椎間融合器指導(dǎo)原則

1、附件 6椎間融合器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則一、前言椎間融合器作為骨科植入性醫(yī)療器械，是實(shí)現(xiàn)脊柱相鄰椎 間隙融合的主要植入物之一，其安全性和有效性直接影響相鄰 椎體骨性融合的效果。本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)椎間 融合器的產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng) 部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。本指導(dǎo)原則系對(duì)椎間融合器的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具 體產(chǎn)品特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理 由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料 的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，不涉及 注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能滿(mǎn)足相 關(guān)法規(guī)要求

2、的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資 料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本 指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下 制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā) 展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。二、適用范圍 本指導(dǎo)原則涵蓋的產(chǎn)品系植入于椎間隙并聯(lián)合脊柱內(nèi)固定 植入物使用的預(yù)定形的非可降解椎間融合器。椎體切除術(shù)（次 全切及全切）中的椎體替代植入物，和特殊設(shè)計(jì)的產(chǎn)品如自穩(wěn) 定型、自撐開(kāi)型、分體組合式、可吸收型等椎間融合器，可以 參考本文的技術(shù)分析原理來(lái)制定適用的具體性能要求、試驗(yàn)方 法、臨床試驗(yàn)資料和使用說(shuō)明書(shū)等相關(guān)注冊(cè)資料。三、技

3、術(shù)審查要點(diǎn)（一）注冊(cè)單元的劃分 椎間融合器臨床預(yù)期用途較為統(tǒng)一，頸椎、胸腰椎產(chǎn)品可 作為同一注冊(cè)單元，不考慮微創(chuàng)、開(kāi)放、前路、后路等脊柱減 壓手術(shù)術(shù)式區(qū)別。椎間融合器產(chǎn)品組件可包括主體、端蓋（若 有）、組件緊固螺釘（若有。不包括發(fā)揮脊柱內(nèi)固定作用的椎弓 根或椎體釘）等，各組件相互配套地使用于臨床，且不同尺寸 規(guī)格間配合關(guān)系較確定，故單一組件一般不作為獨(dú)立注冊(cè)單元 進(jìn)行申報(bào)。（二）產(chǎn)品的研究資料1. 產(chǎn)品的基本信息（1）產(chǎn)品各型號(hào)規(guī)格、各組件、各關(guān)鍵部位的結(jié)構(gòu)圖和幾 何尺寸參數(shù)（包括允差） 。例如終板接觸面的弧度、傾角及咬合 齒的高度，植骨區(qū)、涂層和顯影區(qū)的邊界及在融合器中位置， 主體的長(zhǎng)寬高度

4、，端蓋及緊固螺釘?shù)闹睆?，網(wǎng)孔結(jié)構(gòu)的幾何尺 寸等。結(jié)構(gòu)圖應(yīng)以產(chǎn)品 CAD設(shè)計(jì)工程圖為藍(lán)本，從整體外觀(guān)、 各維度剖面及側(cè)面、局部細(xì)節(jié)明確產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征。帶多孔涂 層的產(chǎn)品應(yīng)運(yùn)用 ASTMF1854 中的體視法明確其涂層厚度、孔隙 率、平均截距。（2）產(chǎn)品各組件及涂層的材料牌號(hào)及材料所符合的國(guó)家標(biāo) 準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，材料牌號(hào)的描述應(yīng)與其符合的標(biāo)準(zhǔn) 一致。進(jìn)口產(chǎn)品的材料牌號(hào)及符合標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)不應(yīng)超過(guò)原產(chǎn)國(guó)上 市證明文件 / 說(shuō)明書(shū)所批準(zhǔn) /載明的范圍。通常所涉及的材料相 關(guān)標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于：GB/T 13810 外科植入物用鈦及鈦合金加工材GB 23101.2 外科植入物羥基磷灰石 第 2 部分：羥

5、基磷灰 石涂層丫丫/T 0660外科植入物用聚醚醚酮（PEEK聚合物的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范YY/T 0966外科植入物金屬材料純鉭ASTM F 1609 可植入物材料用磷酸鈣涂層的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范ASTM F 1580 外科植入物涂層 鈦及鈦 6 鋁 4 釩合金粉末（3）各型號(hào)產(chǎn)品的具體適用部位。 即各型號(hào)所對(duì)應(yīng)的具體 椎間隙節(jié)段，體現(xiàn)不同型號(hào)幾何參數(shù)與不同節(jié)段椎體終板形狀 大小及椎間隙高度的匹配性。2. 各型號(hào)規(guī)格的劃分原則 一般情況下除尺寸大小差異之外，外形相近的一系列產(chǎn)品 歸類(lèi)為同一型號(hào)。外形的設(shè)計(jì)除與所使用節(jié)段的椎間隙幾何特 征相關(guān)外，還可能與植入融合器的手術(shù)入路相關(guān)。3. 產(chǎn)品基體的力學(xué)性能研究資料 椎

6、間融合器的力學(xué)性能對(duì)比測(cè)試方法較為統(tǒng)一，主要是按 照 YY/T0959 及 YY/T0960 進(jìn)行動(dòng)靜態(tài)力學(xué)測(cè)試，并按照兩項(xiàng)行 標(biāo)出具詳細(xì)的測(cè)試報(bào)告。以下為申報(bào)資料中需重點(diǎn)注意的部分 內(nèi)容。按照 YY/T0959 進(jìn)行的動(dòng)靜態(tài)測(cè)試中， 受測(cè)樣本的放置方式 （例如單件斜置式）及與力加載軸的相對(duì)位置應(yīng)模仿臨床植入 后產(chǎn)品與椎體的相對(duì)位置。 靜態(tài)力學(xué)測(cè)試中， 樣品量應(yīng)不小于 5 件，載荷 - 位移曲線(xiàn)的參數(shù)應(yīng)至少包括屈服位移、屈服載荷 / 扭 矩、剛度、最大位移、最大載荷 / 扭矩的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差；動(dòng)態(tài) 力學(xué)測(cè)試除了在生理鹽水環(huán)境中測(cè)試并與常溫空氣中的測(cè)試進(jìn) 行對(duì)比，還應(yīng)考慮模擬體液環(huán)境對(duì)測(cè)試的影響

7、，尤其可能面臨 較大體液腐蝕和體內(nèi)磨損的設(shè)計(jì)，如多孔疏松等比表面積較大 的產(chǎn)品及多組件式產(chǎn)品 , 多組件式包括自穩(wěn)定型融合器還應(yīng)考 慮組件間微動(dòng)腐蝕的影響。最大載荷 - 循環(huán)次數(shù)失效趨勢(shì)圖中， 數(shù)據(jù)組應(yīng)不小于 6 組，最大疲勞載荷精度應(yīng)小于靜態(tài)最大載荷 或扭矩的 10%，使用回歸分析方法應(yīng)能建立載荷 / 扭矩與失效循 環(huán)次數(shù)的關(guān)系，此關(guān)系曲線(xiàn)應(yīng)為半對(duì)數(shù)曲線(xiàn)。軸向壓縮、壓縮 剪切和扭轉(zhuǎn)三種疲勞試驗(yàn)的初始失效和二次失效中的失效模式 及組件形變情況均應(yīng)記錄，應(yīng)明確失效（磨損、裂紋源及裂紋 擴(kuò)展情況）、失效區(qū)定位、組件結(jié)構(gòu)的松弛及失效時(shí)的試驗(yàn)環(huán)境 參數(shù)。從產(chǎn)品本質(zhì)來(lái)講，與失效有關(guān)的因素一般包括材料（例

8、 如不同剛度材料的組合） 、載荷及其頻率（例如頸椎扭轉(zhuǎn)和腰椎 壓縮）、內(nèi)部應(yīng)力分布（例如應(yīng)力集中區(qū)） 、使用環(huán)境（例如腐 蝕程度）、產(chǎn)品表面處理工藝及質(zhì)量（例如噴砂后的殘余應(yīng)力及 微裂紋源），等等。在選擇最典型型號(hào)規(guī)格進(jìn)行所申報(bào)產(chǎn)品代表 性的力學(xué)測(cè)試時(shí)，例如所申報(bào)型號(hào)規(guī)格中最差情況的選擇，應(yīng) 注意從以上方面進(jìn)行分析論證，包括燒結(jié)、增材制造、氣相沉 積等工藝制成的多孔疏松結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品。具有合理邊界條件設(shè)置 的有限元分析可能會(huì)幫助分析，對(duì)分析結(jié)果的論證中應(yīng)考慮到 實(shí)際臨床使用中內(nèi)固定器械、相鄰椎體作用力及在體的骨整合 過(guò)程（包括骨長(zhǎng)入及骨長(zhǎng)上）對(duì)彈性模量、應(yīng)力分布等有限元 分析模型參數(shù)的影響。按照

9、YY/T0960 進(jìn)行的試驗(yàn)中， 應(yīng)注意金屬塊及聚氨酯泡沫 塊條件下的載荷 -位移曲線(xiàn)均應(yīng)記錄， 應(yīng)記錄不少于 5 個(gè)融合器 試驗(yàn)配置的失效模式、形變信息和相關(guān)數(shù)據(jù)。相關(guān)數(shù)據(jù)應(yīng)包括 屈服載荷的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差、 三項(xiàng)剛度數(shù)值融合器剛度Kd、系統(tǒng)剛度Ks、聚氨酯泡沫塊Kp。尤其Kp值對(duì)于評(píng)價(jià)融合器可 能引起的椎體沉降較為關(guān)鍵。同樣應(yīng)注意論證所測(cè)試樣品是能 代表所申報(bào)產(chǎn)品的最典型型號(hào)規(guī)格。具有合理邊界條件設(shè)置的 有限元分析可能會(huì)幫助分析，對(duì)分析結(jié)果的論證中應(yīng)考慮到實(shí) 際臨床使用中內(nèi)固定器械、相鄰椎體作用力及在體的骨整合過(guò)程（包括骨長(zhǎng)入及骨長(zhǎng)上）對(duì)彈性模量、應(yīng)力分布等有限元分 析模型參數(shù)的影響。力學(xué)測(cè)

10、試報(bào)告中應(yīng)包含與已上市同品種產(chǎn)品數(shù)據(jù)的詳細(xì)對(duì) 比論證（對(duì)比測(cè)試或與既有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比） ，結(jié)合所植入節(jié)段的 力學(xué)特點(diǎn)和周?chē)妮o助保護(hù)措施， 以明確測(cè)試結(jié)果可接受限 （如 疲勞極限、極限載荷、屈服載荷等）的判定依據(jù)。4. 產(chǎn)品涂層力學(xué)測(cè)試研究資料對(duì)于有涂層的產(chǎn)品，應(yīng)按照 ASTMF1044、 F1147、 F1160 分 別進(jìn)行剪切試驗(yàn)、拉伸試驗(yàn)、剪切和彎曲剝脫疲勞試驗(yàn)。一般 情況下，剪切強(qiáng)度應(yīng)不低于 20mpa拉伸強(qiáng)度應(yīng)不低于 22mpa 疲勞試驗(yàn)應(yīng)經(jīng)歷 107 正應(yīng)力循環(huán)或持續(xù)到樣件失效。剪切和拉 伸試驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)注意包括最大、最小和平均失效載荷值，明確 試樣失效在涂層內(nèi)部還是涂層與基體間還是兩

11、者均有；疲勞試 驗(yàn)報(bào)告中除以上信息，還應(yīng)注意包括R比（最小應(yīng)力/最大應(yīng)力）、 試驗(yàn)頻率、失效循環(huán)數(shù)、剪切疲勞試樣尺寸、彎曲疲勞試驗(yàn)基 準(zhǔn)試樣的基體表面粗糙度、涂層斷裂位置。對(duì)于熱噴涂于金屬 表面的金屬涂層， 還應(yīng)注意按照 ASTMF1978 進(jìn)行耐磨性能試驗(yàn)， 明確 2、 5、 10 及 100 次循環(huán)累計(jì)質(zhì)量損失的平均值及標(biāo)準(zhǔn)偏差， 及研究過(guò)程中的磨損、掉色、 脫落、 腐蝕等發(fā)現(xiàn)。 100個(gè)循環(huán)周 期后，涂層質(zhì)量損耗總值應(yīng)小于65mg。5. 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制（ 1 ）詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程，提供生產(chǎn)工藝流程圖。- 6 -（2）明確特殊過(guò)程和關(guān)鍵工藝，提供特殊過(guò)程的確認(rèn)資料 以及關(guān)鍵工藝的驗(yàn)

12、證資料。例如表面涂層工藝過(guò)程中各類(lèi)加工 助劑的添加、去除和殘留控制，包括閉孔中造孔劑。產(chǎn)品加工 過(guò)程的常見(jiàn)助劑有切削液、冷卻液、潤(rùn)滑劑、造孔劑、粘接劑、 拋光劑、多孔支架材料、清潔劑等。對(duì)于有陽(yáng)極氧化表面處理 的鈦及鈦合金材質(zhì)產(chǎn)品，尤其微弧陽(yáng)極氧化，應(yīng)明確氧化層引 入的與基體材料不一致的新元素的質(zhì)控措施，并通過(guò)適當(dāng)?shù)谋?面元素分析方法（如半定量定性分析）來(lái)評(píng)估該工藝的穩(wěn)定性。6. 滅菌確認(rèn)對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品， 應(yīng)明確輻照劑量并參考 GB18280、GB/T 19973 等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)提供滅菌參數(shù)確定依據(jù)，至少包括初始 平均生物負(fù)荷、 VDmax 劑量驗(yàn)證及最低劑量滅菌后無(wú)菌檢測(cè)報(bào) 告，完整的輻射

13、滅菌確認(rèn)報(bào)告還應(yīng)包括產(chǎn)品及包裝材料的選擇、 產(chǎn)品裝載模式的確定、產(chǎn)品劑量分布圖及確認(rèn)過(guò)程中所負(fù)載的 有抗力的微生物孢子信息；對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，除依 據(jù) GB 18279、GB 18281.2 等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)提供關(guān)鍵參數(shù)的確定依據(jù) 如預(yù)處理、處理、滅菌和通風(fēng) 4 個(gè)過(guò)程中的溫度、濕度、氣體 壓力、E0濃度、滅菌作用時(shí)間等，完整的確認(rèn)報(bào)告還應(yīng)包括被 滅菌品擺放方式與分隔形式、換氣速度與氣體壓力、滅菌劑質(zhì) 量及體積、 存活曲線(xiàn)法或部分陰性法鑒定的生物學(xué)性能等內(nèi)容， 此外還應(yīng)提供終產(chǎn)品環(huán)氧乙烷殘留量的質(zhì)控驗(yàn)證數(shù)據(jù)；過(guò)氧化 氫等離子體、氣態(tài)過(guò)氧化氫等滅菌方法同樣應(yīng)提供關(guān)鍵滅菌參數(shù)的驗(yàn)證和確定依據(jù)包括

14、滅菌時(shí)間、相對(duì)濕度、氣體濃度、滅 菌容積、生物指示劑滅菌動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)、滅菌溫度等。具有多孔 結(jié)構(gòu)和較大比表面積的產(chǎn)品，尤其應(yīng)論證或驗(yàn)證滅菌工藝參數(shù) 能夠確保其無(wú)菌保證水平。7. 無(wú)菌有效期驗(yàn)證 對(duì)于非滅菌產(chǎn)品，應(yīng)明確推薦最終使用者采用的滅菌方法 并提供驗(yàn)證資料。滅菌產(chǎn)品應(yīng)參照無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架 壽命申報(bào)資料指導(dǎo)原則提供產(chǎn)品貨架壽命尤其無(wú)菌效期的驗(yàn) 證資料。鑒于本指導(dǎo)原則涵蓋的產(chǎn)品為惰性材料產(chǎn)品，僅要求 對(duì)其中包裝系統(tǒng)的性能穩(wěn)定性（至少包括包裝完整性和包裝強(qiáng) 度）進(jìn)行驗(yàn)證。對(duì)于不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品應(yīng)分別提 供無(wú)菌效期驗(yàn)證資料。8. 生物相容性評(píng)價(jià)椎間融合器的生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)按照 GB/

15、T16886.1 中的系 統(tǒng)方法框圖及原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械 生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知 （國(guó)食藥監(jiān)械 2007 345 號(hào)） 中的審查要點(diǎn)進(jìn)行生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時(shí)，補(bǔ)充 進(jìn)行必要的生物相容性測(cè)試。（三）產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理資料根據(jù) YY/T 0316 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用 ， 充分識(shí)別椎間融合器的設(shè)計(jì)、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、 運(yùn)輸、貯存、使用等生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征, 從能量危- 8 -害（若涉及） 、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、因功 能失效、老化及存儲(chǔ)不當(dāng)引起的危害等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面 的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施及驗(yàn)

16、證結(jié)果，必要 時(shí)應(yīng)引用檢測(cè)和評(píng)價(jià)性報(bào)告。對(duì)于多孔結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品，應(yīng)考慮金 屬離子釋放對(duì)人體的危害及剩余風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于有陽(yáng)極氧化處理的 鈦及鈦合金材質(zhì)產(chǎn)品，應(yīng)通過(guò)適當(dāng)?shù)纳飳W(xué)試驗(yàn)方法（至少包 括細(xì)胞毒性測(cè)試）進(jìn)行生物學(xué)危害的風(fēng)險(xiǎn)分析。提供產(chǎn)品上市前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評(píng)審所形成的 風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說(shuō)明并承諾風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng) 地實(shí)施，并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后判定綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的，已有恰 當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關(guān)、出廠(chǎng)后流通和臨床應(yīng)用的信息。風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn) 品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料，至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品 可預(yù)見(jiàn)的危害及危害分析清單 （說(shuō)明危害、 可預(yù)見(jiàn)事件序

17、列 （即 危害成因分析） ）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng) 險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告可參照附錄椎間融合器產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料 要求進(jìn)行編制。（四）產(chǎn)品技術(shù)要求 應(yīng)按照醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則進(jìn)行編寫(xiě)。 對(duì)同一注冊(cè)單元中存在多種型號(hào)和 / 或規(guī)格的產(chǎn)品， 應(yīng)明確 各型號(hào)及各規(guī)格之間的所有區(qū)別，并附相應(yīng)圖示及數(shù)據(jù)表格對(duì)逐型號(hào)規(guī)格進(jìn)行說(shuō)明性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定是技術(shù)要求的主要內(nèi)容。性能 指標(biāo)的制定應(yīng)參考相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) / 行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合具體產(chǎn)品的 設(shè)計(jì)特性、預(yù)期用途和質(zhì)量控制水平，且性能指標(biāo)不應(yīng)低于產(chǎn) 品適用的強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) / 行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)， 檢驗(yàn)方法應(yīng)優(yōu)

18、先考慮采用 公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)。若需要修 改公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法以匹配產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特點(diǎn)或具體使用方 式，例如特殊工裝及測(cè)試樣品的制備方法，應(yīng)在支持性資料中 詳細(xì)論證檢驗(yàn)方法及測(cè)試結(jié)果可接受限的合理性。若原材料的 化學(xué)成分、顯微組織等技術(shù)要求經(jīng)加工后仍適用于終產(chǎn)品，則 可以列入性能指標(biāo)。除非原材料的力學(xué)性能與成品的力學(xué)性能 要求一致，否則產(chǎn)品技術(shù)要求中力學(xué)性能指標(biāo)應(yīng)針對(duì)終產(chǎn)品而 不包括針對(duì)原材料的內(nèi)容。建議椎間融合器的性能指標(biāo)內(nèi)容至 少包括成品及涂層的靜態(tài)力學(xué)性能測(cè)試，并且應(yīng)與前述產(chǎn)品技 術(shù)研究資料中相關(guān)內(nèi)容一致。（五）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn) 注冊(cè)檢測(cè)的送檢樣品應(yīng)符合抽樣原則，在所有

19、申報(bào)型號(hào)規(guī) 格中具有代表性，包括力學(xué)性能方面的典型性，如 YY/T 0959 及 YY/T 0960 中頸椎、胸腰椎產(chǎn)品測(cè)試時(shí)位移偏移量、試驗(yàn)塊 高度、椎間盤(pán)高度等參數(shù)均有不同，頸、胸腰椎產(chǎn)品應(yīng)分別選 擇典型型號(hào)進(jìn)行力學(xué)性能的注冊(cè)檢測(cè)，應(yīng)考慮產(chǎn)品（包括涂層） 的力學(xué)性能最差情況。其他理化特性的典型性應(yīng)考慮加工工藝與組件結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性。（六）產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià) 椎間融合器應(yīng)按照醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則 （以 下簡(jiǎn)稱(chēng)臨床評(píng)價(jià)導(dǎo)則 ）進(jìn)行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對(duì)比、分 析、評(píng)價(jià)，并按照臨床評(píng)價(jià)導(dǎo)則要求的項(xiàng)目和格式出具評(píng) 價(jià)報(bào)告。按照臨床評(píng)價(jià)導(dǎo)則附件 4 列明的分析評(píng)價(jià)路徑， 應(yīng)首先選擇通過(guò)所申報(bào)產(chǎn)品的非

20、臨床的實(shí)驗(yàn)室研究數(shù)據(jù)、所申 報(bào)產(chǎn)品自身的臨床歷史數(shù)據(jù)（文獻(xiàn) / 經(jīng)驗(yàn) / 試驗(yàn)）進(jìn)行評(píng)價(jià)，尤 其對(duì)于仿制型和改進(jìn)型產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)更有意義。事實(shí)上，同 品種產(chǎn)品的篩選是在臨床評(píng)價(jià)（包括非臨床實(shí)驗(yàn)室研究數(shù)據(jù)的 比對(duì)）過(guò)程中才逐步明確的，而不是完整臨床評(píng)價(jià)之前能事先 精確判定的。通過(guò)臨床評(píng)價(jià)，最終所對(duì)比的同品種椎間融合器， 相互之間存在一定的差異范圍，卻表現(xiàn)出實(shí)質(zhì)相同的臨床安全 性及有效性，這就佐證了所申報(bào)產(chǎn)品在此差異范圍內(nèi)的設(shè)計(jì)變 化帶來(lái)的臨床風(fēng)險(xiǎn)是可控的，安全有效性是可接受的。（七）產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)按照臨床評(píng)價(jià)導(dǎo)則附件 4 的評(píng)價(jià)路徑圖，在與同品種 的椎間融合器產(chǎn)品對(duì)比的臨床評(píng)價(jià)之后或之前，都可能

21、在中國(guó) 境內(nèi)進(jìn)行所申報(bào)融合器的臨床試驗(yàn)。前者是針對(duì)所申報(bào)產(chǎn)品與 同品種產(chǎn)品對(duì)比出的差異性進(jìn)行設(shè)計(jì) （包括評(píng)價(jià)指標(biāo)的精細(xì)化） 的臨床試驗(yàn)，作為評(píng)價(jià)資料中自身臨床數(shù)據(jù)的一部分，以證明 差異之處不影響所申報(bào)融合器的安全有效；如果在通過(guò)本指導(dǎo) 原則（六）部分中所述的針對(duì)臨床歷史數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)工作后，仍 留有安全性 / 有效性盲點(diǎn)， 且這些信息盲點(diǎn)必需開(kāi)展新的臨床試 驗(yàn)、產(chǎn)生新的臨床數(shù)據(jù)后方能完成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，此時(shí)應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)完 成后者所述的臨床試驗(yàn)，這可能是對(duì)既有的、針對(duì)差異性進(jìn)行 的臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步研究（例如增加樣本量或隨訪(fǎng)信息補(bǔ)充或 挖掘），也可能針對(duì)所申報(bào)融合器進(jìn)行了全新設(shè)計(jì)（如改變可降 解產(chǎn)品主要評(píng)價(jià)指標(biāo)

22、為全身長(zhǎng)期安全性指標(biāo)而非常規(guī)的融合有 效性指標(biāo)），但絕不可能是對(duì)非臨床實(shí)驗(yàn)室研究的替代，因?yàn)榻^ 大部分風(fēng)險(xiǎn)控制通過(guò)非臨床實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)能夠更精確更有針對(duì)性 地完成。這里要注意在所有科學(xué)合理的臨床試驗(yàn)方案的建立之 前，對(duì)已上市同品種產(chǎn)品的臨床文獻(xiàn) / 經(jīng)驗(yàn) / 試驗(yàn)數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)是 臨床試驗(yàn)前工作的重要環(huán)節(jié)，應(yīng)符合相應(yīng)數(shù)據(jù)搜集和分析的科 學(xué)方法并關(guān)注相應(yīng)審評(píng)要點(diǎn)，即使申請(qǐng)人選擇直接針對(duì)融合器 整體進(jìn)行臨床試驗(yàn)（而非針對(duì)與同品種的差異性）來(lái)完成所申 報(bào)產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)工作。產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)中的關(guān)注點(diǎn)同樣適用 于良好的臨床試驗(yàn) , 因?yàn)榕R床試驗(yàn)是臨床評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的重要來(lái)源， 而對(duì)臨床歷史數(shù)據(jù)的良好評(píng)價(jià)是高質(zhì)量臨床試

23、驗(yàn)的基礎(chǔ)。1. 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型 申請(qǐng)人針對(duì)所申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行的臨床試驗(yàn)是臨床研究類(lèi)型中 的縱向研究，但并非僅僅指隨機(jī)平行對(duì)照的實(shí)驗(yàn)性研究，基于 與產(chǎn)品設(shè)計(jì)表征相關(guān)的臨床先驗(yàn)信息的分析，其他具有對(duì)照組 的臨床試驗(yàn)類(lèi)型也應(yīng)當(dāng)考慮，從法規(guī)層面來(lái)講，這些試驗(yàn)類(lèi)型 往往能體現(xiàn)出相應(yīng)的倫理學(xué)及減輕試驗(yàn)負(fù)擔(dān)等研究?jī)r(jià)值。例如 歷史對(duì)照試驗(yàn)（如目標(biāo)值法等非同期歷史對(duì)照） 、部分隨機(jī)試驗(yàn) （如試驗(yàn)組隨機(jī)而對(duì)照組不隨機(jī)等） 、回顧性病例 - 對(duì)照研究等 等，即使是平行分組對(duì)照試驗(yàn)，也不應(yīng)局限于傳統(tǒng)的配對(duì)平行 設(shè)計(jì)，還應(yīng)考慮試驗(yàn)組與對(duì)照組不等量分配的平行分組設(shè)計(jì)等 研究類(lèi)型。不同類(lèi)型臨床試驗(yàn)（臨床研究）的數(shù)據(jù)質(zhì)量及證據(jù)

24、 級(jí)別水平請(qǐng)參見(jiàn)相關(guān)教科書(shū)的闡述。雖然更先進(jìn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)原理 能夠幫助醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)更加符合倫理且科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)販p少 樣本量或縮短臨床試驗(yàn)時(shí)間，但需要強(qiáng)調(diào)的是所遵循的統(tǒng)計(jì)學(xué) 原則及運(yùn)用的統(tǒng)計(jì)計(jì)算方法應(yīng)與不同試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型相適應(yīng)，以 控制由于對(duì)隨機(jī)性和盲態(tài)的破壞而造成的系統(tǒng)性偏倚。例如， 貝葉斯分層模型基于前代及同類(lèi)產(chǎn)品的先驗(yàn)信息與參數(shù)后驗(yàn)分 布，在運(yùn)用其原理進(jìn)行適應(yīng)性設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密注意引入的操作 誤差，包括選擇偏倚、評(píng)價(jià)方法偏倚、治療修訂偏倚、治療效 應(yīng)相應(yīng)的可信區(qū)間錯(cuò)誤、資料收集偏倚、患者納入標(biāo)準(zhǔn)與分組 變化、假設(shè)與統(tǒng)計(jì)矛盾等，對(duì)采取的應(yīng)對(duì)措施應(yīng)在方案中有相 應(yīng)的詳細(xì)描述和論證，包括揭盲程序、獨(dú)立

25、數(shù)據(jù)管理委員會(huì)、 獨(dú)立的中心實(shí)驗(yàn)室、獨(dú)立終點(diǎn)評(píng)價(jià)、對(duì)后驗(yàn)概率和預(yù)測(cè)分布的 中期分析計(jì)劃、所應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件參數(shù)的設(shè)定等等。不過(guò)，經(jīng)典 的 RCT 試驗(yàn)的樣本量計(jì)算和隨訪(fǎng)時(shí)點(diǎn)的設(shè)定及最終統(tǒng)計(jì)計(jì)算都 比其他試驗(yàn)類(lèi)型更簡(jiǎn)單，混雜因素控制得也最好，因而在技術(shù) 審評(píng)中更容易得出結(jié)論。統(tǒng)計(jì)學(xué)類(lèi)型方面，具有對(duì)照組的試驗(yàn)常見(jiàn)的檢驗(yàn)類(lèi)型有非 劣效、等效及優(yōu)效。非劣效檢驗(yàn)最為常用，但仍然需根據(jù)申報(bào) 產(chǎn)品在主要評(píng)價(jià)指標(biāo)方面預(yù)期所具有及宣稱(chēng)的有效性及安全性 進(jìn)行合理選擇， 否則一味地減少樣本量或減輕時(shí)間等試驗(yàn)成本， 將可能出現(xiàn)試驗(yàn)結(jié)果與方案設(shè)定的假設(shè)檢驗(yàn)及參數(shù)不一致，引 發(fā)進(jìn)一步臨床試驗(yàn)，例如方案中非劣效界值設(shè)定較大但兩

26、組試 驗(yàn)結(jié)果均為 100%，甚至試驗(yàn)組大大優(yōu)于對(duì)照組，將可能挑戰(zhàn)試 驗(yàn)對(duì)假陽(yáng)性的控制，或者挑戰(zhàn)方案設(shè)定依據(jù)與試驗(yàn)執(zhí)行之間的 一致性，至少需要運(yùn)用精確概率法對(duì)組間差異的點(diǎn)估計(jì)及可信 區(qū)間做出計(jì)算，并嚴(yán)格考察實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的靈敏度。事實(shí)上如果在 非劣效界值的論證中嚴(yán)格秉持高質(zhì)量文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析的原則，并 確保與試驗(yàn)執(zhí)行內(nèi)容的一致性， 則可確保假設(shè)檢驗(yàn)的合理前提。以下內(nèi)容以經(jīng)典頻率學(xué)派的平行對(duì)照試驗(yàn)類(lèi)型為例。2. 臨床評(píng)價(jià)指標(biāo) 評(píng)價(jià)指標(biāo)（觀(guān)察終點(diǎn)）應(yīng)從安全性與有效性?xún)煞矫嬖O(shè)定， 有效性指標(biāo)分主要評(píng)價(jià)指標(biāo)與次要評(píng)價(jià)指標(biāo)。（1）主要評(píng)價(jià)指標(biāo) 椎間融合器臨床試驗(yàn)應(yīng)以影像學(xué)終點(diǎn)為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，觀(guān) 察椎間隙融合和融合器

27、穩(wěn)定性，即通過(guò)X線(xiàn)和CT三維重建來(lái)靜態(tài)觀(guān)察終板之間的骨小梁銜接，X線(xiàn)動(dòng)力位觀(guān)察包括椎間平移運(yùn) 動(dòng)與屈伸角度變化，以構(gòu)成聯(lián)合指標(biāo)。該聯(lián)合指標(biāo)對(duì)椎間融合 的判定標(biāo)準(zhǔn)一般是分級(jí)式評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，按優(yōu)良中可差分為若干等級(jí)。骨融合的靜態(tài)影像學(xué)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)眾多，臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明 確表述。例如經(jīng)典的 Brantigan 和Steffee 提出的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。 需要注意的是，在該標(biāo)準(zhǔn)中須將第4、5級(jí)別合并統(tǒng)計(jì)出病例組的融合率，方為臨床試驗(yàn)中通常使用的病例組的“優(yōu)良率”或“有效率”所指的靜態(tài)影像學(xué)信息。表1 Brantigan 和Steffee 提出的融合結(jié)果影像學(xué)分級(jí)（和描述）融合分級(jí)描述1.明顯的影像學(xué)假關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)塌陷，

28、椎間盤(pán)高度丟失，脊椎滑脫，螺 釘斷裂，融合器移位，或骨移植物的吸收2.可能的影像學(xué)假關(guān)節(jié)骨移植物的顯著吸收，或者融合區(qū)可見(jiàn)大的 透亮帶或空隙3.影像學(xué)狀態(tài)不確定融合區(qū)可見(jiàn)骨移植物，大致處于手術(shù)時(shí)所達(dá) 到的密度。可見(jiàn)小的透亮帶或空隙，包括部 分融合區(qū)，至少移植區(qū)的一半顯示在移植骨 和椎體骨之間沒(méi)有透亮帶4.可能的影像學(xué)融合骨組織橋接整個(gè)融合區(qū)，至少處于術(shù)中達(dá)到 的密度。移植骨和椎體骨之間無(wú)透亮帶5.影像學(xué)融合融合區(qū)的骨從影像學(xué)來(lái)看較術(shù)中達(dá)到的狀 態(tài)有更高密度和成熟度。雖然理想狀況下移 植骨和椎體骨之間沒(méi)有分界面，然而移植骨 和椎體骨之間的硬化線(xiàn)提示著融合。其他實(shí) 性融合的指征包括成熟的骨小梁橋接

29、融合 區(qū)，前方牽引性骨刺的吸收，骨移植物在椎 間隙前方的生長(zhǎng)，小關(guān)節(jié)融合，CT或3D影 像重建中的“環(huán)形”現(xiàn)象鑒于聯(lián)合終點(diǎn)考慮靜態(tài)融合度、椎間活動(dòng)度等多個(gè)終點(diǎn)， 應(yīng)注意根據(jù)高質(zhì)量權(quán)威文獻(xiàn)制定聯(lián)合量表，以確保最終設(shè)定的 病患評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（治療有效率的優(yōu)良等級(jí)劃分）的信度、效度、 靈敏度、統(tǒng)一性。值得注意的是，若臨床試驗(yàn)方案設(shè)定的隨訪(fǎng)終點(diǎn)時(shí)輔助的內(nèi)固定器械仍未取出，則椎間平移運(yùn)動(dòng)應(yīng)為 Omm屈伸角度變化v 2，此類(lèi)臨床試驗(yàn)時(shí)頸椎與胸腰椎病患可以入組于同一臨床 試驗(yàn)，但對(duì)產(chǎn)品的應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生較大的約束（詳見(jiàn)后述“脊椎節(jié) 段比例”部分的分析） 。影像學(xué)終點(diǎn)為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床試驗(yàn) , 通常會(huì)考慮使用 獨(dú)立的中

30、央影像學(xué)評(píng)價(jià)中心 , 以此來(lái)減小評(píng)價(jià)中的偏倚。（2）次要評(píng)價(jià)指標(biāo) 脊柱功能評(píng)分與圍手術(shù)期處理、術(shù)中操作及術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練 等臨床治療的綜合因素相關(guān)，其評(píng)價(jià)內(nèi)容并非針對(duì)所申報(bào)融合 器與同品種已上市產(chǎn)品的差異之處，亦非單純針對(duì)融合器應(yīng)發(fā) 揮的作用，混雜因素較多，故而應(yīng)作為次要評(píng)價(jià)指標(biāo)。當(dāng)然， 若臨床前研究所確定的風(fēng)險(xiǎn)盲點(diǎn)無(wú)法僅通過(guò)單純的椎間融合狀 況來(lái)評(píng)價(jià)，就可能考慮將綜合的療效評(píng)價(jià)量表納入主要評(píng)價(jià)指 標(biāo)的聯(lián)合終點(diǎn)中。例如某些新材料融合器，若必需通過(guò)融合節(jié) 段附近及全身的免疫反應(yīng)來(lái)評(píng)價(jià)與人體的相容性時(shí)，對(duì)病患的 脊柱功能評(píng)價(jià)就應(yīng)成為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的要素之一。JOA評(píng)分、Oswestry功能喪失指數(shù)ODI

31、、NDI、0D0I量表、VASS表、SF-36調(diào)查問(wèn)卷等均為臨床診治中常用的功能評(píng)價(jià)表，在使用中不僅應(yīng)記錄治療前后的分值，還應(yīng)計(jì)算改善率，例如JOA評(píng)分的改善率計(jì)算公式：JOA評(píng)分改善率=（術(shù)后分-術(shù)前分）/ （總分-術(shù)前分）X 100%各類(lèi)評(píng)價(jià)表的運(yùn)用對(duì)于控制臨床試驗(yàn)中入組病例的基線(xiàn)是 很有意義的。（ 3）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)除了融合器相關(guān)不良事件如融合器移位、沉陷等等失效事 件，椎間隙高度丟失率的計(jì)算也同樣應(yīng)進(jìn)行記錄。不良事件及 繼發(fā)干預(yù)相關(guān)的信息都是記錄的重點(diǎn)，尤其嚴(yán)重不良事件。不良事件是臨床數(shù)據(jù)中的重點(diǎn)內(nèi)容，尤其嚴(yán)重不良事件。 嚴(yán)重不良事件，是指臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的導(dǎo)致：死亡；病人、 使用者

32、或者他人健康嚴(yán)重惡化，包括：致命的疾病或者傷害、 身體結(jié)構(gòu)或者身體功能的永久性缺陷、需住院治療或者延長(zhǎng)住 院時(shí)間、需要進(jìn)行醫(yī)療或者手術(shù)介入以避免對(duì)身體結(jié)構(gòu)或者身 體功能造成永久性缺陷；導(dǎo)致胎兒窘迫、胎兒死亡或者先天性 異常 / 先天缺損等事件。臨床試驗(yàn)過(guò)程中的全部不良事件均應(yīng)報(bào)告，并對(duì)不良事件 發(fā)生率做出整體評(píng)價(jià)，應(yīng)按照與器械的相關(guān)度進(jìn)行分層分析， 例如 : 從神經(jīng) / 功能 / 疼痛等并發(fā)癥的術(shù)前 / 術(shù)中 / 術(shù)后與器械 / 手 術(shù)部位 / 全身系統(tǒng)的關(guān)系進(jìn)行分層。 同時(shí)有多項(xiàng)不良事件發(fā)生的 病例應(yīng)著重描述。其中，與產(chǎn)品操作使用 （ 而非產(chǎn)品失效 ） 相關(guān) 的不良事件會(huì)較多， 且不同醫(yī)療地

33、區(qū)所上報(bào)的情況會(huì)有所不同。 各分層數(shù)據(jù)的原因分析中，要注意產(chǎn)品及植入操作本身對(duì)人體 的作用模式本身會(huì)否產(chǎn)生數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)中的不良事件，例如由于融 合器存在而引起的疼痛、不適或感覺(jué)異常，由于手術(shù)操作引起 的軟組織或血管損傷，因神經(jīng)根或硬膜的過(guò)度撐開(kāi)牽引或損傷 而導(dǎo)致的神經(jīng)并發(fā)癥 （ Horner 綜合征、 迷走神經(jīng)損傷等） 、腦脊 液漏、術(shù)后頸肩痛、腰背肌損傷所致的術(shù)后難治性腰背痛、吞 咽或呼吸困難、臨近節(jié)段退變等。這些不良事件應(yīng)與由于融合 器安全性較差而產(chǎn)生的不良事件相區(qū)別 , 如融合器下沉、松動(dòng)、 移位、脫落、碎裂，椎體骨折、骨裂、骨吸收、骨不連以及由 之引發(fā)的神經(jīng)壓迫癥狀（包括疼痛、麻痹等）和病

34、理體征，另 外也應(yīng)明示植入后誘發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)、局部腫瘤等不良反應(yīng)。若 不良事件體現(xiàn)出產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析中未納入分析防控的危害，應(yīng)著 重進(jìn)行闡述，包括采取的改進(jìn)措施如設(shè)計(jì)修改、植入操作改進(jìn) 或適應(yīng)證（如具體的椎體滑脫 Meyerding 分型等）、禁忌證及注 意事項(xiàng)的進(jìn)一步細(xì)化。在不良事件中，繼發(fā)的外科干預(yù)要獨(dú)立進(jìn)行分析。這些外 科干預(yù)包含翻修（包括去除、替換和重置融合器或組件） 、移除 融合器但不替換新產(chǎn)品而選擇其他融合方式、再手術(shù)（如進(jìn)一 步解壓操作）和補(bǔ)充植入其他固定物，等等。3. 樣本量設(shè)定 針對(duì)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和臨床歷史數(shù)據(jù)，進(jìn)行高質(zhì)量數(shù)據(jù)分析 和計(jì)算，確定試驗(yàn)組主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的預(yù)期有效率，結(jié)合所設(shè)

35、定 的統(tǒng)計(jì)學(xué)類(lèi)型之后，方能合理設(shè)定樣本量。樣本量的計(jì)算公式 及計(jì)算結(jié)果有諸多的統(tǒng)計(jì)學(xué)文獻(xiàn)可供直接查詢(xún)，例如歷史數(shù)據(jù) 支持的聯(lián)合終點(diǎn)有效率（優(yōu)良率）為 95%雙側(cè)檢驗(yàn)a取0.05 ,B取0.1 ,非劣效界值3取0.15時(shí)，每組病例數(shù)為45例，一般 考慮10%兌落率后每組入組病例數(shù)為 50例，其他參數(shù)不變而3 取 0.1 時(shí)每組入組病例數(shù)為 111 例；單組目標(biāo)值試驗(yàn)時(shí)，雙側(cè) 檢驗(yàn)下若經(jīng)文獻(xiàn)等歷史數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)后的目標(biāo)值設(shè)定為85% B取0.2 時(shí)，一般考慮 10%兌落率后入組病例數(shù)為87例。這里要注意，較少的樣本量通常情況下需要較多高質(zhì)量文獻(xiàn)數(shù)據(jù)集對(duì)各 項(xiàng)參數(shù)取值進(jìn)行支持， 這在一定程度上也會(huì)增加申請(qǐng)

36、人的負(fù)擔(dān)。 例如單側(cè)檢驗(yàn)、非劣效檢驗(yàn)中預(yù)期有效率提高、目標(biāo)值降低、B擴(kuò)大及3擴(kuò)大均會(huì)降低樣本量，但必須經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理的、充分 分析的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)支持。4. 入排標(biāo)準(zhǔn)和脊椎節(jié)段比例 入排標(biāo)準(zhǔn)及病例結(jié)構(gòu)關(guān)系到主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的觀(guān)察是否建立 在均衡的基線(xiàn)上，對(duì)于試驗(yàn)質(zhì)量及試驗(yàn)結(jié)果對(duì)所宣稱(chēng)功效的支 持力度很重要。（ 1 ）入選標(biāo)準(zhǔn) 椎間融合器臨床試驗(yàn)入選病例時(shí)首先應(yīng)注意年齡和性別的 分布，這兩項(xiàng)因素關(guān)系到患者骨質(zhì)代謝狀況，從而影響著試驗(yàn) 的均一性。鑒于脊柱融合術(shù)一般用于骨骼發(fā)育成熟患者，建議入組患者年齡 18歲并具有較集中的分布。中老年男性與女性在病因及骨代謝特點(diǎn)上有一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，因而建議試驗(yàn)組 與對(duì)照組的組

37、內(nèi)男女病患比例相一致。入組病例治療所涉及的脊柱節(jié)段應(yīng)明示，如頸椎及胸腰椎 的具體位置。尤其對(duì)于多節(jié)段治療的患者，應(yīng)將各節(jié)段的疾病 信息表述清晰，這對(duì)入組病例基線(xiàn)均衡性的分析至關(guān)重要。與主要評(píng)價(jià)指標(biāo)相適應(yīng)，病患節(jié)段的疾病信息主要包括影 像學(xué)上判定的脊柱失穩(wěn)的病理類(lèi)型（如創(chuàng)傷還是退行性變引起 的、脊髓型還是神經(jīng)根型的脊椎?。?、疾病分級(jí)分期分型（如脊 柱滑脫的 Meyerding 分型、椎間盤(pán)退變的病理分型）等等，尤 其對(duì)于特殊設(shè)計(jì)的椎間融合器產(chǎn)品。與臨床實(shí)踐相符的是， 入組患者一般都經(jīng)歷了至少 46 周 的不成功的非手術(shù)保守治療。按照常規(guī)臨床試驗(yàn)“意向性試驗(yàn)”的基本要求，入組患者 必須是自愿參加

38、試驗(yàn)，能夠準(zhǔn)確理解并簽署知情同意書(shū)，能夠 遵守術(shù)后管理程序，能夠配合試驗(yàn)計(jì)劃完成術(shù)后隨訪(fǎng)。（ 2） 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容不僅僅關(guān)系到入組患者的基線(xiàn)均衡性、整 體試驗(yàn)的質(zhì)量及試驗(yàn)結(jié)果的意義， 還關(guān)系到入組患者的安全性。 以下是脊柱臨床試驗(yàn)普遍的排除標(biāo)準(zhǔn)，常常與最終的禁忌癥有 一定相關(guān)性：a）明顯的局部或全身嚴(yán)重感染，如骨髓炎；b)可能導(dǎo)致術(shù)后護(hù)理期間出現(xiàn)難以接受的固定失敗或并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的任何精神或神經(jīng)肌肉及血管疾患；c) 妊娠；d) 手術(shù)部位沒(méi)有足夠軟組織覆蓋的患者；e) 明確的或懷疑對(duì)產(chǎn)品所用金屬、高分子材料或?qū)Ξ愇镞^(guò)敏；f) 骨質(zhì)疏松癥、骨軟化癥或類(lèi)似的骨密度降低是手術(shù)的相 對(duì)禁忌癥， 因

39、為他們可能會(huì)降低已達(dá)到的校正程度和 / 或機(jī)械固 定的效果，尤其是對(duì)于高齡嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者；g) 系統(tǒng)性或代謝性疾??；h) 患者的總體健康狀況不良，如冠心病、高血壓等常規(guī)全 麻手術(shù)禁忌癥；i) 會(huì)導(dǎo)致植入物固定失敗或者植入物本身因負(fù)荷過(guò)重而損 壞的肥胖癥；j) 患者不愿意或無(wú)能力遵循術(shù)后療法和 / 或康復(fù)方案的指 示；k) 精神疾病、藥物濫用或酗酒；不能保證在骨折愈合期間 戒煙患者；l) 由于疾病、感染或以往的手術(shù)操作而影響現(xiàn)存骨量，使 之不能給植入裝置提供足夠的支撐和 / 或固定，并影響骨性融 合；m) 脊柱腫瘤，包括轉(zhuǎn)移瘤;n）長(zhǎng)期服用影響骨、軟組織愈合的藥物（如化療藥物、皮質(zhì)類(lèi)固醇激素

40、，除外甲潑尼龍） ；o）正在接受放射治療者；p）使用生長(zhǎng)因子，長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)靜催眠藥（連續(xù)使用3個(gè)月以上），長(zhǎng)期使用非甾體類(lèi)消炎藥（連續(xù)使用 3個(gè)月以上）；q）研究者判斷不適合入選的其他情況（如：小兒麻痹后遺 癥等）等；r）患者精神上無(wú)能力或者不能理解參與研究的要求；s）預(yù)計(jì)無(wú)依從性；t）骨骼不成熟，正在發(fā)育中的患者；u）受試者合并的其他疾病限制其參加研究，不能依從隨訪(fǎng) 或影響研究的科學(xué)性完整性；v）拒絕簽署知情同意書(shū)者。需明確指出的是，未納入臨床試驗(yàn)與不列入產(chǎn)品適應(yīng)證是 兩個(gè)概念。研究者需要將試驗(yàn)所驗(yàn)證的適應(yīng)證擴(kuò)展到對(duì)最終宣 稱(chēng)的適應(yīng)證的支持，此部分分析論證也包括前述假關(guān)節(jié)病患及 既往融合失敗病

41、患。通常外推出的適應(yīng)證需要明確更多的注意 事項(xiàng)及限制條件。（ 3）脊椎節(jié)段比例椎間融合器通常與脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)聯(lián)合使用，脊柱內(nèi)固定 系統(tǒng)已可提供堅(jiān)強(qiáng)的脊柱初始穩(wěn)定性，這就使得輔助脊柱內(nèi)固 定的情況下，頸椎間和胸腰椎間的局部融合環(huán)境及對(duì)椎間融合 器融合效果的影像學(xué)觀(guān)察指標(biāo)趨于同質(zhì)化，臨床試驗(yàn)中主要評(píng) 價(jià)內(nèi)容就集中為評(píng)價(jià)椎間融合器促進(jìn)椎間骨性融合的能力。因 此聯(lián)合脊柱內(nèi)固定的椎間融合器的病例，不論術(shù)式、手術(shù)入路 或應(yīng)用部位，在評(píng)價(jià)椎間骨性融合效果上具有同質(zhì)性，可以招 募入同一組進(jìn)行試驗(yàn)并統(tǒng)一進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。鑒于其他次要評(píng)價(jià)指標(biāo)及安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)的需要，試驗(yàn)組 與對(duì)照組間應(yīng)有可比性， 建議各組內(nèi)均包含頸椎

42、或胸腰椎病例， 例如均不少于該組病例總數(shù)的 1/3 。然而，頸胸腰椎入組的同質(zhì)性是有嚴(yán)格前提的，即：直至 隨訪(fǎng)時(shí)間終點(diǎn)，所治療的病患節(jié)段的內(nèi)固定系統(tǒng)仍未取出。這 貌似減少了臨床試驗(yàn)的成本，但對(duì)融合器的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)及使 用方法會(huì)產(chǎn)生極大限制，例如，若產(chǎn)品宣稱(chēng)在一定時(shí)間后或一 定情況下可移除內(nèi)固定，則隨訪(fǎng)觀(guān)察節(jié)點(diǎn)應(yīng)包括取出內(nèi)固定后 椎間融合效果的觀(guān)察，此時(shí)由于頸椎段與胸腰椎段脊柱的生理 活動(dòng)度差異，頸椎與胸腰椎融合的動(dòng)力位 X 線(xiàn)平片的判定標(biāo)準(zhǔn) 在椎間平移運(yùn)動(dòng)度及成角運(yùn)動(dòng)度方面有差異，故而可能造成頸 椎與胸腰椎病例的異質(zhì)性，最終需要分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)或補(bǔ)充 已有的臨床試驗(yàn)。如果融合時(shí)的平移運(yùn)動(dòng)度及成

43、角運(yùn)動(dòng)度的衡 量能夠統(tǒng)一，例如統(tǒng)一取脊柱融合判定的最嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)即平移運(yùn) 動(dòng)=Omm成角運(yùn)動(dòng)v 2,則頸胸腰椎原則上仍可招募在同一試 驗(yàn)內(nèi)。但此時(shí)應(yīng)注意，這可能使更多病例被判定為不融合，尤 其對(duì)于生理活動(dòng)度本身很大的頸椎部位的融合術(shù)，臨床試驗(yàn)結(jié) 果將可能不支持受試產(chǎn)品的安全有效。5. 隨訪(fǎng)窗口及試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間為全面客觀(guān)地體現(xiàn)入組病患的椎間融合效果，一般來(lái)講椎 間融合術(shù)后需經(jīng)歷 6 12 個(gè)月的隨訪(fǎng)期。縮短試驗(yàn)時(shí)間將可能 僅僅觀(guān)察到內(nèi)固定輔助環(huán)境下的椎間活動(dòng)度，對(duì)遠(yuǎn)期去除脊柱 內(nèi)固定后椎間融合效果的支持力度較弱。每例病患的隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)至少包括術(shù)前、 術(shù)后 1 周內(nèi)、術(shù)后 3 月 2 周、術(shù)后 6 月 2

44、 周，若方案中設(shè)定隨訪(fǎng)期為 9 或 12 個(gè) 月，應(yīng)相應(yīng)包括術(shù)后 9 月 1 月及術(shù)后 12 月 1 月，鼓勵(lì)根據(jù) 患者安全性數(shù)據(jù)的表現(xiàn)相應(yīng)地增加隨訪(fǎng)窗口數(shù)量并縮短各窗口 期的跨度。6. 數(shù)據(jù)呈現(xiàn) 各入組病例的信息清單中，患者術(shù)前及術(shù)后診斷結(jié)果（包 括受累節(jié)段和疾病類(lèi)別等） 、所使用器械的型號(hào)規(guī)格數(shù)量等信息 應(yīng)詳盡。臨床試驗(yàn)過(guò)程中所有來(lái)源于CRF的隨訪(fǎng)信息均應(yīng)列表匯總，而非籠統(tǒng)地描述。注意應(yīng)按組別而非個(gè)體病患匯總各隨 訪(fǎng)時(shí)間窗的各項(xiàng)觀(guān)察終點(diǎn)的信息， 例如術(shù)后 3 月 2 周時(shí)試驗(yàn)組 達(dá)到“優(yōu)”級(jí)融合的比率及融合器移位率， 術(shù)后 6 月 2 周時(shí)對(duì) 照組達(dá)到“優(yōu)”級(jí)融合的比率及融合器移位率。這里

45、“率”的 呈現(xiàn)應(yīng)以“達(dá)標(biāo)病例數(shù)/隨訪(fǎng)病例數(shù)X 100%二比率”的方式在數(shù) 據(jù)表格中給出，例如“ 10/50 X 100%=20%。建議各隨訪(fǎng)時(shí)點(diǎn)的 各觀(guān)察終點(diǎn)信息應(yīng)并列呈現(xiàn)在同一表格內(nèi)。含有多個(gè)融合節(jié)段 的病例應(yīng)將各節(jié)段中最差表現(xiàn)作為該病例觀(guān)察終點(diǎn)的信息。 對(duì)未遵守臨床試驗(yàn)方案的病例應(yīng)單獨(dú)呈現(xiàn)，并最終分析這 些病例對(duì)整體試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)影響。不良事件應(yīng)按各隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)及各觀(guān)察終點(diǎn)全面客觀(guān)呈現(xiàn)， 與前述“安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)”內(nèi)容一致，應(yīng)分層為器械、手術(shù)和 全身系統(tǒng)相關(guān)的不良事件，并進(jìn)行原因分析。術(shù)后的翻修、移 除、再手術(shù)、補(bǔ)充固定及其他繼發(fā)外科干預(yù)事件要獨(dú)立于其他 不良事件，單獨(dú)進(jìn)行呈現(xiàn)。 “翻修”可

46、包含去除、替代和重置一 個(gè)組件，“移除”可能帶有替換， “再手術(shù)”不包括移除、修正、 替換或增加植入器械， “其他外科干預(yù)”是與所研究融合器無(wú)關(guān) 的外科手術(shù)。值得注意的是繼發(fā)外科干預(yù)事件的病例應(yīng)與死亡 等嚴(yán)重不良事件病例一同納入失敗病例。7. 統(tǒng)計(jì)分析 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)與基線(xiàn)特征方面，除了骨科醫(yī)療器械臨床試驗(yàn) 常見(jiàn)的共性信息，如性別、年齡、體重、骨質(zhì)情況、既往病史、 手術(shù)史（尤其脊柱手術(shù)）及伴隨的內(nèi)科疾病情況等，研究者還 應(yīng)對(duì)試驗(yàn)干預(yù)脊柱節(jié)段的病情基線(xiàn)（如各類(lèi)評(píng)價(jià)表得分）進(jìn)行 分析，具體方面與入選標(biāo)準(zhǔn)中考慮的因素相一致。最終的分析 結(jié)果應(yīng)對(duì)入選病例基線(xiàn)不均衡之處，以及對(duì)試驗(yàn)偏倚的影響進(jìn) 行論證，必要

47、時(shí)可考慮協(xié)方差分析等方法進(jìn)行基線(xiàn)分析。對(duì)多 中心效應(yīng)、非隨機(jī)化設(shè)計(jì)等帶來(lái)的試驗(yàn)偏倚，可通過(guò)傾向評(píng)分 法（包括變量調(diào)整法、分層分析法及配比法）和回歸分析等統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行控制數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，受試產(chǎn)品及受試者數(shù)據(jù) 的剔除條件或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須在統(tǒng)計(jì)方案中預(yù)先界定并給 出依據(jù)。對(duì)于涉及多節(jié)段融合治療的病例，應(yīng)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行靈敏 度分析，以患者為單位和以植入融合器為單位分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分 析并比較。臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分 析集、符合方案集和安全分析集，研究方案中應(yīng)明確各分析集 的定義。全分析集中脫落病例主要評(píng)價(jià)指標(biāo)缺失值的填補(bǔ)方法 （如最差值法等）應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中

48、予以事先明確，并進(jìn)行 靈敏度分析，以評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)對(duì)研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。主要 評(píng)價(jià)指標(biāo)的分析應(yīng)同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；安全 性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全分析集。對(duì)于主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的 95% 可信區(qū)間進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)。對(duì)于非劣效檢驗(yàn)，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的 組間差值必須與非劣效界值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異，并且其差 異的95%可信區(qū)間下限須大于-8（以影像學(xué)穩(wěn)定性的優(yōu)良率為 主要評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)） ，若以假體的影像學(xué)移位率為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)則 組間差值的 95%可信區(qū)間下限須小于8， 此時(shí)方能使假設(shè)檢驗(yàn)的 備擇假設(shè) H1 成立，從而判定試驗(yàn)器械非劣于對(duì)照組產(chǎn)品。統(tǒng)計(jì)方案中應(yīng)預(yù)先明確具體的統(tǒng)

49、計(jì)分析方法（例如平衡基 線(xiàn)的協(xié)方差、分析多中心效應(yīng)的 CMH貝葉斯模型中馬爾科夫鏈 蒙特卡洛法等統(tǒng)計(jì)方法） 、統(tǒng)計(jì)分析軟件及其版本和相關(guān)計(jì)算過(guò) 程中 參數(shù)的設(shè)定， 例如 EpiData3.0 、 SAS9.4 、 SPSS19.0、 WinBUGSl4軟件及參數(shù)。統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告應(yīng)納入最終的臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告中，各中心 的數(shù)據(jù)應(yīng)統(tǒng)一進(jìn)行報(bào)告。（八）延續(xù)注冊(cè)時(shí)產(chǎn)品分析報(bào)告 延續(xù)注冊(cè)時(shí)產(chǎn)品在注冊(cè)證有效期內(nèi)的產(chǎn)品分析報(bào)告應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注“（七）產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)”中第 2 條（ 3）中所述的融合器 相關(guān)不良事件的審查要點(diǎn)。（九）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí) 產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布

50、的醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定要求，還應(yīng) 符合相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如丫丫/T 0466.1用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 。產(chǎn)品臨床適用范圍 / 適應(yīng)證、禁忌癥、并發(fā)癥、注意事項(xiàng)應(yīng) 與臨床試驗(yàn)所驗(yàn)證的范圍一致，例如適用范圍“適用于進(jìn)行脊 柱融合術(shù)時(shí)支撐椎體，提供即刻穩(wěn)定性，支持正常的骨性融合 過(guò)程。明確適用部位為頸椎（Cx Cx）或胸腰骶椎（Tx Lx/S1 ）。 通常與內(nèi)固定裝置配合使用于脊柱節(jié)段退行性失穩(wěn)、脊柱節(jié)段 創(chuàng)傷性失穩(wěn)、脊椎滑脫、椎間減壓術(shù)后 （ 脊柱節(jié)段醫(yī)源性失穩(wěn) ） 、 脊柱側(cè)凸矯正” ，禁忌癥包括臨床試驗(yàn)方案中的排除標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容； 并發(fā)癥和警告內(nèi)容提示“骨不連

51、（假關(guān)節(jié)形成）或延遲愈合； 感染、無(wú)菌性炎癥；由于植入物存在而引起的疼痛、不適或感 覺(jué)異常；由于手術(shù)操作引起的神經(jīng)、軟組織或血管損傷；由于 應(yīng)力遮擋導(dǎo)致的骨密度降低及骨吸收；骨折及骨裂；因神經(jīng)根 或硬膜的過(guò)度撐開(kāi)牽引或損傷而導(dǎo)致的神經(jīng)并發(fā)癥；對(duì)植入物 的過(guò)敏反應(yīng)；植入物下沉、椎間隙高度的降低；植入物松動(dòng)、 移位、脫落、碎裂；鄰近節(jié)段退變；異位骨化；難治性頸、胸、 腰痛綜合癥；椎旁韌帶肌肉組織損傷” ，等等內(nèi)容。作為脊柱內(nèi)植入物，椎間融合器的 MR兼容性很重要。鼓勵(lì) 企業(yè)按照 ASTMF2182、 F2052、 F2119 對(duì)核磁環(huán)境下椎間融合器 的致熱、位移及偽影進(jìn)行測(cè)試與評(píng)估，并相應(yīng)地在說(shuō)明書(shū)中明 確植入后臨床核磁檢查的限制條件，作為警示或注意事項(xiàng)內(nèi)容 的一部分。產(chǎn)品有效期、植入后從人體取出的條件、采用的滅菌方法、 非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法等信息應(yīng)與產(chǎn)品研究資料所述 一致。四、參考資料1. 醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例 （中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令 第 650 號(hào)）2. 醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總 局令第 4 號(hào)）3. 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 25 號(hào)）4. 醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定 （國(guó)家食品藥品監(jiān) 督管理總局令第 6 號(hào)）5. 醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)