藥品無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證

1、1無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的主要內(nèi)容與方法主要內(nèi)容與方法2內(nèi)容內(nèi)容前言前言 - 藥品的風(fēng)險藥品的風(fēng)險無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證原則與申報資料要求無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證原則與申報資料要求無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的內(nèi)容與方法無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的內(nèi)容與方法無菌生產(chǎn)工藝的再驗(yàn)證無菌生產(chǎn)工藝的再驗(yàn)證小結(jié)小結(jié)3一、前言一、前言 藥品的風(fēng)險取決于其給藥途徑藥品的風(fēng)險取決于其給藥途徑1類類 注射劑注射劑 （靜脈，肌內(nèi)（靜脈，肌內(nèi)，皮內(nèi)，皮下，脊椎腔，動脈皮內(nèi)，皮下，脊椎腔，動脈內(nèi)內(nèi)）2類類 口服制劑口服制劑3類類 局部給藥局部給藥 手術(shù)、燒傷及嚴(yán)重創(chuàng)傷手術(shù)、燒傷及嚴(yán)重創(chuàng)傷 眼部給藥眼部給藥 耳、鼻及呼吸道吸入耳、鼻及呼吸道吸

2、入 陰道、尿道給藥陰道、尿道給藥 直腸給藥直腸給藥4類類 含動物組織的口服制劑含動物組織的口服制劑5類類 兼用兼用途徑4注射劑的風(fēng)險注射劑的風(fēng)險風(fēng)險風(fēng)險1 - 微生物污染微生物污染 風(fēng)險風(fēng)險2 - 熱原的污染熱原的污染風(fēng)險風(fēng)險3 - 不溶性微粒不溶性微粒風(fēng)險風(fēng)險4 - 純度純度 其他風(fēng)險：其他風(fēng)險：安全性（組織的刺激性，毒性發(fā)應(yīng)）安全性（組織的刺激性，毒性發(fā)應(yīng)）滲透壓滲透壓pH5注射劑風(fēng)險控制手段注射劑風(fēng)險控制手段微生物污染風(fēng)險微生物污染風(fēng)險 注射劑必須是無菌注射劑必須是無菌熱原污染熱原污染 控制限度控制限度不溶性微粒不溶性微粒 控制限度控制限度純度純度 原料工藝原料工藝其他風(fēng)險控制手段：其他

3、風(fēng)險控制手段：安全性臨床實(shí)驗(yàn)安全性臨床實(shí)驗(yàn)等滲，等張，等滲，等張，pH調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)6無菌藥品的制造工藝類別無菌藥品的制造工藝類別最終滅菌工藝最終滅菌工藝先將藥品的各個部件（產(chǎn)品，容器和密封件）在符先將藥品的各個部件（產(chǎn)品，容器和密封件）在符合要求的環(huán)境下組成最終的包裝形式，最后讓產(chǎn)品合要求的環(huán)境下組成最終的包裝形式，最后讓產(chǎn)品在其最終容器中進(jìn)行滅菌處理（通常使用熱力學(xué)滅在其最終容器中進(jìn)行滅菌處理（通常使用熱力學(xué)滅菌或輻射滅菌）。菌或輻射滅菌）。無菌生產(chǎn)工藝無菌生產(chǎn)工藝藥品的各個部件（產(chǎn)品，容器和密封件）分別經(jīng)過藥品的各個部件（產(chǎn)品，容器和密封件）分別經(jīng)過滅菌處理，再在高潔凈度的環(huán)境中組裝最終產(chǎn)品，

4、滅菌處理，再在高潔凈度的環(huán)境中組裝最終產(chǎn)品，但產(chǎn)品裝入其最終容器后不再進(jìn)行滅菌處理。但產(chǎn)品裝入其最終容器后不再進(jìn)行滅菌處理。7如何制造出高質(zhì)量的無菌藥品？如何制造出高質(zhì)量的無菌藥品？對生產(chǎn)工藝的深刻理解對生產(chǎn)工藝的深刻理解識別、評估各工藝步驟對無菌性，熱原，微粒識別、評估各工藝步驟對無菌性，熱原，微粒等質(zhì)量因素及其影響程度等質(zhì)量因素及其影響程度在工藝過程中采取有效控制手段在工藝過程中采取有效控制手段對這些手段的有效性進(jìn)行驗(yàn)證對這些手段的有效性進(jìn)行驗(yàn)證遵循相關(guān)法規(guī)的要求遵循相關(guān)法規(guī)的要求8二、二、無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證原則與無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證原則與申報資料要求申報資料要求無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證原則無菌生產(chǎn)工藝

5、驗(yàn)證原則以無菌保證為核心，在充分評估工藝各步驟微生物以無菌保證為核心，在充分評估工藝各步驟微生物污染風(fēng)險的基礎(chǔ)上，利用現(xiàn)有的科學(xué)技術(shù)，對風(fēng)險污染風(fēng)險的基礎(chǔ)上，利用現(xiàn)有的科學(xué)技術(shù)，對風(fēng)險控制手段的有效性進(jìn)行確認(rèn)?？刂剖侄蔚挠行赃M(jìn)行確認(rèn)。9無菌凍干粉針劑生產(chǎn)工藝流程無菌凍干粉針劑生產(chǎn)工藝流程配料配料原料，輔料，配料器具，環(huán)境，人員操作容器，WFI，配液器具，環(huán)境，操作膠塞，過濾器，灌裝部件，清潔工具，滅菌釜，清潔及滅菌過程西林瓶，WFI，洗瓶機(jī)，干熱滅菌設(shè)備氣體，容器管道過濾器及安裝操作，過濾前溶液含菌量環(huán)境，人員操作，轉(zhuǎn)移凍干機(jī)密閉性壓蓋前儲存時間，轉(zhuǎn)移，膠塞密閉性，壓蓋后的密閉性10無菌工藝

6、無菌性的保證因素?zé)o菌工藝無菌性的保證因素水水原料藥原料藥輔料輔料氣體氣體容器容器/密封件密封件設(shè)施設(shè)施容器、設(shè)備的清洗容器、設(shè)備的清洗滅菌滅菌配料、配液、過濾配料、配液、過濾、灌裝全過程、灌裝全過程人員人員環(huán)境及培養(yǎng)基灌裝環(huán)境及培養(yǎng)基灌裝無菌試驗(yàn)無菌試驗(yàn)無菌包裝無菌包裝產(chǎn)品產(chǎn)品 生產(chǎn)過程生產(chǎn)過程原材料原材料11遵循的法規(guī)要求遵循的法規(guī)要求中國中國GMP有關(guān)無菌生產(chǎn)工藝的有關(guān)規(guī)定以及潔凈室懸有關(guān)無菌生產(chǎn)工藝的有關(guān)規(guī)定以及潔凈室懸浮粒子、沉降菌和浮游菌檢測的國家標(biāo)準(zhǔn)浮粒子、沉降菌和浮游菌檢測的國家標(biāo)準(zhǔn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南中有關(guān)無菌生產(chǎn)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南中有關(guān)無菌生產(chǎn)的指導(dǎo)原則指

7、導(dǎo)原則藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南FDA無菌生產(chǎn)工藝指南無菌生產(chǎn)工藝指南FDA工藝驗(yàn)證一般原則新藥申報資料對滅菌工藝工藝驗(yàn)證一般原則新藥申報資料對滅菌工藝驗(yàn)證的要求驗(yàn)證的要求歐盟歐盟GMP附錄附錄1無菌藥品生產(chǎn)無菌藥品生產(chǎn)12美國美國FDA要求的新藥申報資料要求的新藥申報資料1.適應(yīng)癥適應(yīng)癥2.藥學(xué)和毒理學(xué)研究藥學(xué)和毒理學(xué)研究3.化合物研究化合物研究4.生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝5.標(biāo)準(zhǔn)和控制標(biāo)準(zhǔn)和控制6.微生物學(xué)研究微生物學(xué)研究7.現(xiàn)場檢查現(xiàn)場檢查8.樣品測試樣品測試9.動物試驗(yàn)動物試驗(yàn)10.臨床研究臨床研究11.生物利用生物利用13FDAFDA新藥申報資料對新藥申報資料對無菌藥品工藝無菌藥品工藝

8、驗(yàn)證的要求驗(yàn)證的要求原則：只有當(dāng)藥品的檢驗(yàn)方法、生產(chǎn)設(shè)施、工藝流程、原則：只有當(dāng)藥品的檢驗(yàn)方法、生產(chǎn)設(shè)施、工藝流程、包裝等能確保藥品的性質(zhì)、含量、質(zhì)量和純度時，新藥包裝等能確保藥品的性質(zhì)、含量、質(zhì)量和純度時，新藥申請才會被批準(zhǔn)申請才會被批準(zhǔn)資料要求：無菌藥品的工藝驗(yàn)證必須包含在申報資料中資料要求：無菌藥品的工藝驗(yàn)證必須包含在申報資料中兩級責(zé)任制：兩級責(zé)任制：CDER負(fù)責(zé)資料的審核負(fù)責(zé)資料的審核地方藥監(jiān)負(fù)責(zé)現(xiàn)場核查地方藥監(jiān)負(fù)責(zé)現(xiàn)場核查目的目的1：申報資料的真實(shí)性：申報資料的真實(shí)性目的目的2：GMP符合性檢查符合性檢查 14FDAFDA新藥申報資料對新藥申報資料對無菌藥品工藝無菌藥品工藝驗(yàn)證具體內(nèi)

9、容要求（驗(yàn)證具體內(nèi)容要求（1）A. 廠房和設(shè)施廠房和設(shè)施布局圖，包括潔區(qū)劃分布局圖，包括潔區(qū)劃分設(shè)備分布圖設(shè)備分布圖B. 總體生產(chǎn)流程介紹總體生產(chǎn)流程介紹產(chǎn)品過濾產(chǎn)品過濾溶液儲存時間溶液儲存時間關(guān)鍵操作關(guān)鍵操作C. 容器、密封部件、設(shè)備和器具的滅菌去熱原過程容器、密封部件、設(shè)備和器具的滅菌去熱原過程分別滅菌溶液的工藝過程分別滅菌溶液的工藝過程完整的批生產(chǎn)記錄完整的批生產(chǎn)記錄15FDAFDA新藥申報資料對新藥申報資料對無菌藥品工藝無菌藥品工藝驗(yàn)證具體內(nèi)容要求（驗(yàn)證具體內(nèi)容要求（2）C. 培養(yǎng)基灌裝的程序和標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基灌裝的程序和標(biāo)準(zhǔn)灌裝房間灌裝房間密封系統(tǒng)類型和尺寸密封系統(tǒng)類型和尺寸每個容器灌裝體

10、積每個容器灌裝體積培養(yǎng)基類型培養(yǎng)基類型灌裝數(shù)量灌裝數(shù)量培養(yǎng)數(shù)量培養(yǎng)數(shù)量陽性數(shù)量陽性數(shù)量培養(yǎng)條件培養(yǎng)條件灌裝日期灌裝日期挑戰(zhàn)條件敘述挑戰(zhàn)條件敘述環(huán)境監(jiān)測環(huán)境監(jiān)測產(chǎn)品正常工藝和培養(yǎng)基灌裝工藝的工藝參數(shù)產(chǎn)品正常工藝和培養(yǎng)基灌裝工藝的工藝參數(shù)16FDAFDA新藥申報資料對新藥申報資料對無菌藥品工藝無菌藥品工藝驗(yàn)證具體內(nèi)容要求（驗(yàn)證具體內(nèi)容要求（3）E. 培養(yǎng)基灌裝失敗時的措施培養(yǎng)基灌裝失敗時的措施F. 環(huán)境監(jiān)測環(huán)境監(jiān)測應(yīng)用的微生物方法應(yīng)用的微生物方法監(jiān)測酵母菌、霉菌和厭氧菌的方法和頻率監(jiān)測酵母菌、霉菌和厭氧菌的方法和頻率超標(biāo)時的措施超標(biāo)時的措施G. 密封系統(tǒng)完整性密封系統(tǒng)完整性H. 無菌檢查方法和放行

11、標(biāo)準(zhǔn)無菌檢查方法和放行標(biāo)準(zhǔn)I. 內(nèi)毒素檢查方法內(nèi)毒素檢查方法J.有關(guān)上述所有內(nèi)容的文件列表有關(guān)上述所有內(nèi)容的文件列表17三、無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的具體內(nèi)三、無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的具體內(nèi)容和方法容和方法廠房和設(shè)施（布局、空氣凈化系統(tǒng)包括廠房和設(shè)施（布局、空氣凈化系統(tǒng)包括HEPA， WFI系系統(tǒng)）統(tǒng)）器具、容器的滅菌除熱原過程器具、容器的滅菌除熱原過程灌裝部件、膠塞的滅菌過程灌裝部件、膠塞的滅菌過程洗瓶、干熱去熱原過程洗瓶、干熱去熱原過程配液灌、儲液罐及管道、凍干機(jī)滅菌過程配液灌、儲液罐及管道、凍干機(jī)滅菌過程過濾除菌過程過濾除菌過程灌裝過程（環(huán)境、人員監(jiān)測）灌裝過程（環(huán)境、人員監(jiān)測）容器密閉性容器密閉性綜

12、合驗(yàn)證：培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)（工藝模擬實(shí)驗(yàn)）綜合驗(yàn)證：培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)（工藝模擬實(shí)驗(yàn)）實(shí)驗(yàn)室控制（微生物測試標(biāo)準(zhǔn)方法、無菌檢查）實(shí)驗(yàn)室控制（微生物測試標(biāo)準(zhǔn)方法、無菌檢查）183.1 原輔料的控制原輔料的控制無菌原料藥無菌原料藥其本身的生產(chǎn)工藝應(yīng)按無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證原則進(jìn)行其本身的生產(chǎn)工藝應(yīng)按無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證原則進(jìn)行包裝和運(yùn)輸應(yīng)是考察重點(diǎn)包裝和運(yùn)輸應(yīng)是考察重點(diǎn)非無菌原料或輔料非無菌原料或輔料盡可能降低微生物負(fù)荷盡可能降低微生物負(fù)荷- 50CFU/g生產(chǎn)的潔凈環(huán)境生產(chǎn)的潔凈環(huán)境設(shè)備與其他物料及人員設(shè)備與其他物料及人員生產(chǎn)用水生產(chǎn)用水19非無菌原料或輔料關(guān)鍵控制點(diǎn)非無菌原料或輔料關(guān)鍵控制點(diǎn)精烘包階段環(huán)境至少十

13、萬級以上精烘包階段環(huán)境至少十萬級以上人員著裝、人流物流控制，環(huán)境清潔規(guī)程人員著裝、人流物流控制，環(huán)境清潔規(guī)程設(shè)備清潔規(guī)程，設(shè)定內(nèi)控限度設(shè)備清潔規(guī)程，設(shè)定內(nèi)控限度預(yù)先采取高溫或過濾是降低微生物污染的有效預(yù)先采取高溫或過濾是降低微生物污染的有效方法方法生產(chǎn)用水需要達(dá)到純化水要求，并控制內(nèi)毒素生產(chǎn)用水需要達(dá)到純化水要求，并控制內(nèi)毒素對除菌、滅菌或去內(nèi)毒素步驟需評估對產(chǎn)品理對除菌、滅菌或去內(nèi)毒素步驟需評估對產(chǎn)品理化性能的影響化性能的影響203.2 生產(chǎn)環(huán)境驗(yàn)證和控制生產(chǎn)環(huán)境驗(yàn)證和控制范圍包含所有工藝步驟范圍包含所有工藝步驟遵守相關(guān)的遵守相關(guān)的GMP規(guī)范規(guī)范驗(yàn)證時考察靜態(tài)和動態(tài)時的環(huán)境質(zhì)量驗(yàn)證時考察靜態(tài)

14、和動態(tài)時的環(huán)境質(zhì)量生產(chǎn)時實(shí)行動態(tài)監(jiān)測生產(chǎn)時實(shí)行動態(tài)監(jiān)測21環(huán)境驗(yàn)證的范圍環(huán)境驗(yàn)證的范圍空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證（溫濕度，壓差，空氣流空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證（溫濕度，壓差，空氣流向，風(fēng)速，高效過濾器泄漏測試）向，風(fēng)速，高效過濾器泄漏測試）環(huán)境性能測試（靜態(tài)動態(tài)）環(huán)境性能測試（靜態(tài)動態(tài)）懸浮粒子和懸浮粒子和恢復(fù)速率測試恢復(fù)速率測試 微生物測試：空氣浮游菌，沉降菌，表面微生物微生物測試：空氣浮游菌，沉降菌，表面微生物日常監(jiān)控日常監(jiān)控22為什么環(huán)境監(jiān)測是必不可少的？為什么環(huán)境監(jiān)測是必不可少的？ 在無菌工藝中，產(chǎn)品、容器和密封件分別經(jīng)過在無菌工藝中，產(chǎn)品、容器和密封件分別經(jīng)過滅菌后再進(jìn)行灌封。由于產(chǎn)品裝入最終容器

15、后滅菌后再進(jìn)行灌封。由于產(chǎn)品裝入最終容器后不再作進(jìn)一步滅菌處理，容器在極高潔凈環(huán)境不再作進(jìn)一步滅菌處理，容器在極高潔凈環(huán)境下進(jìn)行灌封是至關(guān)重要的。下進(jìn)行灌封是至關(guān)重要的。 FDA無菌生產(chǎn)工藝指南第五頁無菌生產(chǎn)工藝指南第五頁23制訂環(huán)境監(jiān)控方案的原則制訂環(huán)境監(jiān)控方案的原則明確監(jiān)控的關(guān)鍵控制點(diǎn)明確監(jiān)控的關(guān)鍵控制點(diǎn)給產(chǎn)品構(gòu)成最大風(fēng)險的位置，如產(chǎn)品暴露位置、直接接給產(chǎn)品構(gòu)成最大風(fēng)險的位置，如產(chǎn)品暴露位置、直接接觸表面觸表面人員人員科學(xué)建立控制標(biāo)準(zhǔn)和方案科學(xué)建立控制標(biāo)準(zhǔn)和方案標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)滿足無菌生產(chǎn)微生物控制要求，并結(jié)合取樣點(diǎn)位標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)滿足無菌生產(chǎn)微生物控制要求，并結(jié)合取樣點(diǎn)位置和生產(chǎn)操作的相互關(guān)系置和生產(chǎn)操作

16、的相互關(guān)系建立警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)建立警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析進(jìn)行數(shù)據(jù)分析全面監(jiān)控、動態(tài)監(jiān)控全面監(jiān)控、動態(tài)監(jiān)控定期的環(huán)境再驗(yàn)證定期的環(huán)境再驗(yàn)證24無菌灌裝區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率無菌灌裝區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率潔凈室潔凈室測試項(xiàng)目測試項(xiàng)目監(jiān)測頻率監(jiān)測頻率無菌灌裝間無菌灌裝間產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間滅菌釜卸載間滅菌釜卸載間更衣間更衣間空氣懸浮粒子空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物沉降菌沉降菌操作人員操作人員每批一次每批一次或無生產(chǎn)時每周或無生產(chǎn)時每周一次一次產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間產(chǎn)品轉(zhuǎn)移間清潔間清潔間物流緩沖間物流緩沖間更衣間更衣間 空氣懸浮粒子空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物每周一次每周一次25

17、物料準(zhǔn)備區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率物料準(zhǔn)備區(qū)環(huán)境監(jiān)控頻率潔凈室潔凈室測試項(xiàng)目測試項(xiàng)目監(jiān)測頻率監(jiān)測頻率配液間配液間壓蓋間壓蓋間空氣懸浮粒子空氣懸浮粒子*空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物沉降菌沉降菌每周一次每周一次（* 每月一次）每月一次）更衣間更衣間清潔清潔/滅菌間滅菌間空氣懸浮粒子空氣懸浮粒子*空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物每周一次每周一次（* 每月一次）每月一次）其他其他C級區(qū)房間級區(qū)房間空氣懸浮粒子空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物每月一次每月一次26輔助區(qū)環(huán)境監(jiān)測頻率輔助區(qū)環(huán)境監(jiān)測頻率潔凈室潔凈室測試項(xiàng)目測試項(xiàng)目監(jiān)測頻率監(jiān)測頻率輔助區(qū)所有房間輔助區(qū)所有房間 空氣懸

18、浮粒子空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣浮游菌表面微生物表面微生物每三個月一次每三個月一次27微生物檢測方法的特點(diǎn)微生物檢測方法的特點(diǎn)空氣浮游菌空氣浮游菌定量、準(zhǔn)確、取樣量大，但易干擾氣流定量、準(zhǔn)確、取樣量大，但易干擾氣流沉降菌沉降菌取樣時間長，不干擾氣流，但非定量、檢出率低取樣時間長，不干擾氣流，但非定量、檢出率低接觸碟接觸碟光滑表面，方便，但需特殊的培養(yǎng)碟光滑表面，方便，但需特殊的培養(yǎng)碟棉簽法棉簽法不規(guī)則表面，操作稍復(fù)雜不規(guī)則表面，操作稍復(fù)雜28監(jiān)測的實(shí)施監(jiān)測的實(shí)施 在生產(chǎn)過程中，無菌灌裝線上沉降碟的放置應(yīng)在所有操在生產(chǎn)過程中，無菌灌裝線上沉降碟的放置應(yīng)在所有操作開始前完成作開始前完成空氣浮游菌的

19、測試應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)情況開空氣取樣儀空氣浮游菌的測試應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)情況開空氣取樣儀灌裝線上的表面微生物測試應(yīng)在灌裝結(jié)束后進(jìn)行灌裝線上的表面微生物測試應(yīng)在灌裝結(jié)束后進(jìn)行監(jiān)測人員根據(jù)生產(chǎn)和人員操作的情況，可隨時要求進(jìn)行監(jiān)測人員根據(jù)生產(chǎn)和人員操作的情況，可隨時要求進(jìn)行操作人員手套的微生物測試，操作人員在測試前不應(yīng)噴操作人員手套的微生物測試，操作人員在測試前不應(yīng)噴灑無菌酒精，在測試后應(yīng)更換手套。對于無菌服的微生灑無菌酒精，在測試后應(yīng)更換手套。對于無菌服的微生物測試一般在操作人員退出物測試一般在操作人員退出B B級區(qū)之前進(jìn)行。級區(qū)之前進(jìn)行。 所有的樣品在測試后都應(yīng)裝入滅菌袋中適當(dāng)包裹，以所有的樣品在測試后都應(yīng)裝入

20、滅菌袋中適當(dāng)包裹，以避免樣品在轉(zhuǎn)移途中受到污染。避免樣品在轉(zhuǎn)移途中受到污染。 29人員控制人員控制無菌服、頭套、眼罩、人員操作行為無菌服、頭套、眼罩、人員操作行為無菌灌裝人數(shù)控制無菌灌裝人數(shù)控制人員資格認(rèn)定人員資格認(rèn)定體檢，操作培訓(xùn)，著裝培訓(xùn)，著裝測試體檢，操作培訓(xùn)，著裝培訓(xùn)，著裝測試著裝測試方法著裝測試方法年度資格再確認(rèn)制度年度資格再確認(rèn)制度30眼罩也為取樣點(diǎn)31環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析ISP Room17 Environmental TrendingISP Room17 Environmental Trending2004.04-2005.032004.04-2005.0301

21、23456789103-4-044-23-046-12-048-1-049-20-0411-9-0412-29-042-17-054-8-055-28-05CFU/mCFU/m3 3 or CFU/25cmor CFU/25cm2 2 Airborne MicrobeWallFloor32細(xì)菌鑒定細(xì)菌鑒定確定污染源，為制訂整改措施提供幫助確定污染源，為制訂整改措施提供幫助提供放行提供放行/報廢依據(jù)報廢依據(jù)用于培養(yǎng)基灌裝用于培養(yǎng)基灌裝用于消毒劑的效率測試用于消毒劑的效率測試33B/A grade Bacteria ID Results01020304050607080Aer.hydrophila

22、 gr.1 嗜水氣單胞菌 Bacillus mycoides 蕈狀芽孢桿菌 Bacillus cereus 蠟狀芽孢桿菌 Bacillus firmus，堅(jiān)硬芽孢桿菌屬 Bacillus pumilus 短小芽孢桿菌 Bacillus sphaericus 球形芽孢桿菌 Burkhol.cepacia 洋蔥假單胞菌 Chryseomonas luteola淺金黃色單胞菌 G+桿菌 非芽孢桿菌 Micrococcus spp. 微球菌屬的某些種 Ochrobac.anthropi 人蒼白桿菌 Past.pneumo./haemol 溶血巴斯德氏菌 Prov.alcal./rustig.產(chǎn)堿/拉氏

23、普羅威斯登菌 34Bacteria ID ResultsJul.01Nov.04G-桿菌 8%G+ 非芽孢桿菌 4%芽孢桿菌 5%G+球菌 77%霉菌 1%G-球菌 5%353.3 過濾系統(tǒng)的驗(yàn)證過濾系統(tǒng)的驗(yàn)證無菌過濾是截留微生物無菌過濾是截留微生物具有一定的風(fēng)險具有一定的風(fēng)險制造過程中的不均一性制造過程中的不均一性對過濾介質(zhì)的化學(xué)腐蝕對過濾介質(zhì)的化學(xué)腐蝕機(jī)械缺陷機(jī)械缺陷過高的壓力過高的壓力36過濾器驗(yàn)證過濾器驗(yàn)證項(xiàng)目項(xiàng)目 生物性能生物性能微生物截留微生物截留客戶定制客戶定制流速流速產(chǎn)量產(chǎn)量操作溫度操作溫度壓力壓力系統(tǒng)尺寸大小系統(tǒng)尺寸大小 物理性能物理性能完整性完整性產(chǎn)品水起泡點(diǎn)產(chǎn)品水起泡點(diǎn)擴(kuò)

24、散流擴(kuò)散流吸附吸附4000350030002500200015001000W avenum ber cm -1FTI R Ref er ence Spect r um ofPol ycar bonat e 化學(xué)性能化學(xué)性能兼容性兼容性析出物析出物驗(yàn)證必須是以產(chǎn)品為介質(zhì)，在最差的條件下進(jìn)行37過濾器的選擇過濾器的選擇工藝特性工藝特性所要求的流量所要求的流量所要求的壓差所要求的壓差可使用的滅菌方法可使用的滅菌方法過濾介質(zhì)的壽命過濾介質(zhì)的壽命過濾器結(jié)構(gòu)過濾器結(jié)構(gòu)筒式，平板式筒式，平板式38過濾器的選擇過濾器的選擇化學(xué)相容性化學(xué)相容性證明過濾介質(zhì)不會把外來物質(zhì)帶進(jìn)產(chǎn)品證明過濾介質(zhì)不會把外來物質(zhì)帶進(jìn)產(chǎn)品

25、證明無菌過濾介質(zhì)不受產(chǎn)品的影響，削弱它證明無菌過濾介質(zhì)不受產(chǎn)品的影響，削弱它的強(qiáng)度和完整性的強(qiáng)度和完整性測試包括測試包括：可氧化物質(zhì)可氧化物質(zhì)溶劑系統(tǒng)中的重量變動溶劑系統(tǒng)中的重量變動析出物分析，吸附分析析出物分析，吸附分析完整性試驗(yàn)完整性試驗(yàn)流量變化流量變化外觀物理變化外觀物理變化生物截留能力生物截留能力39過濾器的完整性試驗(yàn)過濾器的完整性試驗(yàn)?zāi)康氖谴_定過濾系統(tǒng)不存在使液體不經(jīng)過過濾目的是確定過濾系統(tǒng)不存在使液體不經(jīng)過過濾介質(zhì)到達(dá)過濾器下游的通道介質(zhì)到達(dá)過濾器下游的通道起泡點(diǎn)試驗(yàn)起泡點(diǎn)試驗(yàn)前向流試驗(yàn)（擴(kuò)散流）前向流試驗(yàn)（擴(kuò)散流）壓力表壓力表濾芯流量計40無菌過濾器微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)無菌過濾器微生物

26、挑戰(zhàn)試驗(yàn)?zāi)康模鹤C實(shí)過濾器是有能力截獲微生物，而且目的：證實(shí)過濾器是有能力截獲微生物，而且超過了工藝物流自身最大的生物負(fù)荷超過了工藝物流自身最大的生物負(fù)荷模擬實(shí)際工藝的壓力流量等參數(shù)模擬實(shí)際工藝的壓力流量等參數(shù)菌種：缺陷型假單胞菌菌種：缺陷型假單胞菌數(shù)量：按過濾器面積數(shù)量：按過濾器面積107個個/cm2步驟步驟確認(rèn)過濾器的完整性確認(rèn)過濾器的完整性用含一定數(shù)量細(xì)菌的培養(yǎng)基過濾用含一定數(shù)量細(xì)菌的培養(yǎng)基過濾濾過液進(jìn)行培養(yǎng)（取樣或膜過濾），濾過液進(jìn)行培養(yǎng)（取樣或膜過濾），37度度14天天過濾后進(jìn)行完整性測試過濾后進(jìn)行完整性測試連續(xù)驗(yàn)證連續(xù)驗(yàn)證3次，都應(yīng)無菌生長次，都應(yīng)無菌生長41三個需要特別關(guān)注的關(guān)鍵點(diǎn)

27、三個需要特別關(guān)注的關(guān)鍵點(diǎn)起泡點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)的建立與截留率的相關(guān)性起泡點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)的建立與截留率的相關(guān)性過濾器的微生物截留驗(yàn)證必須在藥液中進(jìn)行過濾器的微生物截留驗(yàn)證必須在藥液中進(jìn)行在實(shí)際的生產(chǎn)參數(shù)下進(jìn)行驗(yàn)證，如壓力最高值在實(shí)際的生產(chǎn)參數(shù)下進(jìn)行驗(yàn)證，如壓力最高值42過濾系統(tǒng)驗(yàn)證小結(jié)過濾系統(tǒng)驗(yàn)證小結(jié)過濾器的選擇應(yīng)符合工藝和產(chǎn)品的特性過濾器的選擇應(yīng)符合工藝和產(chǎn)品的特性過濾器的驗(yàn)證是一個技術(shù)復(fù)雜的過程過濾器的驗(yàn)證是一個技術(shù)復(fù)雜的過程國外一般委托過濾器生產(chǎn)廠家進(jìn)行選擇和驗(yàn)證國外一般委托過濾器生產(chǎn)廠家進(jìn)行選擇和驗(yàn)證433.4 培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)采用正常的生產(chǎn)工藝，用培養(yǎng)基代替產(chǎn)品進(jìn)行灌裝，以考察生產(chǎn)采用正常的生

28、產(chǎn)工藝，用培養(yǎng)基代替產(chǎn)品進(jìn)行灌裝，以考察生產(chǎn)過程、設(shè)備和包裝形式、人員操作等整個體系能始終如一地生產(chǎn)過程、設(shè)備和包裝形式、人員操作等整個體系能始終如一地生產(chǎn)出符合要求的無菌產(chǎn)品出符合要求的無菌產(chǎn)品使用范圍使用范圍初次驗(yàn)證初次驗(yàn)證 對象：新的無菌生產(chǎn)工藝對象：新的無菌生產(chǎn)工藝連續(xù)連續(xù)3次合格的無菌工藝模擬次合格的無菌工藝模擬 有足夠的時間模擬實(shí)際生產(chǎn)時的操作有足夠的時間模擬實(shí)際生產(chǎn)時的操作 最差狀況模擬最差狀況模擬年度再驗(yàn)證年度再驗(yàn)證對象：現(xiàn)行工藝對象：現(xiàn)行工藝 每年進(jìn)行兩次再驗(yàn)證每年進(jìn)行兩次再驗(yàn)證 有足夠的時間模擬實(shí)際生產(chǎn)時的操作有足夠的時間模擬實(shí)際生產(chǎn)時的操作 最差狀況模擬最差狀況模擬44培

29、養(yǎng)基灌裝流程培養(yǎng)基灌裝流程確認(rèn)設(shè)施設(shè)備和各滅菌工藝驗(yàn)證的完成確認(rèn)設(shè)施設(shè)備和各滅菌工藝驗(yàn)證的完成確認(rèn)培養(yǎng)基灌裝的范圍確認(rèn)培養(yǎng)基灌裝的范圍制訂培養(yǎng)基灌裝方案制訂培養(yǎng)基灌裝方案培養(yǎng)基選擇培養(yǎng)基選擇灌裝數(shù)量和灌裝總時間灌裝數(shù)量和灌裝總時間各步驟間的間隔時間各步驟間的間隔時間挑戰(zhàn)試驗(yàn)的最差條件設(shè)計挑戰(zhàn)試驗(yàn)的最差條件設(shè)計人員環(huán)境監(jiān)測計劃人員環(huán)境監(jiān)測計劃培養(yǎng)條件、時間和設(shè)備培養(yǎng)條件、時間和設(shè)備培養(yǎng)基靈敏度試驗(yàn)培養(yǎng)基靈敏度試驗(yàn)總結(jié)和失敗原因調(diào)查總結(jié)和失敗原因調(diào)查45使用范圍使用范圍計劃外的驗(yàn)證計劃外的驗(yàn)證 ： 如工藝重大改變，設(shè)施設(shè)備改造等如工藝重大改變，設(shè)施設(shè)備改造等偏差原因：偏差原因：無菌實(shí)驗(yàn)失敗，根據(jù)偏

30、差調(diào)查結(jié)果的要求無菌實(shí)驗(yàn)失敗，根據(jù)偏差調(diào)查結(jié)果的要求 環(huán)境監(jiān)測結(jié)果明顯反常，根據(jù)偏差調(diào)查結(jié)果環(huán)境監(jiān)測結(jié)果明顯反常，根據(jù)偏差調(diào)查結(jié)果的要求的要求 某個區(qū)域的空調(diào)關(guān)閉時間超過驗(yàn)證的時間段某個區(qū)域的空調(diào)關(guān)閉時間超過驗(yàn)證的時間段46培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)應(yīng)考慮的因素培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)應(yīng)考慮的因素培養(yǎng)基的選擇培養(yǎng)基的選擇培養(yǎng)基促生長能力培養(yǎng)基促生長能力灌裝數(shù)量灌裝數(shù)量環(huán)境監(jiān)測方案環(huán)境監(jiān)測方案收集和培養(yǎng)收集和培養(yǎng)最差條件的挑戰(zhàn)最差條件的挑戰(zhàn)47培養(yǎng)基的選擇培養(yǎng)基的選擇適應(yīng)廣譜微生物生長適應(yīng)廣譜微生物生長較好的澄明度，較小的粘度較好的澄明度，較小的粘度可除菌過濾可除菌過濾常用培養(yǎng)基：常用培養(yǎng)基：3大豆胰蛋白肉湯（大豆胰

31、蛋白肉湯（TSB）粉針劑：粉針劑：聚乙二醇，乳糖和聚乙二醇，乳糖和/或肉湯或肉湯粘稠的乳膏劑：粘稠的乳膏劑：混于肉湯中的瓊脂和羧甲基纖維素混于肉湯中的瓊脂和羧甲基纖維素 48培養(yǎng)基促生長能力培養(yǎng)基促生長能力靈敏度試驗(yàn)靈敏度試驗(yàn) 取灌裝前、中、后各階段的培養(yǎng)基樣品取灌裝前、中、后各階段的培養(yǎng)基樣品枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠球菌枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠球菌、綠膿桿菌、黑曲霉菌、環(huán)境菌、綠膿桿菌、黑曲霉菌、環(huán)境菌每個菌種接種每個菌種接種2支，計數(shù)支，計數(shù)100cfu/瓶瓶20-25C/30-35 C 培養(yǎng)培養(yǎng)5天內(nèi)生長天內(nèi)生長49灌裝數(shù)量灌裝數(shù)量批次量足夠大批次量足夠大灌裝

32、量一般灌裝量一般500010000瓶瓶批量小的批量小的(低于低于5000瓶瓶)以全批數(shù)量灌裝以全批數(shù)量灌裝50環(huán)境監(jiān)測環(huán)境監(jiān)測全面、全過程檢測全面、全過程檢測對無菌生產(chǎn)區(qū)環(huán)境的評估對無菌生產(chǎn)區(qū)環(huán)境的評估對人員資格的確認(rèn)對人員資格的確認(rèn)(所有無菌區(qū)工作人員）所有無菌區(qū)工作人員）環(huán)境的清潔：灌裝結(jié)束環(huán)境的清潔：灌裝結(jié)束4小時內(nèi)小時內(nèi)51收集和培養(yǎng)收集和培養(yǎng)按灌裝的先后順序軋蓋按灌裝的先后順序軋蓋翻轉(zhuǎn)接觸所有表面翻轉(zhuǎn)接觸所有表面培養(yǎng)：培養(yǎng)：20-25度度7天，天，30-35度度7天天 在中間轉(zhuǎn)換溫度和培養(yǎng)結(jié)束時在中間轉(zhuǎn)換溫度和培養(yǎng)結(jié)束時100燈檢燈檢記錄污染瓶數(shù)記錄污染瓶數(shù)記錄丟棄的數(shù)量和原因，不得

33、隨意丟棄記錄丟棄的數(shù)量和原因，不得隨意丟棄52最差條件挑戰(zhàn)最差條件挑戰(zhàn)儲存時間：儲存時間： 灌裝設(shè)備、灌裝部件、儲罐、無菌物料、藥液在灌裝設(shè)備、灌裝部件、儲罐、無菌物料、藥液在實(shí)際灌裝前能夠放置的最長時間實(shí)際灌裝前能夠放置的最長時間例例1: 用需要再滅菌前的灌裝設(shè)備、灌裝部件、用需要再滅菌前的灌裝設(shè)備、灌裝部件、儲罐、無菌物料參與培養(yǎng)基灌裝儲罐、無菌物料參與培養(yǎng)基灌裝例例2:無菌過濾后存放在儲罐內(nèi)的培養(yǎng)基到實(shí)際無菌過濾后存放在儲罐內(nèi)的培養(yǎng)基到實(shí)際生產(chǎn)時產(chǎn)品的最大儲存時間后再灌裝生產(chǎn)時產(chǎn)品的最大儲存時間后再灌裝53最差條件挑戰(zhàn)最差條件挑戰(zhàn)無菌灌裝時間無菌灌裝時間 在培養(yǎng)基灌裝中模擬用時最長的瓶子

34、滿批量生在培養(yǎng)基灌裝中模擬用時最長的瓶子滿批量生產(chǎn)需要的時間，其中包括正常的干擾時間（產(chǎn)需要的時間，其中包括正常的干擾時間（換班、設(shè)備維修）換班、設(shè)備維修）灌裝速度和瓶子規(guī)格灌裝速度和瓶子規(guī)格灌裝速度和瓶子規(guī)格的關(guān)系灌裝速度和瓶子規(guī)格的關(guān)系最慢的速度，最大的瓶子規(guī)格最慢的速度，最大的瓶子規(guī)格最小的瓶子規(guī)格，最快的速度最小的瓶子規(guī)格，最快的速度54最差條件挑戰(zhàn)最差條件挑戰(zhàn)人員人員培養(yǎng)基灌裝時模擬無菌區(qū)可能容納最多的人數(shù)培養(yǎng)基灌裝時模擬無菌區(qū)可能容納最多的人數(shù)無菌區(qū)工作人員至少每年參與一次培養(yǎng)基灌裝無菌區(qū)工作人員至少每年參與一次培養(yǎng)基灌裝操作干擾操作干擾正常的（灌裝線裝配，稱量調(diào)節(jié)，加膠塞，處理倒

35、瓶，取正常的（灌裝線裝配，稱量調(diào)節(jié)，加膠塞，處理倒瓶，取樣，環(huán)境監(jiān)測）樣，環(huán)境監(jiān)測） 非正常的（設(shè)備故障，灌裝線堵塞，軌道調(diào)節(jié)，拆卸非正常的（設(shè)備故障，灌裝線堵塞，軌道調(diào)節(jié)，拆卸/替替換破損的部件）換破損的部件）干擾的次數(shù)應(yīng)該不少于正常生產(chǎn)時發(fā)生的次數(shù)干擾的次數(shù)應(yīng)該不少于正常生產(chǎn)時發(fā)生的次數(shù)工藝氣體工藝氣體使用氮?dú)獾模蚩紤]其不利于微生物生長，以壓縮空氣代使用氮?dú)獾?，因考慮其不利于微生物生長，以壓縮空氣代替替55培養(yǎng)基灌裝失敗后的調(diào)查培養(yǎng)基灌裝失敗后的調(diào)查不管批次量有多大不管批次量有多大,只要培養(yǎng)基灌裝中存在污染只要培養(yǎng)基灌裝中存在污染就意味著無菌保證有問題就意味著無菌保證有問題設(shè)計合理、操作

36、適當(dāng)?shù)臒o菌灌裝污染水平應(yīng)為設(shè)計合理、操作適當(dāng)?shù)臒o菌灌裝污染水平應(yīng)為零零灌裝瓶數(shù)灌裝瓶數(shù)結(jié)果判斷結(jié)果判斷10000如有如有1瓶污染，進(jìn)行調(diào)查瓶污染，進(jìn)行調(diào)查如有如有2瓶污染，調(diào)查并考慮再驗(yàn)證瓶污染，調(diào)查并考慮再驗(yàn)證56培養(yǎng)基灌裝失敗后的調(diào)查培養(yǎng)基灌裝失敗后的調(diào)查環(huán)境和人員監(jiān)測數(shù)據(jù)環(huán)境和人員監(jiān)測數(shù)據(jù)滅菌記錄和設(shè)備校驗(yàn)記錄滅菌記錄和設(shè)備校驗(yàn)記錄灌裝區(qū)域清潔消毒記錄灌裝區(qū)域清潔消毒記錄人員培訓(xùn)記錄人員培訓(xùn)記錄高效過濾器完整性測試記錄高效過濾器完整性測試記錄壓差記錄壓差記錄溶液除菌過濾器完整性測試記錄溶液除菌過濾器完整性測試記錄污染菌來源污染菌來源丟棄的培養(yǎng)基灌裝瓶丟棄的培養(yǎng)基灌裝瓶灌裝時的干擾活動灌裝

37、時的干擾活動其他偏差和干擾活動其他偏差和干擾活動573.5 容器密封性驗(yàn)證容器密封性驗(yàn)證目的：保證滅菌過程后和產(chǎn)品有效期內(nèi)密封系統(tǒng)的完整目的：保證滅菌過程后和產(chǎn)品有效期內(nèi)密封系統(tǒng)的完整性性密閉系統(tǒng)：安瓿或容器密閉系統(tǒng)：安瓿或容器/膠塞系統(tǒng)膠塞系統(tǒng)方法：方法：物理方法：染料檢漏法，鹽水滲入法，高壓電物理方法：染料檢漏法，鹽水滲入法，高壓電極檢測機(jī)極檢測機(jī)微生物檢測法：微生物檢測法：氣溶膠法氣溶膠法 將灌裝培養(yǎng)基的壓蓋容器放置在充滿微生物的氣溶膠腔將灌裝培養(yǎng)基的壓蓋容器放置在充滿微生物的氣溶膠腔室內(nèi)，保持一定溫度、壓力、濕度和時間室內(nèi)，保持一定溫度、壓力、濕度和時間微生物浸泡法微生物浸泡法 將灌裝培養(yǎng)基的壓蓋容器倒置在一定濃度的特定微生物將灌裝培養(yǎng)基的壓蓋容器倒置在一定濃度的特定微生物的溶液內(nèi)，保持一段時間的溶液內(nèi)，保持一段時間58微生物浸泡法操作步驟微生物浸泡法操作步驟菌液待確認(rèn)密封口支架培養(yǎng)基容器選擇試驗(yàn)菌種（大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌、粘質(zhì)選擇試驗(yàn)菌種（大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌、粘質(zhì)