非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用

1、非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用非甾體抗炎藥的發(fā)展與使用張奉春張奉春中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院( (清華大學(xué)醫(yī)學(xué)部清華大學(xué)醫(yī)學(xué)部) )北京協(xié)和醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 抗風(fēng)濕病的目的 用藥原則 非甾體抗炎止痛藥抗風(fēng)濕的目的 阻止病情發(fā)展阻止病情發(fā)展 緩解疼痛緩解疼痛 改善功能改善功能 提高生活質(zhì)量提高生活質(zhì)量 延長(zhǎng)生命延長(zhǎng)生命 治愈疾病治愈疾病治療分類 特異性治療特異性治療 癥狀性治療癥狀性治療 改變病情治療改變病情治療 預(yù)防性治療預(yù)防性治療影響藥物治療的因素 治療時(shí)機(jī)治療時(shí)機(jī) 病原菌病原菌 疾病亞型疾病亞型 民族民族 個(gè)體差異個(gè)體差異 不同方案不同方案用

2、藥原則 付出：效益（付出：效益（cost/benefit ratio） 經(jīng)濟(jì)，副作用：療效經(jīng)濟(jì)，副作用：療效 藥理作用，不良反應(yīng)藥理作用，不良反應(yīng)非甾體抗炎止痛藥nonsteroidal anti-inflammatory drugs, nsaids 發(fā)展歷史 作用機(jī)制 分類 主要不良反應(yīng) 對(duì)策和使用適應(yīng)癥 抗風(fēng)濕作用 急慢性關(guān)節(jié)炎 軟組織疼痛 鎮(zhèn)痛作用 退熱作用nsaids發(fā)展簡(jiǎn)史發(fā)展簡(jiǎn)史1860年年 rev.edmond stone觀察到柳樹皮有明顯止痛效果觀察到柳樹皮有明顯止痛效果 1863年年 水楊酸合成水楊酸合成1899年年 阿司匹林阿司匹林上市上市1960年年 上百種的上百種的ns

3、aids(消炎鎮(zhèn)痛藥消炎鎮(zhèn)痛藥)逐步發(fā)展和上市逐步發(fā)展和上市1971年年 john vane提出提出nsaids作用機(jī)理：抑制前列腺素合作用機(jī)理：抑制前列腺素合 成酶的學(xué)說成酶的學(xué)說1991-1995年年 環(huán)氧化酶兩種異構(gòu)體環(huán)氧化酶兩種異構(gòu)體cox-1和和cox-2的發(fā)現(xiàn)和的發(fā)現(xiàn)和cox 概念形成概念形成近年來近年來 cox-2抑制劑在臨床上應(yīng)用推動(dòng)了這一重要概念的進(jìn)展抑制劑在臨床上應(yīng)用推動(dòng)了這一重要概念的進(jìn)展2002年年 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)cox-3使用情況使用情況 世界范圍使用最廣泛的一類處方藥世界范圍使用最廣泛的一類處方藥 美國(guó)美國(guó)1 700萬人日常用藥萬人日常用藥 7 300萬張?zhí)幏饺f張?zhí)幏?年

4、年 英國(guó)英國(guó)2 300萬張?zhí)幏饺f張?zhí)幏?年年, 1 200萬張用于萬張用于60歲者歲者 英國(guó)、澳大利亞：英國(guó)、澳大利亞：20%的住院病人用的住院病人用nsaids 3 000萬人萬人/天，天，60歲占?xì)q占 40% 5億億/年年 我國(guó)風(fēng)濕性疾病的概況我國(guó)風(fēng)濕性疾病的概況 患病率患病率 ra 國(guó)內(nèi)國(guó)內(nèi) ：0.32%0.36% 國(guó)外：國(guó)外：0.4% as 0.26% 1%2% oa（60歲）歲）44.3%（汕頭），（汕頭），42.0%（上海）（上海） 60%（國(guó)外）（國(guó)外） 其他疾?。和达L(fēng)，其他疾?。和达L(fēng)，rs，psa，sle花花生生四四烯烯酸酸環(huán)環(huán)氧氧化化酶酶前前列列腺腺素素炎炎癥癥、疼疼痛痛維維

5、護(hù)護(hù)腎腎及及血血小小板板功功能能保保護(hù)護(hù)胃胃、十十二二指指腸腸粘粘膜膜抗抗炎炎鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛痛胃胃腸腸毒毒性性腎腎毒毒性性現(xiàn)現(xiàn)有有的的nsaids作作用用機(jī)機(jī)制制：現(xiàn)現(xiàn)在在使使用用的的nsaids cox的進(jìn)展的進(jìn)展 20世紀(jì)世紀(jì)90年代初：年代初：cox包括包括cox1及及cox2花花生生四四烯烯酸酸胃胃腸腸道道腎腎血血 小小 板板發(fā)發(fā) 炎炎 部部 位位 巨巨 噬噬 細(xì)細(xì) 胞胞 滑滑 膜膜 細(xì)細(xì) 胞胞 內(nèi)內(nèi) 皮皮 細(xì)細(xì) 胞胞(-)nsaids非非甾甾體體抗抗炎炎藥藥前前列列腺腺素素前前列列腺腺素素抗抗炎炎藥藥的的新新目目標(biāo)標(biāo)：c co ox x- -2 2cox-2特特異異性性抑抑制制劑劑cox-1

6、(基基礎(chǔ)礎(chǔ)性性)cox-2(誘誘導(dǎo)導(dǎo)性性) nsaids發(fā)展發(fā)展 第一代第一代 阿司匹林阿司匹林 保泰松保泰松 吲哚美辛吲哚美辛 第二代第二代 20世紀(jì)世紀(jì)60/70年代：布洛芬年代：布洛芬 雙氯芬酸雙氯芬酸 美洛昔康美洛昔康 尼美舒利尼美舒利 前體藥：樂松前體藥：樂松 羅丁羅丁 第三代第三代 20世紀(jì)世紀(jì)90年代末年代末 sci90年代中期：開發(fā)特異性年代中期：開發(fā)特異性cox-2抑制劑抑制劑 （sci）1999年年 第一代第一代sci上市上市 賽來昔布（西樂葆）賽來昔布（西樂葆） 羅非昔布（萬洛）羅非昔布（萬洛）cox分類、功能及與分類、功能及與nsaids的關(guān)系的關(guān)系coxcox-1：分

7、布廣泛維持機(jī)體重要生理功能nsaids類抑制該酶引起一系列不良反應(yīng)，如胃腸道損傷等cox-2：生理狀態(tài)下也少量存在炎癥過程中大量合成nsaids類抑制該酶，發(fā)揮抗炎、止痛、解熱的藥理作用cox-3：具體不明，可能與對(duì)乙酰氨基酚的獨(dú)特作用機(jī)制相關(guān)williams cs et al. am j physiol, 1996;270(1):g393g400 williams cs et al. gastroenterology, 1996;111(4):11341140sano h et al. cancer res, 1995; 55(17):37853789 jan m schwab et al.

8、 lancet, 2003, 361:981-982非甾體抗炎藥的種類非甾體抗炎藥的種類常用于治療常用于治療關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎的的nsaidsnsaids分類分類英文英文每日總劑每日總劑（mgmg）每次劑量每次劑量（mgmg）半衰期（半衰期（h h）次次/d/d丙酸衍生物丙酸衍生物 布洛芬布洛芬 ibuproibuprof fen en 2 2 1200-32001200-3200 400- 400-600600 3-43-4 萘普生萘普生 naproxennaproxen 1414 5 50 00-10-10 00000 2 250-5050-500 0 2 2 洛索洛芬洛索洛芬 loxoprof

9、enloxoprofen1 1. .2 2 180180 6060 3 3 苯酰酸衍生物苯酰酸衍生物 雙氯芬酸雙氯芬酸 diclofenac diclofenac 2 2 75- 75-150150 25-50 25-50 3-43-4 吲哚酰酸類吲哚酰酸類 吲哚美辛吲哚美辛 indometacin 3-11 indometacin 3-11 7575 25 25 3 3 舒林酸舒林酸 sulindacsulindac 1818 400400 200200 2 2 阿西美辛阿西美辛 acemetacinacemetacin 3 3 90-18090-180 30- 30-6060 3 3 吡喃

10、羧酸類吡喃羧酸類 依托度酸依托度酸 etodolacetodolac8.38.3 400-1000400-1000 400400-1000 -1000 1 1常用于治療常用于治療關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)炎的nsaidsnsaids分類分類 英文英文每日總劑量每日總劑量（mg)mg)每次劑量每次劑量（mg)mg)半衰期半衰期（h)h)次次/d/d 非酸性類非酸性類 萘丁美酮萘丁美酮 nabumetonenabumetone 24 241000-20001000-2000 10001000 1-21-2 息康類息康類 炎痛喜康炎痛喜康 piroxicampiroxicam 30-86 20 20 1 30-8

11、6 20 20 1 烯醇酸類烯醇酸類 美洛昔康美洛昔康 meloxicammeloxicam 2020 1515 7.5-157.5-15 1 1 磺酰苯胺類磺酰苯胺類 尼美舒利尼美舒利 nimesulidenimesulide2-52-5 400400 100-200100-200 2 2 昔布類昔布類 塞來昔布塞來昔布 c celecoxib elecoxib 1111200-400200-400 100-200100-200 1-21-2 nsaids的不良反應(yīng)的不良反應(yīng) 胃腸道胃腸道 腎毒性腎毒性 凝血障礙凝血障礙 其他其他: 肝功能肝功能 過敏過敏 心腦血管心腦血管胃腸道不良反應(yīng)胃腸

12、道不良反應(yīng)nsaidnsaid相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率及死相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率及死亡率亡率* * 年估計(jì)數(shù)年估計(jì)數(shù)(患者人數(shù)與患者人數(shù)與比例比例) 服用服用nsaids診斷診斷 患者人數(shù)患者人數(shù) 住院住院 死亡死亡 死亡率死亡率骨關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎(oa) 8,000,000 56,000 8800 0.1% 類風(fēng)濕關(guān)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎節(jié)炎 2,000,000 30,000 4400 0.2%可能可能類風(fēng)類風(fēng)濕濕關(guān)關(guān)節(jié)炎節(jié)炎* 3,000,000 21,000 3300 0.1%合計(jì)合計(jì) 13,000,000 107,000 16,500 0.1%* * *社區(qū)醫(yī)生診斷，而非風(fēng)濕病?？漆t(yī)生診斷社區(qū)醫(yī)

13、生診斷，而非風(fēng)濕病專科醫(yī)生診斷* *adapted from singh g am j med 1998; 105(suppl 1b): 31s-38s.adapted from singh g am j med 1998; 105(suppl 1b): 31s-38s.國(guó)外的統(tǒng)計(jì)資料國(guó)外的統(tǒng)計(jì)資料國(guó)外的統(tǒng)計(jì)資料國(guó)外的統(tǒng)計(jì)資料250,000250,000名名名名nsaidsnsaids服用者服用者服用者服用者應(yīng)用應(yīng)用應(yīng)用應(yīng)用nsaidsnsaids二個(gè)月產(chǎn)生的相關(guān)危險(xiǎn)二個(gè)月產(chǎn)生的相關(guān)危險(xiǎn)二個(gè)月產(chǎn)生的相關(guān)危險(xiǎn)二個(gè)月產(chǎn)生的相關(guān)危險(xiǎn)tramtram r et al,pain 2000;85:169r

14、 et al,pain 2000;85:169- -1821825名患者中有名患者中有1名將發(fā)生內(nèi)鏡下潰瘍名將發(fā)生內(nèi)鏡下潰瘍70名患者中有名患者中有1名將發(fā)生癥狀性潰瘍名將發(fā)生癥狀性潰瘍150名患者中有名患者中有1名將發(fā)生出血性潰瘍名將發(fā)生出血性潰瘍1200名患者中有名患者中有1名將死于出血性潰瘍名將死于出血性潰瘍nsaidnsaid所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率010203040506070阿司匹林阿司匹林(57)酮洛芬酮洛芬(59)依托度酸依托度酸(25)氟比洛芬氟比洛芬(35)吡羅昔康吡羅昔康(226)吲哚美辛吲哚美辛(180)布洛芬布洛芬(173)舒林酸舒林酸

15、(43)萘普生萘普生(247)雙氯酚酸雙氯酚酸(461)非諾洛芬非諾洛芬(41)1 nsaid(170)其它其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%潰瘍潰瘍糜爛糜爛含病變病人的百分比含病變病人的百分比美國(guó)因美國(guó)因nsaids誘發(fā)胃腸道損傷而死亡誘發(fā)胃腸道損傷而死亡人數(shù)每年達(dá)人數(shù)每年達(dá)16,500宮頸癌宮頸癌哮喘哮喘惡性惡性黑色黑色素瘤素瘤nsaid相關(guān)胃相關(guān)胃腸道并腸道并發(fā)癥發(fā)癥白血病白血病 糖尿病糖尿病 aids死亡人數(shù)死亡人數(shù)45,00040,00035,00030,00025,0002

16、0,00015,00010,0005,0000aramis資料庫(kù)最新統(tǒng)計(jì)顯示，因資料庫(kù)最新統(tǒng)計(jì)顯示，因nsaid誘發(fā)胃腸道而死亡的病誘發(fā)胃腸道而死亡的病人數(shù)目超過因子宮頸腫瘤、哮喘和惡性黑色素瘤之死的病人人數(shù)目超過因子宮頸腫瘤、哮喘和惡性黑色素瘤之死的病人死亡率死亡率/10萬萬singh g. and ramey d.j. rheum. 1998, 25(suppl); 8-16對(duì)策和使用對(duì)對(duì) 策策 腸溶片腸溶片 前體藥前體藥 改變給藥途徑改變給藥途徑 餐后餐后 直立位服藥直立位服藥 合用其他藥物合用其他藥物 理論上解決理論上解決目 前目 前 s c i 的 問 題的 問 題 cox-1不僅是

17、基礎(chǔ)酶也是誘導(dǎo)酶不僅是基礎(chǔ)酶也是誘導(dǎo)酶1. 在在ra滑膜及體外培養(yǎng)的滑膜細(xì)胞可測(cè)出滑膜及體外培養(yǎng)的滑膜細(xì)胞可測(cè)出cox-1 和和cox-2 2. 敲除敲除cox-1基因鼠對(duì)花生四烯酸的炎癥基因鼠對(duì)花生四烯酸的炎癥反應(yīng)輕，不出現(xiàn)任何胃腸道生理學(xué)異常及反應(yīng)輕，不出現(xiàn)任何胃腸道生理學(xué)異常及肉眼和鏡下可見的胃腸損傷肉眼和鏡下可見的胃腸損傷 腎毒性 對(duì)凝血功能的影響 肝功能受損 過敏nsaids的心腦血管意外nsaids的使用原則 個(gè)體化 年齡 身體狀況 其他藥物使用情況 避免聯(lián)合使用nsaids 避免長(zhǎng)期使用 嚴(yán)格控制劑量 療效不好及時(shí)換藥 嚴(yán)格掌握適應(yīng)證兼?zhèn)浼鎮(zhèn)鋜xrx療效療效 otc安全安全 唯一

18、唯一nsaids芬必得快速有效緩解疼痛芬必得胃腸道安全性出色fda the food &drug letter dec.20, 2002關(guān)于我國(guó)實(shí)施處方藥與非處方藥分類管理若干意見的通知otc 藥物安全性的代碼藥物安全性的代碼otc 藥物定義和特點(diǎn)otc (over the counter drug,非處方藥)是指不需要醫(yī)生處方， 消費(fèi)者可直接從藥店購(gòu)買的藥物fda提出處方藥轉(zhuǎn)換成otc時(shí),該藥物應(yīng)具備的特點(diǎn):療效確切,沒有明顯的副作用不會(huì)引起藥物依賴性,不在體內(nèi)蓄積,不會(huì)導(dǎo)致耐藥性或抗藥性患者能針對(duì)其疾病狀況安全地進(jìn)行自我診療我國(guó)對(duì)處方藥和非處方藥分類管理意見的通知中也提到了otc藥物特點(diǎn)是

19、:使用安全使用安全, ,療效確切療效確切, ,質(zhì)量穩(wěn)定質(zhì)量穩(wěn)定, ,應(yīng)用方便應(yīng)用方便布洛芬屬于三個(gè)級(jí)別中最安全和有效的a級(jí)藥物，因此是安全和有效的otc藥物 fda data on file fda認(rèn)可布洛芬是安全和有效的認(rèn)可布洛芬是安全和有效的otc藥物藥物fda根據(jù)otc藥物活性成分及其組成將所有otc藥物分為三個(gè)級(jí)別: a級(jí): 被認(rèn)為是安全和有效的(grase) b級(jí): 認(rèn)為其安全和有效性較差于a類c級(jí): 其安全性和有效性差于a類和b類,且需要更多的數(shù)據(jù)證實(shí)由于布洛芬具有良好的安全性由于布洛芬具有良好的安全性布洛芬布洛芬- -經(jīng)典的經(jīng)典的otc藥物藥物, ,安全備至安全備至 j clin

20、 pharmacol.1992 apr; 32(4): 317-231983年英國(guó)批準(zhǔn)布洛芬為otc藥物1984年美國(guó)也批準(zhǔn)布洛芬為otc藥物布洛芬快速、有效緩解疼痛時(shí)間（分）有臨床意義疼痛緩解的患者比例 安慰劑撲熱息痛布洛芬 在緊張性頭痛治療中，布洛芬服藥至有臨床意義的頭痛緩解中位時(shí)間明顯短于撲熱息痛ijcp supplement 135 april 2003:13-7 布洛芬緩解疼痛的起效時(shí)間明顯短于撲熱息痛布洛芬緩解疼痛的起效時(shí)間明顯短于撲熱息痛疼痛緩解中位時(shí)間%布洛芬有效緩解布洛芬有效緩解關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎患者的疼痛患者的疼痛ann rheum dis 2004;63:1028-1034 關(guān)

21、節(jié)炎患者使用布洛芬和撲熱息痛治療14天，布洛芬組疼痛強(qiáng)度（vas評(píng)分）的降低程度明顯大于撲熱息痛組時(shí)間（天）疼痛強(qiáng)度（mm） *p0.05, * p0.005 布洛芬對(duì)布洛芬對(duì)關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎具有較好的療效具有較好的療效p=0.001布洛芬布洛芬撲熱息痛撲熱息痛經(jīng)過2周的治療，關(guān)節(jié)炎患者將布洛芬療效評(píng)定為極好或好的比例明顯高于撲熱息痛整體療效ann rheum dis 2004;63:1028-1034 ann rheum dis 2004;63:1028-1034%關(guān)節(jié)炎藥物的胃腸道安全性至關(guān)重要 服用服用nsaids的骨關(guān)節(jié)炎患者以老年人居多的骨關(guān)節(jié)炎患者以老年人居多hawkey et al

22、2000骨關(guān)節(jié)炎患者nsaids處方量隨著年齡的增長(zhǎng)而增加老年患者比例高于中青年患者,而老年人胃腸耐受性通常較差使用藥物的胃腸安全性尤為重要年齡骨關(guān)節(jié)炎患者nsaids處方量百分比%aliment pharmcol ther 2000; 14:177-185 1.31.318.218.238.338.343.643.60510152025303540455018-4445-6465-7475+ 關(guān)節(jié)炎患者胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量關(guān)節(jié)炎患者胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量(qol)癥狀最嚴(yán)重最嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)炎患者更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道癥狀，特別是消化不良和腹痛j rheumatol. 200

23、0 jun;27(6):1373-8 * * 根據(jù)胃腸道癥狀計(jì)分系統(tǒng)判定根據(jù)胃腸道癥狀計(jì)分系統(tǒng)判定最輕微最輕微總體胃腸道嚴(yán)重度0.4550.4550.3990.3990.320.320.2130.2130.1990.19901消化不良腹痛惡心腹瀉便秘布洛芬胃腸道安全性出色的nsaids薈萃分析證實(shí)布洛芬在薈萃分析證實(shí)布洛芬在nsaids中胃腸道毒性低中胃腸道毒性低 95%可信區(qū)間比較藥物 研究數(shù)目 相對(duì)危險(xiǎn)度 （相對(duì)危險(xiǎn)度） p值(異質(zhì)性)布洛芬 - 1.0+ -+ -+非諾洛芬 2 1.6 1.0 to 2.5 0.310阿司匹林 6 1.6 1.3 to 2.0 0.685雙氯酚酸 8 1.8 1.4 to 2.3 0.778奇諾力 5 2.1 1.6 to 2.7 0.685雙氟尼酸 2 2.2 1.2 to 4.1 0.351甲氧萘丙酸 10 2.2 1.7 to 2.9 0.131吲哚美辛 11 2.4 1.9 to 3.1 0.488托美汀 2 3.0 1.8 to 4.9 0.298吡羅昔康 10 3.8 2.7 to 5.2 0.087酮洛芬 7 4.2 2.7 to 6.4 0.258 炎爽痛 2 9.2 4.0 to 21.0 0.832 + 計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度的參照藥物. 以布洛芬為參考比較各種以布洛芬為參考比較各種nsaids