α-重氮酮的合成及其與酰胺反應(yīng)的研究

1、蘇州大學(xué)本科生畢業(yè)設(shè)計（論文）本科畢業(yè)論文學(xué)院(部) 蘇州大學(xué)材料與化學(xué)化工學(xué)部 題 目 -重氮酮的合成及其與酰胺反應(yīng)的研究 年 級 14級 專 業(yè) 應(yīng)用化學(xué) 班 級 14級應(yīng)用化學(xué) 學(xué) 號 1409401137 姓 名 印愛成 指導(dǎo)老師 萬小兵 職 稱 教 授 論文提交日期 2018年5月 目錄摘要 （1）Abstract （2）第1章、前言 （3）第1.1節(jié)、研究背景和意義 （3）第1.2節(jié)、國內(nèi)外研究進展 （4）第1.3節(jié)、本文研究內(nèi)容（10）第2章、實驗介紹（11）第2.1節(jié)、-重氮酮的合成 （11）第2.2節(jié)、反應(yīng)體系的探索及優(yōu)化 （11）第2.3節(jié)、-重氮酮類底物的拓展 （15）第

2、2.4節(jié)、酰胺類底物的拓展 （15）第2.5節(jié)、實驗中使用的儀器和藥品 （16）第3章、結(jié)果與討論 （18）參考文獻 （19）致謝 （22）附錄 （23）附錄一、化合物的氫譜數(shù)據(jù) （23）附錄二、實驗譜圖 （30）附錄三、簡寫注釋 （44）-重氮酮的合成及其與酰胺反應(yīng)的研究印愛成（蘇州大學(xué) 材料與化學(xué)化工學(xué)部）指導(dǎo)老師：萬小兵摘要：重氮化合物因其在有機合成領(lǐng)域有各種有價值的應(yīng)用而為人所關(guān)注，特別是-重氮羰基類化合物被廣泛使用為金屬卡賓的前體。通常，-重氮羰基類化合物有各種方法很容易地制備并處理且它具備多樣的化學(xué)反應(yīng)性質(zhì)，特別是它容易被金屬絡(luò)合物催化形成金屬卡賓且隨后可以進行多種轉(zhuǎn)化，包括X-H

3、插入（X為C.N.O.S等）、環(huán)丙烷化、葉立德形成、1,2-遷移和Wolff重排反應(yīng)等。本論文主要介紹借鑒Arndt-Eistert合成方法制備出含有不同取代基的-重氮酮化合物，并探究且優(yōu)化了CuSO45H2O催化的-重氮酮與酰胺參與的反應(yīng)，最終我們成功地以-重氮酮和酰胺為原料以一定收率合成出-甲酰氧基苯乙酮類或者-乙酰氧基苯乙酮類化合物。本論文具體分為以下兩個部分：1.-重氮酮的制備及重氮化合物的研究進展。2.以CuSO45H2O為催化劑，對-重氮酮與酰胺的反應(yīng)進行探索與優(yōu)化。關(guān)鍵詞： -重氮酮、酰胺、金屬卡賓Synthesis of -Diazoketone and the explora

4、tion of its reactions with amides AiCheng Yin(College of Chemistry, Chemical Engineering and Materials Science)(Soochow University)Teacher: Xiaobing WanAbstract: Diazo compounds have attracted attention due to their various valuable applications in the field of organic synthesis. In particular, -dia

5、zocarbonyl have been used extensively as precursors of metal carbenes. In general, -diazocarbonyl compounds are easily prepared by various methods and can be handled without difficulty in the laboratory. On the other hand, -diazocarbonyl compounds have a diverse chemical reaction properties. Particu

6、larly, they can be decomposed by transition metal complexes to generate metal carbene, which can subsequently undergo diverse transformations, including XH insertion(X=C.N.O.S, etc.), cyclopropanation, ylide formation, 1,2-migration, Wolff rearrangement and so on. This paper mainly describes the pre

7、paration of -diazonone compounds containing different substituents based on the Arndt-Eistert synthesis method. Besides, the reaction of -diazonone with amides has been explored and optimized catalyzed by CuSO45H2O presented in this paper . Finally we successfully have developed a method for the syn

8、thesis of -formyloxy ketones and -acetoxy ketones from -diazonones and amides in a certain yield.This paper is specifically divided into the following two parts:1. a review of preparation of -diazoketone and research progress of diazo compounds.2. Using CuSO45H2O as catalyst to explore and optimize

9、the reaction of -diazonone with amide.Keywords: -diazones, amides, metal carbene- 44 -重氮酮的合成及其與酰胺反應(yīng)的研究第1章、前言第1.1節(jié)、研究背景和意義重氮化合物(Diazo)是重氮基連接到烷基而生成的有機化合物，它的通式可以表示為R2C=N2，其存在多種共振式。由于存在I和IV的共振結(jié)構(gòu)，兩端的氮原子和碳原子帶有部分負電荷，并且位于中間的氮原子因為存在II和III的共振結(jié)構(gòu)而攜帶部分正電荷（Scheme 1.1）。也正是由于這種特殊的結(jié)構(gòu)，熱、光、路易斯酸、質(zhì)子酸、一些金屬、某些金屬鹽以及其他金屬配合物

10、等都可以促進其分解。當(dāng)然，這種結(jié)構(gòu)也給各種重氮化合物帶來多樣的化學(xué)反應(yīng)性質(zhì)1。Scheme 1.1重氮化合物在光或熱的作用下分解失去N2，形成高度活潑的擁有未成對電子的自由卡賓，這類卡賓通常具有親核性。另一種是重氮化合物在過渡金屬催化劑催化分解條件下失去N2所形成的金屬卡賓（Scheme 1.2）。由于金屬與二價碳絡(luò)合的特殊結(jié)構(gòu)，因此這類卡賓是非常重要的中間體，它由于缺電子而具有親電性1。Scheme 1.2卡賓與重氮化合物相比具備更高的反應(yīng)活性，它們主要以反應(yīng)中間體這種形式存在。其中，自由卡賓雖然反應(yīng)活性較高，但由于其反應(yīng)化學(xué)或立體選擇性通常很差，因此在有機合成這一領(lǐng)域往往很少應(yīng)用。而金屬卡

11、賓因為存在過渡金屬對其的穩(wěn)定作用，使得它的反應(yīng)活性降低，反應(yīng)通常相對容易控制。因此大多數(shù)研究者的工作主要投入于通過使用過渡金屬催化分解重氮化合物進而原位生成親電性的金屬卡賓上面2。通過各種過渡金屬和重氮化合物作用形成了多樣的具有不同反應(yīng)活性和穩(wěn)定性的金屬卡賓，這導(dǎo)致了該類卡賓反應(yīng)的多樣性。這些被用于分解重氮化合物的金屬催化劑主要來自可溶解于有機溶劑的銅配合物以及銠絡(luò)合物。近二十年來這些金屬催化劑大量被使用于-重氮羰基化合物的分解催化上，使得該重氮類化合物在有機合成領(lǐng)域獲得了廣泛應(yīng)用3。當(dāng)然重氮化合物的穩(wěn)定性以及與之形成的金屬卡賓的反應(yīng)活性也和其相連的取代基有著密切聯(lián)系。比如-重氮酮和-重氮酯中

12、的負電荷被重氮位上的吸電子基團分散進而可以離域到羰基上去，因此它們穩(wěn)定性好，而且通過該重氮形成的金屬卡賓因為缺少電子而表現(xiàn)出較強的親電性，反應(yīng)活性也較高。與之相反，供電子基團可以使重氮化合物缺乏穩(wěn)定性，其形成旳金屬卡賓的活性也較低。因此從底物的活性、反應(yīng)的選擇性以及反應(yīng)的安全性等方面考慮，通常會采用帶有一個或兩個吸電子基團的重氮化合物進行科研探索4?；疽郧暗难芯繄髮?dǎo)，我們發(fā)現(xiàn)關(guān)于由過渡金屬催化重氮得到的金屬卡賓能夠順利實現(xiàn)環(huán)丙烷化、葉立德、插入、交叉偶聯(lián)等反應(yīng)的報道有很多，而親電性的金屬卡賓與有一定親核性的酰胺類化合物共同參與的反應(yīng)報導(dǎo)卻沒有多少。基于此，我們已經(jīng)初步開發(fā)出了一種通過芳基類-

13、重氮酮與酰胺類化合物順利合成出-甲酰氧基苯乙酮類或者-乙酰氧基苯乙酮類化合物，這對于豐富重氮類化合物的反應(yīng)類型無疑有些許幫助。第1.2節(jié)、國內(nèi)外研究進展近些年來有文獻報導(dǎo)通過-重氮羰基類化合物在過渡金屬催化劑作用下的分解和后續(xù)反應(yīng)可以生成一些化學(xué)選擇性、立體選擇性以及區(qū)域選擇性相當(dāng)高的產(chǎn)物。-重氮羰基類化合物的反應(yīng)基本可以分成四大類型：與烯烴的環(huán)丙烷化反應(yīng)、與含有O、N、S等元素的化合物生成葉立德中間體的反應(yīng)、X-H鍵的插入反應(yīng)（X為C.N.O等）以及Wolff重排反應(yīng)。其中前面三種反應(yīng)涉及到金屬卡賓中間體，而Wolff重排5則是-重氮酮在光照或者氧化銀催化條件下重排得到烯酮6這一極其重要的有

14、機中間體的親核重排反應(yīng)。Wolff重排中烯酮可以和水反應(yīng)制備羧酸，和胺類化合物反應(yīng)制備酰胺，以及可以和醇反應(yīng)制備酯，另外能夠發(fā)生Staudinger烯酮環(huán)加成合成各種四元環(huán)化合物（scheme 1.3）。在2013年Yong Rok Lee教授就報導(dǎo)了在無催化條件下用伯胺、芳香胺、醇和酚在各種醛的作用下利用通過1-重氮-2-酮萘的沃爾夫重排獲得的乙烯酮中間體生成1H-茚-3-酰胺類化合物以及1H-茚-3-羧酸衍生類化合物7（Scheme 1.4）。 Scheme 1.3Scheme 1.4環(huán)丙烷化反應(yīng)則是在過渡金屬催化劑存在情況下，-重氮羰基類化合物被其催化分解生成卡賓活性種，然后與烯烴雙鍵反

15、應(yīng)生成環(huán)丙烷的方法（Scheme 1.5）。當(dāng)然在某些條件下卡賓也能和芳香環(huán)雙鍵反應(yīng)，該反應(yīng)現(xiàn)多應(yīng)用于不同手性配體金屬催化劑下的不對稱環(huán)丙烷化8。就在近期，來自西班牙韋爾瓦大學(xué)的Ana Caballero教授和Pedro J. Prez教授等研究者報道了銅催化重氮乙酸乙酯對芳基乙烯硼酸酯的不對稱環(huán)丙烷化反應(yīng)(Scheme 1.6)，他們以重氮乙酸乙酯作為亞甲基卡賓來源，以手性雙噁唑啉配體(S,S)-L3與Cu(NCMe)4PF6組合作為過渡金屬催化劑，實現(xiàn)了由銅催化烯基硼酸酯得到的不對稱環(huán)丙烷化反應(yīng)，高度立體選擇性地構(gòu)建了1-硼酸酯基-2,3-二取代環(huán)丙烷9，彌補了鮮有報道構(gòu)建1，2，3-三取

16、代環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)方法的缺憾。去年來自法國魯昂大學(xué)的Philippe Jubault教授等科研人員利用以-芳基重氮酯或-硝基重氮酮作為卡賓來源，-二氟甲基芳基乙烯作為卡賓受體，首次報道了銠催化的二氟甲基取代環(huán)丙烷類化合物的不對稱合成(Scheme 1.7)，該反應(yīng)表現(xiàn)為底物范圍廣、產(chǎn)率高、立體選擇性好等特點，引入二氟甲基的藥物分子也表現(xiàn)出優(yōu)良的生理活性10。Scheme 1.5Scheme 1.6Scheme 1.7由過渡金屬催化分解的重氮類化合物進行的不對稱卡賓插入反應(yīng)是一種構(gòu)建C(sp3)-X鍵（如C-O鍵、C-N鍵等）最有效手段之一的方法(Scheme 1.8)。實際上，銠、釕、鈀等金屬催化劑

17、一直廣泛用于苯酚、苯胺類化合物與重氮化合物的插入反應(yīng)。實現(xiàn)該類反應(yīng)需產(chǎn)生親電性的金屬卡賓中間體，比如，Zhu、Feng和Zhou等研究者報道的鈀催化的不對稱苯酚、芳胺和吲哚和重氮化合物的插入反應(yīng)，高效實現(xiàn)了手性C-O鍵、C-N鍵和C-C鍵的構(gòu)建11(Scheme 1.9)。來自華南理工大學(xué)的曾偉教授課題組利用重氮化合物為卡賓前體，以具有雙齒鰲合功能基并含有吡啶和酰胺的的非環(huán)化脂肪胺作為底物，可以通過與重氮化合物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)定點選擇性以Csp3-H鍵卡賓體插入去構(gòu)建多種結(jié)構(gòu)的-氨基酸衍生物12(Scheme 1.10)。美國埃默里大學(xué)的Huw M. L. Davies教授課題組利用Rh2(S-

18、TCPTAD)4作為催化劑與一系列重氮乙酸酯卡賓前體反應(yīng)，試圖通過調(diào)控催化劑以減小催化劑的空間位阻進而構(gòu)建三級CH鍵的區(qū)域和促發(fā)立體選擇性官能團化反應(yīng)并且獲得了成功13(Scheme 1.11)。來自美國加州大學(xué)歐文分校的David L. Van Vranken博士等人報道了首例不對稱鈀催化的重氮化合物對芳香雜環(huán)N-H鍵的卡賓插入反應(yīng)14(Scheme 1.12)。Scheme 1.8Scheme 1.9Scheme 1.10Scheme 1.11Scheme 1.12重氮類化合物是形成卡賓的前體，在光照條件或者金屬催化條件下能夠與含孤對電子的雜原子（N、O、S等）反應(yīng)生成葉立德中間體，相應(yīng)的

19、中間體可以進行后續(xù)的一系列反應(yīng)1516(Scheme 1.13)。其中相對比較重要的是一類叫做氧葉立德的反應(yīng)。氧葉立德的反應(yīng)主要分為四類：O-轉(zhuǎn)移反應(yīng)、1,2-遷移重排、2,3-遷移重排、-消除反應(yīng)(Scheme 1.14)。O-轉(zhuǎn)移反應(yīng)即為重氮化合物與環(huán)氧化合物反應(yīng)形成氧葉立德，然后經(jīng)電子重排得到相應(yīng)的羰基化合物和烯烴17(Scheme 1.15)。Sigma遷移重排反應(yīng)（Sigmatropic Rearrangement）是一種重要的周環(huán)反應(yīng)，也是一種快速構(gòu)建復(fù)雜分子的有效方法18。最近，來自美國德克薩斯大學(xué)的Tambar教授課題組成功地實現(xiàn)了銅金屬催化的重氮乙酸酯和烯丙基碘的Sigma遷

20、移重排反應(yīng)，通過選擇使用不同的配體，選擇性地得到2,3或者1,2重排產(chǎn)物19(Scheme 1.16)。Scheme 1.13Scheme 1.14Scheme 1.15Scheme 1.16Arndt-Eistert合成是一種非常有用的給羧酸插入碳單元的合成方法。傳統(tǒng)的Arndt-Eistert合成需要用到重氮甲烷與酰氯作用以制備-重氮酮2021，因此該方法一直被廣大應(yīng)用于合成無環(huán)末端-重氮酮。然而由于CH2N2擁有較強的致癌性, 而且由于其沸點為-23 ，在室溫條件下表現(xiàn)狀態(tài)為容易揮發(fā)的黃色氣體，此外, CH2N2的分子結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出它對于光、熱、振動等環(huán)境易于敏感，因此由于CH2N2為人熟知

21、的高毒性以及爆炸風(fēng)險，它在實驗室中并沒有被充分應(yīng)用22。盡管Kappe教授課題組通過使用流動體系成功利用重氮甲烷安全簡便地制備出-重氮酮23，但離推廣此方法還需很長一段時間，而三甲基硅重氮甲烷（TMSCHN2）由于存在TMS基團, 其爆炸性得到緩解且它的沸點為96，而且效果與重氮甲烷相當(dāng)，因此常取代CH2N2作為更安全的通過Arndt-Eistert方法合成-重氮酮的替代品24。尤其是早在1981年就有文獻揭示了采取Arndt-Eistert的方法利用三甲基硅重氮甲烷也可以制備出-重氮酮，這彰顯了TMSCHN2的可替代性25，目前Ley課題組也已經(jīng)報道了利用連續(xù)流動技術(shù)成功地使用TMSCHN2

22、制備出端位重氮酮26。然而即使如此，由于TMSCHN2昂貴的價格以及其不高的產(chǎn)量，至今仍然還未完全取代重氮甲烷作為合成-重氮羰基化合物的原料。因此尋找-重氮羰基化合物的相對經(jīng)濟及安全的替代路線受到了科研人員的廣泛關(guān)注(Scheme 1.17)。Wlide教授以及他的同事于1965年報道了利用-溴代酮和肼通過兩步流程合成出-重氮羰基化合物27。在1989年，Danheiser和其合作者利用酮的活化以及重氮轉(zhuǎn)移這兩步反應(yīng)開發(fā)改進了合成-重氮酮的方法28。Fukuyama教授和他同事在2007年發(fā)現(xiàn)了一種利用-溴代乙酸酯或者-溴代酮類化合物在N,N-二甲苯磺酰肼以及DBU的參與下制備-重氮羰基類化合

23、物的合成路線29。在2014年，新的合成-重氮酮的簡單方法已經(jīng)出現(xiàn)，吳安心課題組從芳基乙二醛一水合物作為底物出發(fā)，在甲苯磺酰肼的作用下室溫條件高產(chǎn)合成-重氮酮30。Scheme 1.17第1.3節(jié)、本文研究內(nèi)容基于以前的研究報導(dǎo)，我們發(fā)現(xiàn)由過渡金屬催化重氮原位生成親電性的金屬卡賓與有一定親核性的酰胺類化合物共同參與的反應(yīng)報導(dǎo)較少，因此我們決定嘗試探索芳基類-重氮酮與酰胺類化合物的反應(yīng)。第2章、實驗介紹第2.1節(jié)、-重氮酮的合成在配備有85-1型磁力攪拌器和磁力攪拌子的250 mL三頸圓底燒瓶中加入50 mmol（6.81 g）的對甲基苯甲酸，隨后投入50 mL的二氯甲烷溶劑且向其中滴加三滴催化

24、量的DMF試劑并室溫下攪拌5 min使體系均勻混合。隨即采用冰水浴使體系降溫至0 后，利用注射器緩慢滴加1.5當(dāng)量的草酰氯至三頸燒瓶中，滴加過程，會有氣體放出，提前做好防護措施。滴加完畢后，反應(yīng)溫度緩慢升至室溫，反應(yīng)一小時后開始TLC分析監(jiān)測反應(yīng)進行程度，通過注射器取少量反應(yīng)混合物至提前滴入兩滴甲醇的1.5 mL離心管中，并加適量乙酸乙酯稀釋后壓蓋振蕩，點板與原料對照。確認反應(yīng)完全后，用配套有低溫冷卻液循環(huán)泵以及循環(huán)水真空泵的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器50 濃縮有機相，旋走接下來不需要的二氯甲烷溶劑后將三頸燒瓶放在真空泵上以維持真空狀態(tài)。待燒瓶中的濃縮液不再冒出氣泡后取下維持真空狀態(tài)的三頸燒瓶，之后通過注射器

25、在大氣壓的作用下壓入50 mL的乙腈溶劑。隨后采用冰水浴使體系冷卻至0 后開啟攪拌使體系混合均勻，5 min后，利用注射器緩慢依次滴加1.1當(dāng)量的TMSCHN2正己烷試劑和1.2當(dāng)量的三乙胺溶液，滴加完畢后反應(yīng)緩慢升至室溫下攪拌，反應(yīng)過程中可以觀測到有沉淀析出且反應(yīng)液顏色加深，攪拌過夜使反應(yīng)充分進行。過夜后TLC檢驗確認反應(yīng)完全便可利用循環(huán)水真空泵減壓抽濾使固液分離，隨后利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器旋干通過過濾所得到的有機相并將其用乙酸乙酯溶解，之后加入飽和NaHCO3溶液進行萃取操作，所得有機相用無水硫酸鈉干燥，之后往有機相中投入吸附硅膠并旋干采用石油醚乙酸乙酯體系過柱，即可得到粗產(chǎn)品。室溫下往粗產(chǎn)品中加

26、入少量乙酸乙酯將其溶解并加入適量石油醚，稍加熱下調(diào)整此兩種溶劑用量使該混合溶劑體系澄清透明，冷卻該體系后便析出大量黃色固體，然后采用減壓過濾即可得到對甲基苯甲酰重氮純品2.3 g黃色固體。通過此方法可用于合成各種-重氮酮（Scheme 2.1），收率一般在30 % - 70 %之間。Scheme 2.1第2.2節(jié)、反應(yīng)體系的探索及優(yōu)化我們首先以對甲基苯甲酰重氮作為底物，五水硫酸銅作為催化劑，N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑，在少量水的參與并且空氣70 下進行反應(yīng)并使用TLC監(jiān)控是否有新物質(zhì)生成。幸運的是，我們發(fā)現(xiàn)了新點的生成進而成功驗證了我們設(shè)想的可行性。通過管柱層析我們獲得了該物質(zhì)的純品，經(jīng)過對

27、核磁氫譜的解析，我們初步確定了該化合物的結(jié)構(gòu)。之后我們對該反應(yīng)的條件進行了進一步的優(yōu)化。一般來說，溶劑效應(yīng)影響著反應(yīng)進程，因此我們對常見的反應(yīng)溶劑進行了一定范圍的篩選。我們選取了PE、EA、DCE、i-PrOH、1,4-dioxane、THF、DME、PhH、PhCH3、Et3N、CH3NO2、CH3CN、DMF、DMSO、NMP、C6H12作為溶劑，對甲基苯甲酰重氮和N，N-二甲基甲酰胺作為底物，在無水硫酸銅和水的參與下，空氣70 下進行反應(yīng)，反應(yīng)十小時后結(jié)束反應(yīng)并進行TLC分析。薄板層析結(jié)果顯示PE、1,4-dioxane、PhH、PhCH3、CH3NO2作為溶劑反應(yīng)效果表現(xiàn)良好，副產(chǎn)物較

28、少，而i-PrOH、Et3N、DMSO作為溶劑則沒有明顯的目標產(chǎn)物點出現(xiàn)，通過柱層析我們獲得了PE、1,4-dioxane、PhH、PhCH3、CH3NO2作為溶劑下的收率分別為20 %、34 %、27 %、28 %、22 %。因此我們選取1,4-dioxane作為反應(yīng)溶劑進行接下來的實驗（Table 2.1）。1a 2aEntrySolventYield%a1PE20 %21,4-dioxane34 %3PhH27 %4PhCH328 %5CH3NO222 %a 0.2 mmol of 1a, 10.0 equiv of 2a, 2 mmol% of CuSO45H2O, and 10.0

29、equiv H2O, 1.0 mL 1,4-dioxane at 70 for 10 h; Isolated YieldTable 2.1然后我們優(yōu)化了反應(yīng)溫度，以對甲基苯甲酰重氮和N，N-二甲基甲酰胺作為底物，五水硫酸銅作為催化劑，1,4-dioxane作為溶劑，在水的參與下設(shè)置溫度分別為50 、60 、70 、80 、90 ，空氣下進行實驗。十小時后反應(yīng)結(jié)束，結(jié)果實驗表明，當(dāng)反應(yīng)溫度為50 、60 時，對甲基苯甲酰重氮沒有分解且未得到目標產(chǎn)物，當(dāng)反應(yīng)溫度為70 、80 、90 時，從層析薄板上觀察效果一致，于是我們通過管柱層析獲得了-甲酰氧基對甲基苯乙酮這一純品，并獲得該反應(yīng)在70 、80

30、 、90 的收率分別為34 %、24 %、18 %。當(dāng)反應(yīng)溫度高于70 時，隨著反應(yīng)溫度提升，反應(yīng)產(chǎn)物逐漸減少。因此我們決定反應(yīng)溫度設(shè)定在70 進行（Table 2.2）。1a 2aEntryTemperatureYield%a150 N.D.260 N.D.370 34 %480 24 %590 18 %a 0.2 mmol of 1a, 10.0 equiv of 2a, 2 mmol% of CuSO45H2O, and 10.0 equiv H2O, 1.0 mL 1,4-dioxane at 70 for 10 h; Isolated YieldTable 2.2為了成功提高該產(chǎn)物的

31、收率，我們添加了部分路易斯酸進入該反應(yīng)體系。我們以對甲基苯甲酰重氮和N,N-二甲基甲酰胺作為底物，五水硫酸銅作為催化劑，1,4-dioxane作為溶劑，分別添加ZnCl2、AlCl3、BF3Et2O、Fe2(SO4)3XH2O路易斯酸進入反應(yīng)體系，并在水的參與下空氣70 進行反應(yīng)。十小時后反應(yīng)結(jié)束，令人遺憾的是，當(dāng)ZnCl2、Fe2(SO4)3XH2O加入反應(yīng)時，薄板上顯示該反應(yīng)并未出現(xiàn)目標點，而AlCl3、BF3Et2O參與反應(yīng)時，通過柱層析拿到目標點并計算出該反應(yīng)產(chǎn)率分別為19 %、26 %。因此目標點的生成不需要路易斯酸（Table 2.3）。1a 2aEntryLewis AcidYi

32、eld%a1ZnCl2N.D.2AlCl319%3BF3Et2O26%4Fe2(SO4)3XH2ON.D.a 0.2 mmol of 1a, 10.0 equiv of 2a, 2 mmol% of CuSO45H2O, 1.0 eq Lewis Acid and 10.0 equiv H2O, 1.0 mL 1,4-dioxane at 70 for 10 h; Isolated Yield.Table 2.3考慮到該反應(yīng)可能不需要有氧氣作用就能進行，為了減少副反應(yīng)的發(fā)生進而提高產(chǎn)物收率，因此我們考慮使用在N2保護條件下實驗該反應(yīng)。我們以對甲基苯甲酰重氮和N，N-二甲基甲酰胺作為底物，五水硫

33、酸銅作為金屬催化劑，1,4-dioxane作為溶劑，少量水參與并N2保護70 下進行實驗。十小時后反應(yīng)結(jié)束TLC檢測反應(yīng)發(fā)現(xiàn)副反應(yīng)還是很多，通過柱層析拿到目標點并計算出N2保護下該反應(yīng)產(chǎn)率為25 %。因此該反應(yīng)無需N2保護下進行。隨后，我們對該反應(yīng)進行了又一次優(yōu)化的嘗試。我們試圖通過調(diào)節(jié)水的投料量進而提升產(chǎn)物收率。我們以對甲基苯甲酰重氮和N，N-二甲基甲酰胺作為底物，五水硫酸銅作為金屬催化劑，1,4-dioxane作為反應(yīng)溶劑，分別投入5 eq、10 eq、15 q、20 eq的H2O，空氣70 下進行反應(yīng)。十小時后反應(yīng)結(jié)束TLC監(jiān)測，薄板色譜顯示當(dāng)水用量高于10 eq時，目標點變濃且副反應(yīng)明

34、顯增多，通過管柱層析拿到目標點并計算出該反應(yīng)的產(chǎn)率分別為20 %、34 %、25 %、26 %。即使提升H2O用量，反應(yīng)目標產(chǎn)物并未增多且副反應(yīng)變多，于是我們保持H2O為10 eq的用量（Table 2.4）。1a 2aEntryH2OYield%a15 eq20 %210 eq34 %315 eq25 %420 eq26 %a 0.2 mmol of 1a, 10.0 equiv of 2a, 2 mmol% of CuSO45H2O and 1.0 mL 1,4-dioxane at 70 for 10 h; Isolated YieldTable 2.4之后，我們嘗試了堿對反應(yīng)的影響。我

35、們以對甲基苯甲酰重氮和N,N-二甲基甲酰胺作為底物，五水硫酸銅作為催化劑，1,4-dioxane作為溶劑，分別添加DABCO、Na2CO3、K2CO3、NaOAc、NaHCO3、Li2CO3、Cs2CO3、KOAc、DMAP、-氨基吡啶這些堿進入反應(yīng)體系，并且在水的參與下空氣70 進行反應(yīng)。十小時后結(jié)束反應(yīng)，觀察薄板色譜表明Na2CO3、NaOAc、Cs2CO3這些堿的參與下重氮未分解，目標產(chǎn)物未出現(xiàn)，而且投入其他堿的反應(yīng)結(jié)果也不盡如人意。堿的加入要么使產(chǎn)率變低要么不反應(yīng)，因此目標點的生成不需要堿的參與。通過對堿、路易斯酸、溶劑等種類和水的用量的的篩選以及對反應(yīng)溫度氣氛的考察后，我們確定了一個

36、最優(yōu)反應(yīng)條件：0.2 mmol對甲基苯甲酰重氮, 2 mmol N，N-二甲基甲酰胺, 0.02 mmol CuSO45H2O, 2 mmol H2O, 1 mL 1,4-dioxane,在空氣中于70 下參與反應(yīng)10 h。在確認了最佳反應(yīng)條件之后，我們將以此作為底物拓展過程中的反應(yīng)模板。第2.3節(jié)、-重氮酮類底物的拓展在確認了最優(yōu)反應(yīng)條件情況下，我們考察了間位和對位取代的-重氮苯乙酮。我們首先讓3-甲基苯甲酰重氮和3-氟苯甲酰重氮以及3-溴苯甲酰重氮作為底物參與反應(yīng)，十小時后反應(yīng)結(jié)束點板顯示3-氟苯甲酰重氮未分解，3-溴苯甲酰重氮參與下的副反應(yīng)過于明顯而3-甲基苯甲酰重氮作為底物參與下的反應(yīng)

37、表現(xiàn)尚可，通過柱層析我們拿到3-甲基苯甲酰重氮作為底物25 %的產(chǎn)率。我們判斷在當(dāng)前反應(yīng)條件下，當(dāng)苯環(huán)上連有鹵素等吸電子取代基的時候，產(chǎn)率可能下降明顯甚至得不到產(chǎn)物，當(dāng)苯環(huán)上連有甲基等供電子取代基的時候，我們還是可以以一定收率得到目標產(chǎn)物?？傊?，現(xiàn)有反應(yīng)條件下，具備吸電子取代基的-重氮苯乙酮不有助于反應(yīng)，具有供電子取代基的底物有助于反應(yīng)進行。接著我們考察了對位供電子基取代的-重氮苯乙酮作為底物的反應(yīng)，我們以對甲氧基苯甲酰重氮和對苯基苯甲酰重氮作為底物參與反應(yīng)并且分別獲得了28 %和26 %的收率。反應(yīng)結(jié)果顯示，對位和鄰位連有供電子基的苯乙酰重氮參與該類反應(yīng)能獲得一定的收率，而在現(xiàn)有反應(yīng)條件下，

38、對連有吸電子基團的苯甲酰重氮來說該反應(yīng)的普適性不夠，這是我們反應(yīng)體系的不足之處（Scheme 2.1）。1a 2aa 0.2 mmol of 1a, 10.0 equiv of 2a, 2 mmol% of CuSO45H2O, 10.0 equiv H2O and 1.0 mL 1,4-dioxane at 70 for 10 hScheme 2.1第2.4節(jié)、酰胺類底物的拓展當(dāng)我們考察完了不同取代基的-重氮苯乙酮底物后，我們以N-甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺作為底物進行了該反應(yīng)體系的考察。我們首先以對甲基苯甲酰重氮和N-甲基甲酰胺作為反應(yīng)底物，五水硫酸銅作為催化劑，1,4-dioxan

39、e作為溶劑，空氣70 及水的參與下進行反應(yīng)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，N-甲基甲酰胺并不能適應(yīng)該反應(yīng)，薄板色譜顯示重氮未分解。對于N，N-二甲基乙酰胺作為底物參與下的反應(yīng)我們獲得了16 %的收率（Scheme 2.2）。1a 2aa 0.2 mmol of 1a, 10.0 equiv of 2a, 2 mmol% of CuSO45H2O, 10.0 equiv H2O and 1.0 mL 1,4-dioxane at 70 for 10 h3a 4aa 0.2 mmol of 3a, 10.0 equiv of 4a, 2 mmol% of CuSO45H2O, 10.0 equiv H2O and 1.

40、0 mL 1,4-dioxane at 70 for 10 hScheme 2.2第2.5節(jié)、實驗中使用的儀器和藥品1.實驗儀器1H NMR數(shù)據(jù)通過Bruker 400M核磁共振儀測定,其化學(xué)位移單位是ppm，耦合常數(shù)單位是Hz，使用CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標。薄層色譜層析高效板購自煙臺市化學(xué)工業(yè)研究所；管柱層析所用硅膠(煙臺市化學(xué)工業(yè)研究所)為300-400目；所用石油醚為60-90餾分。實驗所涉及到的抽濾過程都是采用了以真空水泵構(gòu)成的減壓體系來實現(xiàn)的。實驗過程中濃縮有機相時，采用的是連接有低溫冷卻液循環(huán)泵以及循環(huán)水真空泵的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，控制水溫50 旋走需除去的有機溶劑。本實驗使用的儀器

41、還有分析天平、三頸250mL圓底燒瓶、不同規(guī)格的磁力攪拌子、磁力攪拌器、溫度計、油浴鍋、燒杯、抽濾瓶、布氏漏斗、管柱層析柱、硅膠板、層析缸、毛細管、手提紫外檢測燈、玻璃棒、分液漏斗、一次性滴管、茄形瓶、樣品管、核磁管等。2.實驗藥品實驗過程中使用的含各種取代基的-重氮苯乙酮原料為自己按照已有文獻方法合成，并且嚴格通過核磁共振手段表征。其他實驗過程中的原料和溶劑大都是已經(jīng)商品化的試劑，購自凱曼化工、阿拉丁公司、安耐吉化學(xué)、國藥試劑公司以及上海泰坦科技公司，使用時沒有經(jīng)過進一步的純化。藥品純度生產(chǎn)廠家對甲基苯甲酸AR安耐吉化學(xué)草酰氯CR上海凌峰化學(xué)試劑公司二氯甲烷AR國藥集團化學(xué)試劑公司碳酸氫鈉A

42、R國藥集團化學(xué)試劑公司三甲基硅重氮甲烷AR上海凱曼化工科技有限公司三乙胺AR國藥集團化學(xué)試劑公司吸附硅膠100-200目青島海洋化工硅膠300-400目煙臺化學(xué)工業(yè)研究所無水硫酸鈉AR上海凌峰化學(xué)試劑公司石油醚AR上海凌峰化學(xué)試劑公司乙酸乙酯AR上海凌峰化學(xué)試劑公司1，2-二氯乙烷AR國藥集團化學(xué)試劑公司1，4-二氧六環(huán)AR國藥集團化學(xué)試劑公司乙腈AR國藥集團化學(xué)試劑公司N，N-二甲基甲酰胺AR國藥集團化學(xué)試劑公司異丙醇AR國藥集團化學(xué)試劑公司四氫呋喃AR國藥集團化學(xué)試劑公司乙二醇二甲醚AR國藥集團化學(xué)試劑公司苯AR國藥集團化學(xué)試劑公司甲苯AR國藥集團化學(xué)試劑公司硝基甲烷AR阿拉丁二甲亞砜AR

43、國藥集團化學(xué)試劑公司環(huán)己烷AR凱曼化工國藥集團化學(xué)試劑公司N-甲基吡咯烷酮AR上海凌峰化學(xué)試劑公司三氟化硼乙醚AR國藥集團化學(xué)試劑公司三氯化鋁AR上海泰坦科技股份有限公司氯化鋅AR國藥集團化學(xué)試劑公司硫酸鐵AR國藥集團化學(xué)試劑公司2-氨基吡啶CP國藥集團化學(xué)試劑公司第3章、結(jié)果與討論我們借鑒了Arndt-Eistert合成方法制備出各種含有不同取代基的-重氮酮化合物，并探究且優(yōu)化了-重氮酮與酰胺的反應(yīng)，本體系使用CuSO45H2O作為金屬催化劑，1,4-dioxane作為溶劑，在空氣中70 油浴反應(yīng)10 h，最終我們成功地以-重氮酮和酰胺為原料以一定收率合成出-甲酰氧基苯乙酮類或者-乙酰氧基苯

44、乙酮類化合物。本反應(yīng)操作簡單，可以直接在空氣下進行，該體系對于空氣和水汽均不敏感。參考文獻1 厲銘.重氮酰胺類化合物參與的基于親電試劑捕捉活性離子對中間體的反應(yīng)研究D.中國上海：華東師范大學(xué)，2012.2 Nair V, Rajesh C, Vinod AU, Bindu S, Sreekanth AR, Mathen JS, Balagopal L., Strategies for heterocyclic construction via novel multicomponent reactions based on isocyanides and nucleophilic carbene

45、s. Acc Chem Res. 2003 Dec;36(12):899-907.3 Gao, J.; Bian, Q.; Guo, H.; Wang, M. Chin., J. Org. Chem. 2007, 27(4), 438.4 H.M.L.Davies.; R.E.J.Beckwith., Chem.Rev. 2003,103,2861-2904.5 L. Wolff., Justus Liebigs Ann. Chem. 1912, 394, 25.6 Kirmse.; W. Eur. J., Org. Chem. 2002, 2002, 2193-2256.7 Krishna

46、Bahadur Somai Magar., Yong Rok Lee., Synthesis of Diverse Indene Derivatives from 1-Diazonaphthalen-2(1H)-ones via Thermal Cascade Reactions. Org. Lett, 2013, 15 (17), 42884291.8 (a) Fritschi, H.; Leutenegger, U.; Pfaltz, A., Angew. Chem. Int. Ed Engl. 1986, 25, 1005; (d) Lyle, M. P. A.; Wilson, P.

47、D., Org. Lett. 2004, 6, 855.9 Javier Carreras, Ana Caballero, Pedro J. Perez., Enantio- and Diastereoselective Cyclopropanation of 1-Alkenylboronates: Synthesis of 1-Boryl-2,3-Disubstituted Cyclopropanes. Angew. Chem. Int. Ed. 2018,57,23342338.10 Maxence Bos, Wei-Sheng Huang, Thomas Poisson, Xavier

48、Pannecoucke, Andre B. Charette, Philuppe Jubault, CTlytic Enantioselective Synthesis of Highly Functionalized Difluoromethylated Cyclopropanes. Angew. Chem. 2017, 129, 13504-13508.11 Yin Zhu, Xia ohua Liu, Shunxi Dong, Yuhang Zhou, Wei Li, Lili Lin, Xiaoming Feng. , Asymmetric N-H Insertion of Secon

49、dary and Primary Anilines under the Catalysis of Palladium and Chiral Guanidine Derivatives. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1636 1640.12 Haisheng Xie, Zongren Ye, Zhuofeng Ke, Jianyong Lan, Huanfeng Jiang, Wei Zeng., Rh(III)-catalyzed regioselective intermolecular N-methylene Csp3-H bond carbenoid

50、insertion. J. Name., 2013, 00, 1-3 | 1.13 Kuangbiao Liao, Thomas C. Pickel, Vyacheslav Boyarskikh, John Bacsa1, Djamaladdin G. Musaev & Huw M. L. Davies., Site-selective and stereoselective functionalization of non-activated tertiary CH bonds. Nature volume 551, pages 609613 (30 November 2017).14 Va

51、nessa Arredondo, Stanley C. Hiew, Eugene S. Gutman, Ilandari Dewage Udara Anulal Premachandra, David L. Van Vranken., Enantioselective Palladium-Catalyzed Carbene Insertion into the N-H Bonds of Aromatic Heterocycles. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 1 5.15 Padwa, Albert.; Hornbuckle, Susan F., Ylide

52、 formation from the reaction of carbenes and carbenoids with heteroatom lone pairs. Chemical Reviews. 1991. 91. 263-309.16 Martin, Michael G.; Ganem, Bruce., Epoxides as alkene protecting groups. A mild and efficient deoxygenation. Tetrahedron Letters. 1984. 25. 251-254.17 Achard, T. Tortoreto, C. Poblador-Bahamonde, A. I