培訓(xùn)和一致性測(cè)定，直至使用虛擬中

5、心實(shí)驗(yàn)室的方法。這對(duì)于實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)作為主要指標(biāo)時(shí)尤為重要。各研究中心的研究組病例一般不少于20例，每組病例數(shù)的比例與總樣本的比例大致相同，以保證各中心均衡可比，這可以采用按中心分層的隨機(jī)化組方法實(shí)施。5. 雙盲臨床研究的操作步驟 雙盲臨床研究的原則應(yīng)自始至終地貫徹于整個(gè)研究之中。從方案制定、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)編制盲底(blind codes)、根據(jù)盲底分配藥物、病人入組用藥、研究者記錄研究結(jié)果作出評(píng)價(jià)。監(jiān)查員的檢查、數(shù)據(jù)管理直至統(tǒng)計(jì)分析，都必須保持盲態(tài)。監(jiān)查員必須自始至終地處于盲態(tài)。任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(breaking of blindness)。 雙盲研究需要申辦者、研究者、生物統(tǒng)

6、計(jì)學(xué)家、藥品監(jiān)督管理的行政人員制定嚴(yán)格的操作規(guī)范，因此為保障雙盲臨床研究的順利實(shí)施，建議按照以下步驟操作. （1） 處理編碼的產(chǎn)生見隨機(jī)化節(jié)。 （2） 藥品準(zhǔn)備 首先，由藥品檢驗(yàn)所的工作人員在申辦者所準(zhǔn)備的藥物中（研究組與安慰劑）進(jìn)行隨機(jī)抽樣，這次藥檢對(duì)研究藥和安慰劑作出藥檢報(bào)告。內(nèi)容有外觀、形狀、大小和顏色等是否一樣；鑒別兩者的真?zhèn)?；檢查崩解度、重量等兩者有無差異；測(cè)定是否含有有效成份等。然后，申辦者需按研究方案(protocol)準(zhǔn)備每個(gè)受試者所使用的藥物，一般根據(jù)流程表中患者就診間隔時(shí)間準(zhǔn)備藥品，并多加23天的附加量，以備病人不慎將藥片遺落毀損時(shí)之需，或者不能趕上下一次隨訪，據(jù)此可估計(jì)病

7、人的依從性(compliancy)；多余藥品需在下一次隨訪時(shí)收回，點(diǎn)數(shù)，并在臨床試驗(yàn)病歷記錄表上作出記錄。 （3） 標(biāo)簽與藥盒準(zhǔn)備 標(biāo)簽上面印制的內(nèi)容主要有藥物的臨床研究用藥；內(nèi)含多少片，用法，批號(hào)，生產(chǎn)廠家，還需有編號(hào)一欄供編制處理編盲時(shí)填寫。由于每個(gè)病人服藥四瓶，所以每四瓶應(yīng)有一個(gè)大包裝（藥盒），該藥盒需有標(biāo)簽，內(nèi)容同上。當(dāng)有些臨床研究中每次訪視發(fā)藥量有所變化時(shí)還需在藥瓶標(biāo)簽上列上第幾次訪視時(shí)發(fā)放的字樣。申辦者需準(zhǔn)備足夠的標(biāo)簽及藥盒。 (4) 應(yīng)急信件的準(zhǔn)備 由于這是一個(gè)雙盲臨床研究，從倫理學(xué)考慮為保證受試者的安全。申辦者需為每個(gè)受試者準(zhǔn)備一個(gè)應(yīng)急信件。 信封: 信封用厚的牛皮紙制成，不透

8、光，信封上印有藥物的臨床研究的應(yīng)急信件，編號(hào)，編號(hào)填寫時(shí)，必須由一個(gè)人完成，非必要時(shí)切勿拆閱，研究結(jié)束時(shí)隨記錄表一起收回，信封上還印有遇有下列情況由研究者決定是否拆閱嚴(yán)重不良事件；病人需緊急搶救。如果拆閱，需注明拆閱者，拆閱日期，原因等。 信紙：應(yīng)急信封內(nèi)密封有該受試者的所屬組別（研究組與對(duì)照組），所以還需準(zhǔn)備信紙，信紙上印有藥物臨床研究，編號(hào)供編盲者填寫，已被分入某某組，由編盲者填寫，并將信紙裝入相應(yīng)的信封后，密封隨藥物發(fā)往各個(gè)中心。以上應(yīng)急信封，信紙的數(shù)量和受試者人數(shù)相同。 按處理編盲對(duì)藥物進(jìn)行包裝：生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家根據(jù)已形成的處理編碼將藥物分裝入每個(gè)受試者所使用的藥盒中，并寫上相應(yīng)的編號(hào)，藥

9、盒內(nèi)的小瓶上也需寫上該編號(hào)，當(dāng)各次訪視所發(fā)放藥物不相同時(shí)，還需填上第幾次訪視時(shí)發(fā)放。 處理編碼和藥品分裝的報(bào)告文件：全部藥品編碼過程應(yīng)由專人書寫成文件形式，作為該臨床研究的文件之一，保存起來。該文件也可書寫成編盲和研究藥品分裝的備忘錄。其內(nèi)容應(yīng)包括有申辦者藥品的準(zhǔn)備，藥品的包裝，用法，儲(chǔ)存要求，藥品發(fā)放辦法，隨機(jī)處理編碼的產(chǎn)生，按每個(gè)受試者包裝的藥盒，應(yīng)急信件，藥品檢驗(yàn)所對(duì)研究藥與安慰劑的檢驗(yàn)報(bào)告，盲底的保存，揭盲的規(guī)定和各個(gè)中心藥盒分配的編號(hào)等。 包裝好的 藥盒的分發(fā)：分裝好的藥盒按隨機(jī)確定的各中心使用編號(hào)，并與相應(yīng)的應(yīng)急信件一起運(yùn)往各個(gè)中心，進(jìn)行多中心臨床研究。 盲底的保存：全部處理編碼所

10、形成的盲底連同采用的隨機(jī)數(shù)的初值，區(qū)組的長度，制作成一式兩份，分別密封后交由藥品監(jiān)督管理部門的工作人員帶回分兩處保存。 揭盲的規(guī)定：雙盲臨床研究常采用二次揭盲的方法，當(dāng)病例報(bào)告表雙份全部輸入計(jì)算機(jī)，并經(jīng)盲態(tài)審核(blinding review)后，數(shù)據(jù)將被鎖定(locked)，這時(shí)保存全部盲底的試驗(yàn)監(jiān)督管理部門行政人員將進(jìn)行第一次揭盲，即將各病例號(hào)所對(duì)應(yīng)的分成二組（如a組與b組）的盲底告知生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家，以便對(duì)全部數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。當(dāng)分析結(jié)束，總結(jié)報(bào)告完成時(shí)，再在臨床研究總結(jié)會(huì)上作第二次揭盲，由藥品監(jiān)督管理部門的行政人員宣布a、b兩組中那一個(gè)為研究組。當(dāng)雙盲研究設(shè)計(jì)不是1:1時(shí)，例如研究組與對(duì)照

11、組呈3:1的設(shè)計(jì)，這時(shí)只有一次揭盲。 緊急情況個(gè)別病例的揭盲規(guī)定：在臨床研究方案中需明文規(guī)定在什么情況下，由什么人可以拆開應(yīng)急信件，獲知該用藥編號(hào)接受的是何種處理。一般地說受試者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，或死亡，或需緊急搶救時(shí)，可由該中心的負(fù)責(zé)研究者報(bào)告監(jiān)查員及主要研究者，決定是否需拆開應(yīng)急信件。應(yīng)急信件一旦打開，該用藥編號(hào)的受試者將被視作為脫落病例(withdrawal或者drop out)，不計(jì)入療效，但如有不良反應(yīng)應(yīng)計(jì)入。必須指出一個(gè)應(yīng)急信件的打開僅僅涉及到一個(gè)病例的揭盲。 雙盲研究終止和失效的規(guī)定：在臨床研究中還需規(guī)定什么情況下可以終止或宣布雙盲研究失效。一般地說如果在臨床研究進(jìn)行過程中。全部

12、盲底一旦泄密，或者應(yīng)急信件拆閱率超過20時(shí)，意味著雙盲研究失效，需要重新按排另一個(gè)新的臨床研究。（七）臨床研究設(shè)計(jì)的基本類型 在臨床研究設(shè)計(jì)方案中, 統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)類型的選擇是至關(guān)重要的, 因?yàn)樗鼪Q定了研究樣本含量的估計(jì)、研究過程及其質(zhì)量控制。 因此, 研究者應(yīng)根據(jù)研究目的和研究條件的不同, 選擇不同統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)方案。 統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)方案有多種, 但新藥臨床研究設(shè)計(jì)中常用以下四種。1隨機(jī)平行組對(duì)照設(shè)計(jì) 指將受試者隨機(jī)地分配到研究的各組, 各組同時(shí)進(jìn)行、平行推進(jìn)。 可為研究藥設(shè)置一個(gè)或多個(gè)對(duì)照組，研究藥也可按若干劑量組。對(duì)照組的選擇應(yīng)符合設(shè)計(jì)方案的要求。另外, 本設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)是由于貫徹隨機(jī)化的原則, 有效地避免了

13、非處理因素的影響, 增強(qiáng)了研究組和對(duì)照組的均衡可比性、控制了研究誤差和偏性, 更重要的是滿足了統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)的要求。2.交叉設(shè)計(jì) 是一種特殊的自身對(duì)照設(shè)計(jì), 將每個(gè)受試者隨機(jī)地在兩個(gè)或多個(gè)不同研究階段分別接受指定的處理(研究藥或?qū)φ账?。這種設(shè)計(jì)可以控制個(gè)體間的差異，減少受試者人數(shù)。最簡單的交叉設(shè)計(jì)是2(2形式，對(duì)每個(gè)受試者安排二個(gè)研究階段，分別接受兩種藥物處理，而第一階段接受何種處理是隨機(jī)確定的, 第二階段必須接受與第二階段不同的另一種處理。每個(gè)受試者需經(jīng)歷如下幾個(gè)研究過程，即準(zhǔn)備階段，第一研究階段，洗脫期，第二研究階段。在兩個(gè)研究階段分別觀察二種藥物的療效和安全性。交叉設(shè)計(jì)資料分析時(shí)需檢測(cè)

14、延滯效應(yīng)，即每個(gè)研究階段的處理對(duì)后一階段的延滯作用。每個(gè)研究階段后需安排足夠長的洗脫期，以消除該階段對(duì)后一研究階段處理的延滯效應(yīng)。3.析因設(shè)計(jì) 析因設(shè)計(jì)是一種多因素的交叉分組研究，通過不同的組合，對(duì)兩個(gè)或多個(gè)處理同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。它不僅可檢驗(yàn)每個(gè)因素各水平間的差異，而且可以檢驗(yàn)各因素的交互作用。當(dāng)交互作用存在時(shí)，表示各因素不是相互獨(dú)立的，而是一個(gè)因素的水平有改變時(shí)，另一個(gè)或幾個(gè)因素的效應(yīng)也相應(yīng)有所改變；反之，如不存在交互作用，表示各因素具有獨(dú)立性。在臨床研究中，評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥效應(yīng)時(shí)，可考慮用析因設(shè)計(jì)。 4.成組序貫設(shè)計(jì) 相對(duì)于固定樣本的研究而言，成組序貫設(shè)計(jì)是每一批受試對(duì)象研究后，及時(shí)對(duì)主要指標(biāo)(包

15、括有效性和安全性)進(jìn)行分析，一旦可以作出結(jié)論(無論是有顯著性還是無顯著性)即停止研究。因此既可避免盲目加大樣本而造成浪費(fèi)，又不致于因樣本過小而得不到應(yīng)有的結(jié)論。成組序貫設(shè)計(jì)常用于大型的，觀察期較長的，或事先不能確定樣本含量的臨床研究。成組序貫設(shè)計(jì)的盲底要求一次產(chǎn)生，分批揭盲。每一批受試對(duì)象中研究組與對(duì)照組的比例相同，每批例數(shù)不宜太少，以減少多次揭盲帶來的信息損耗。應(yīng)用成組序貫設(shè)計(jì)時(shí)，研究者可根據(jù)研究要求所確定的型和型誤差大小，主要指標(biāo)的性質(zhì)(定量或定性指標(biāo))、研究比較的兩種處理是單向或雙向、結(jié)束研究所需的最大樣本數(shù)等條件，確定相應(yīng)的成組序貫研究類型。5合并治療的臨床研究設(shè)計(jì)問題 臨床合并治療是

16、出于對(duì)患者醫(yī)療的需要，原因多樣，如為了協(xié)同增效，為了減少毒副作用，為了治療合并癥、并發(fā)癥等，可根據(jù)患者病情的變化隨時(shí)作出決定。而中醫(yī)的臨床研究中，為了評(píng)價(jià)受試藥物或方法的真實(shí)效應(yīng)則不可以象一般臨床那樣隨時(shí)根據(jù)病人個(gè)體情況選擇合并治療，合并治療得到的療效是多種干預(yù)措施共同作用的結(jié)果，必然給受試藥的療效確認(rèn)增加困難，缺乏必要規(guī)定的合并治療可能成為一種混雜因素使受試藥物的評(píng)價(jià)失去真實(shí)性。盡管如此，完全限制合并治療，對(duì)于中藥新藥臨床研究是不現(xiàn)實(shí)的，科學(xué)處理合并治療是中藥新藥臨床研究設(shè)計(jì)的重要問題之一。（八）幾個(gè)具體問題1.從實(shí)際出發(fā)考慮問題 在臨床研究設(shè)計(jì)中我們希望在治療組只使用受試藥，以便評(píng)價(jià)受試藥

17、的純凈效果。但在不少情況下，受試藥的作用特點(diǎn)或臨床實(shí)際不允許采用這種理想化的設(shè)計(jì)，為了客觀評(píng)價(jià)受試藥的真實(shí)效應(yīng)，為了受試者醫(yī)療需要，研究中需要合并用藥。如以下的幾種情況： 單用受試藥物療效有限，為證實(shí)如與現(xiàn)有的某些治療藥物或方案合用，可以提高現(xiàn)有治療方法的治療效果；預(yù)期受試藥只是在疾病某一環(huán)節(jié)上發(fā)揮藥效，只能在該疾病綜合治療中考察受試藥的這種作用；受試藥只是一種輔助藥；受試藥在應(yīng)用時(shí)需要一些輔助治療等。此外尤其是在療程較長的臨床研究中，受試者可能合并一些與觀察疾病無關(guān)的暫時(shí)性病癥或不適，需要給予治療。 研究目的、藥物作用特點(diǎn)連帶的倫理問題、受試者暫時(shí)性的病情變化均可帶來臨床研究中的合并治療問題

18、，這是不能回避的。通過科學(xué)的方法處理好合并治療的臨床設(shè)計(jì)問題，對(duì)于中醫(yī)的臨床研究具有實(shí)際意義。2.方案設(shè)計(jì)需注意的問題 在臨床研究中如采用合并治療，由于存在不止一種干預(yù)措施，對(duì)于干預(yù)措施之一 -受試藥物的確切效應(yīng)，只有通過具有均衡性的對(duì)照研究才能作出判斷。這樣組間合并治療情況的均衡性就成了影響研究成敗的至關(guān)重要的條件。在有合并治療的臨床研究設(shè)計(jì)中必須將控制合并治療的組間均衡作為關(guān)鍵問題，這就需要盡量使合并治療水平標(biāo)準(zhǔn)化，其中包括規(guī)定允許合并治療的條件，如是合并使用藥物的話，需明確允許使用的藥物種類，使用的劑量、方法，使用的時(shí)間。 上述合并用藥水平常會(huì)受到病情等條件的影響，導(dǎo)致預(yù)先的合并用藥規(guī)定難以嚴(yán)格實(shí)施；此外，有時(shí)允許合并用藥的種類也并非一種選擇，這些情況容易使組間均衡性出現(xiàn)問題。因此在設(shè)計(jì)方案時(shí)可考慮在病例選擇標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)受試者的病情作出規(guī)定，并從臨床需要出發(fā)，依據(jù)不同的合并用藥情況，采用分層隨機(jī)的方法加以處理。 在兩組都采用標(biāo)準(zhǔn)治療的合并用藥的設(shè)計(jì)中，在沒有倫理問題的前提下，采用安慰劑作為受試藥的對(duì)照藥通常更便于對(duì)受試藥物的效應(yīng)作出判斷。 在合并用藥的某些臨床研究中，某些合并用藥物的耗用量或