2021 ASCO 臨床腫瘤學(xué)年度進(jìn)展報(bào)告

1、2021ASCO臨床腫瘤學(xué)年度進(jìn)展報(bào)告美國腫瘤臨床學(xué)會(huì)（ASCO）在臨床腫瘤學(xué)雜志（JClinOncol）上發(fā)布了2021年臨床腫瘤學(xué)年度進(jìn)展報(bào)告，重點(diǎn)介紹了過去一年中腫瘤領(lǐng)域最重要的臨床研究進(jìn)展，并指出應(yīng)重點(diǎn)推進(jìn)的研究領(lǐng)域。年度進(jìn)展分子表達(dá)譜推動(dòng)了胃腸道腫瘤的發(fā)展胃腸道腫瘤包括食道癌、胃癌、小腸癌、膽囊癌、膽道癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌和肛門癌，占全球癌癥發(fā)病率的26，占所有癌癥相關(guān)死亡的35。手術(shù)、放療和化療一直是胃腸道腫瘤的主要治療手段，但療效有限，還會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。分子表達(dá)譜通過識(shí)別分子和遺傳特征，幫助醫(yī)生快速制定個(gè)體化治療方案，極大地提高了治療效率，對(duì)改善胃腸道腫瘤患者的預(yù)

2、后顯示出了良好的應(yīng)用前景。胃腸道腫瘤的分子表達(dá)研究為患者拓展了治療選擇，延長了生存期，同時(shí)最大程度地減少了不良反應(yīng)。特定基因突變、擴(kuò)增或融合、表觀遺傳學(xué)特征、蛋白質(zhì)表達(dá)以及其他分子特征使腫瘤醫(yī)生可以為患者選擇相匹配的靶向療法。在過去的一年中，研究已經(jīng)顯示出靶向人表皮生長因子受體2（HER2）治療可以提高胃癌的生存率，并為HER2陽性結(jié)直腸癌患者帶來了希望。針對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌特定基因突變的療法已獲批，這些進(jìn)展推動(dòng)胃腸道腫瘤的治療越來越走向個(gè)體化?？贵w藥物在胃腸道腫瘤中大有可為除乳腺癌以外，HER2在多種實(shí)體瘤中都存在過表達(dá)，例如胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、膽道癌、肺癌、膀胱癌、惡性婦科腫瘤等。尤其是

3、在胃癌，ToGA研究確立了抗HER2靶向藥物曲妥珠單抗聯(lián)合化療在HER2陽性胃癌中的一線治療地位，開啟了胃癌“精準(zhǔn)治療”的大門。Trastuzumabderuxtecan(DS-8201)是新一代的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)，通過一種蛋白分子將HER2靶向劑曲妥珠單抗與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑exatecan衍生物鏈接在一起，將細(xì)胞毒制劑靶向遞送至癌細(xì)胞內(nèi)，與常規(guī)化療相比，可明顯減少細(xì)胞毒制劑對(duì)正常細(xì)胞的毒性。繼DS-8201I期試驗(yàn)取得可喜結(jié)果后，研究人員在II期試驗(yàn)中評(píng)估了其有效性和安全性，患者為接受曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的HER2陽性胃癌或胃食管交界(GEJ)腺癌患者。在這項(xiàng)名為DESTI

4、NYGastric-01的研究中，入組患者被隨機(jī)分配接受DS-8201（n=125）或臨床醫(yī)生選擇的化療方案（n=62）。結(jié)果顯示，DS-8201組客觀緩解率（ORR）為51.3，化療組為14.3，DS-8201組的總生存期（OS）也優(yōu)于化療組（12.5個(gè)月vs8.4個(gè)月）。最常見的3級(jí)及以上不良事件是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、貧血和白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，這些不良事件在DS-8201組中更為常見。2021年1月15日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)DS-8201用于已接受過曲妥珠單抗治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃或胃食管交界腺癌患者。2020ASCO年會(huì)上介紹了DS-8201在HER2陽性

5、結(jié)直腸癌的研究中也顯示出了同樣有希望的療效。II期DESTINY-CRC01試驗(yàn)納入了HER2陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，這些患者在接受兩種及以上治療方案后均發(fā)生了進(jìn)展。近一半的患者（45.3%）治療后得到緩解，其中1名患者完全緩解（CR），23名患者部分緩解（PR）。最常見的3級(jí)及以上不良事件是中性粒細(xì)胞減少和貧血。DS-8201的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)也將突破HER2陽性結(jié)直腸癌治療的桎梏，為廣大患者帶來新的希望。MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌一線治療新標(biāo)準(zhǔn)大約5的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)。帕博利珠單抗(Pembrolizumab)是一種抗PD-1單克

6、隆抗體，可與PD-1受體結(jié)合，從而阻礙PD-1與其自身配體的相互作用，解除PD-1通路介導(dǎo)的免疫應(yīng)答抑制，從而抑制腫瘤免疫逃逸，恢復(fù)患者自身免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用。III期KEYNOTE-177研究顯示，對(duì)于MSI-H/dMMR的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，一線治療中帕博利珠單抗的療效完勝常規(guī)的化療靶向治療。2020年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者。癌癥預(yù)防：阿司匹林林奇綜合征是一種遺傳性疾病，與包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)?；加羞@種疾病的患者，罹患結(jié)直腸癌的終生風(fēng)險(xiǎn)為2080，而一般人群為4-5。觀察性研究數(shù)據(jù)表明，阿司匹林可能對(duì)林奇

7、綜合征患者具有保護(hù)作用。CAPP2研究納入了來自全球43個(gè)國際中心的861例林奇綜合征患者，將所有患者隨機(jī)分為兩組，每天分別服用600mg阿司匹林（n=427）或安慰劑（n=434），持續(xù)兩年。通過長達(dá)10年的隨訪和基于國家癌癥登記中心20年的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，林奇綜合征患者每天口服600mg阿司匹林可大幅降低患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。但是這種保護(hù)效果在5年之后才會(huì)顯現(xiàn)出來，可持續(xù)20年以上。阿司匹林的最佳劑量和治療持續(xù)時(shí)間仍有待進(jìn)一步確認(rèn)。其他重要進(jìn)展聯(lián)合療法1.Tucatinib+標(biāo)準(zhǔn)治療可延遲HER2陽性乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展高達(dá)50%的HER2陽性乳腺癌患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，現(xiàn)有大部分化療或大分子靶向藥物不

8、能有效通過血腦屏障，針對(duì)腦轉(zhuǎn)移的治療手段有限，HER2陽性腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差，生存期較短。Tucatinib是一種小分子口服的酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)HER2具有高度的選擇性，單獨(dú)或與其他抗HER2靶向藥物聯(lián)合均具有抗腫瘤活性。HER2CLMB研究顯示，Tucatinib聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱可使HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者顱內(nèi)進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)下降68%，并且延長了OS，總體死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%。2020年4月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Tucatinib聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱用于治療局部晚期無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者，包括腦轉(zhuǎn)移瘤患者，這些患者已分別或聯(lián)合接受至少三種先前的HER2指導(dǎo)藥物。2

9、.術(shù)前免疫治療可改善早期三陰性乳腺癌患者的預(yù)后三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵略性的亞型。病理學(xué)完全緩解（pCR）與TNBC新輔助治療結(jié)局相關(guān)。在新輔助治療后，達(dá)到pCR的TNBC患者臨床獲益明顯。以紫杉醇和蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的新輔助治療方案的pCR率為40%，添加鉑類藥物可使pCR率提高到50%-55%。KEYNOTE-522研究旨在評(píng)估新輔助帕博利珠單抗+化療對(duì)比安慰劑+化療序貫輔助帕博利珠單抗或化療用于早期TNBC的療效和安全性。結(jié)果顯示含鉑新輔助化療聯(lián)合帕博利珠單抗能夠較化療顯著提高pCR率（64.8%vs51.2%，P=0.00055）。在帕博利珠單抗新輔助治療后輔助治療階段繼續(xù)使

10、用帕博利珠單抗較安慰劑能夠提高無事件生存（EFS）率，安全性分析顯示未發(fā)現(xiàn)新的不良事件。3.CDK4/6抑制劑可降低HR+/HER2-高危早期早期乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約20%的HR+/HER2-早期乳腺癌患者有疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，可能發(fā)展為無法治愈的轉(zhuǎn)移性疾病。III期monarchE研究探索了CDK4/6抑制劑阿貝西利聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者的療效和安全性。中期分析顯示，研究達(dá)到了無浸潤性疾病生存期（IDFS）主要終點(diǎn)，這一結(jié)果有望改變?cè)缙谌橄侔┲委煹哪Ｊ健?.免疫聯(lián)合治療進(jìn)軍“無化療時(shí)代”晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者一線治療CheckMate-227是晚期N

11、SCLC一線治療中首個(gè)且隨訪時(shí)間最長的雙免疫聯(lián)合研究。研究結(jié)果顯示，對(duì)于PD-L11%的患者，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗較化療組顯著延長了中位OS（17.1vs14.9個(gè)月；HR0.79，95%CI：0.67-0.93），雙免疫治療組3年生存率達(dá)到了33%，而化療組為22%；對(duì)于PD-L11%的患者，與化療組相比，雙免疫治療組的OS也展現(xiàn)出獲益（17.2vs12.2個(gè)月；HR=0.64，95%CI0.51-0.81），雙免疫治療組3年生存率也達(dá)到了34%，證實(shí)了無論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，雙免疫聯(lián)合治療都比現(xiàn)有的傳統(tǒng)化療要好?；诖?，2020年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于一線治療

12、轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。5.利妥昔單抗加化療可改善高危成熟B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）兒童患者的生存率利妥昔單抗聯(lián)合化療可以顯著提高成人B細(xì)胞淋巴瘤的療效，已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。然而，對(duì)于兒童高危成熟B細(xì)胞淋巴瘤，利妥昔單抗聯(lián)合化療是否仍然有效？NCT01516580是一項(xiàng)由歐洲兒童淋巴瘤國際協(xié)作組（EICNHL）和美國兒童腫瘤協(xié)作組（COG）共同主導(dǎo)的國際多中心、隨機(jī)、III期臨床試驗(yàn)，研究對(duì)象為18歲以下高危成熟B細(xì)胞NHL，旨在比較馬林斯B（LMB）方案化療加6劑量利妥昔單抗與單用LMB方案化療的療效。研究最終入組328例接受隨機(jī)分組的患者，每組164例，其中85.7的患者為伯基

13、特淋巴瘤。中位隨訪時(shí)間為39.9個(gè)月。利妥昔單抗組中有10例患者發(fā)生了相關(guān)事件，單純化療組中有28例觀察到事件。利妥昔單抗組3年EFS率為93.9，單純化療組為82.3。利妥昔單抗組中有8例患者死亡（與疾病相關(guān)4例，與治療有關(guān)3例，與第二腫瘤相關(guān)1例），化療組20例（與疾病相關(guān)17例，與治療相關(guān)3例）。利妥昔單抗組的4級(jí)或更高級(jí)別的急性不良事件發(fā)生率為33.3，化療組為24.2（P=0.07）；事件主要與粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱和感染有關(guān)。隨訪1年后，利妥昔單抗組中低IgG水平的患者約為單純化療組的2倍。在兒童和青少年高級(jí)別、高危成熟B細(xì)胞NHL患者中，標(biāo)準(zhǔn)LMB化療加用利妥昔單抗顯著延長了EFS和O

14、S。6.十多年來，首個(gè)批準(zhǔn)用于肝細(xì)胞癌（HCC）的新療法2020年5月，一項(xiàng)名為IMbrave150的全球多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)詳細(xì)數(shù)據(jù)發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）：與目前的標(biāo)準(zhǔn)治療索拉非尼相比，“T+A”（阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗）免疫聯(lián)合治療方案顯著延長了患者OS和無進(jìn)展生存（PFS），“T+A”免疫聯(lián)合治療組患者12個(gè)月生存率達(dá)到67.2%，更是突破了晚期HCC治療十多年來的瓶頸。預(yù)計(jì)緩解時(shí)間超過6個(gè)月的患者，在“T+A”組占87.6%，遠(yuǎn)高于索拉非尼組的59.1%。隨后，基于該研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療無法切除或轉(zhuǎn)移性HCC患者

15、。這是2007年索拉非尼成為上述患者標(biāo)準(zhǔn)一線治療以來首個(gè)改善OS和PFS的治療方案。7.聯(lián)合方案可延長老年急性髓性白血病患者的生存期急性髓性白血病(AML)是一種侵襲性和難治性的血液腫瘤，通?；颊呱媛瘦^低。以往化療是AML的主要治療手段，但一些高齡或因自身患有合并癥的患者可能無法接受密集的化學(xué)治療。即使采用較好的治療方法，65歲及以上的老年患者的五年總生存率仍然低于5%。這一部分患者仍然需要更加適合的有效治療途徑。分子靶向藥venetoclax是一種口服B細(xì)胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制劑。VIALE-A研究數(shù)據(jù)表明，venetoclax聯(lián)合阿扎胞苷與單獨(dú)使用阿扎胞苷相比，顯著提高了患者

16、總生存(中位OS：14.7月vs9.6月，HR=0.66，P2020年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)venetoclax聯(lián)合阿扎胞苷，或地西他濱或小劑量阿糖胞苷(LDAC)用于治療75歲以上或患有合并癥而不能使用強(qiáng)化誘導(dǎo)化療的新診斷AML患者。靶向療法1.DS-8201有望成為HER2突變NSCLC治療新選擇DESTINY-Lung01是一項(xiàng)全球、開放標(biāo)簽、多中心的II期臨床試驗(yàn)，旨在探索DS-8201在HER2突變或HER2過表達(dá)的不可切除和轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者中的安全性和有效性。2020ASCO年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)顯示，ORR為61.9%，疾病控制率（DCR）為90.5%，中位PFS為14個(gè)月，中位

17、OS未達(dá)到。DS-8201很有希望改變HER2突變肺癌治療的困局。2.術(shù)后靶向治療可使早期EGFR陽性NSCLC患者的無病生存期（DFS）翻倍ADAURA是一項(xiàng)全球性的III期雙盲隨機(jī)研究，旨在評(píng)估腫瘤完全切除的II-IIIA期EGFR突變陽性NSCLC患者基于醫(yī)生判斷加/不加輔助化療后，奧希替尼輔助治療與安慰劑對(duì)比的有效性和安全性。結(jié)果顯示，在II-IIIA期患者中，與安慰劑相比，奧希替尼組顯著延長了中位DFS（未達(dá)到vs20.4個(gè)月，P0.0001），降低了83%的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.17），達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。奧希替尼組的1年和2年DFS率都顯著高于安慰機(jī)組（97%vs61%，

18、90%vs44%），3年DFS率更是提高了超過50%（80%vs28%），創(chuàng)下了EGFR突變輔助治療的歷史新高度。3.靶向療法為RET融合陽性NSCLC帶來突破約1%2%的晚期NSCLC患者攜帶RET基因融合。Selpercatinib（Loxo-292）是一款新型的高選擇性小分子RET抑制劑。既往研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)RET融合蛋白具有良好的阻斷作用。此外，臨床前研究顯示，selpercatinib具有良好的通過血腦屏障的能力。I/II期LIBRETTO-001試驗(yàn)是研究RET抑制劑治療RET驅(qū)動(dòng)型癌癥患者的最大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示，對(duì)于經(jīng)治RET融合陽性NSCLC患者，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的OR

19、R為64，其中2%的患者評(píng)估為CR，且無論患者既往治療線數(shù)，以及是否接受免疫治療或靶向治療，均可從selpercatinib的治療中獲益。中位緩解持續(xù)時(shí)間為17.5個(gè)月，中位PFS為16.5個(gè)月，1年P(guān)FS率為66%。39例初治患者獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的ORR為85%，患者中位持續(xù)時(shí)間及PFS尚未達(dá)到。2020年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)selpercatinib用于治療轉(zhuǎn)移性RET融合陽性NSCLC成年患者。4.PARP抑制劑可使轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的無進(jìn)展生存期翻倍BRCA1/2基因突變是mCRPC患者中最常見的DNA修復(fù)基因突變，攜帶這類基因突變的患者預(yù)后尤其不良。奧拉帕利是首

20、個(gè)獲批的PARP抑制劑，也是第一個(gè)針對(duì)DNA損傷修復(fù)（DDR）途徑缺陷（如BRCA基因突變）的靶向療法。III期臨床試驗(yàn)PROfound的結(jié)果顯示，在攜帶BRCA1/2或ATM基因突變（HRR基因突變亞群）的mCRPC患者中，奧拉帕利與阿比特龍或恩扎盧胺相比，可使患者的放射學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS，7.4個(gè)月vs3.6個(gè)月）和OS（19.1個(gè)月vs14.7個(gè)月）得到顯著的改善。5.奧希替尼可改善NSCLC軟腦膜轉(zhuǎn)移患者的生存和癥狀BLOOM(NCT02228369)是一項(xiàng)I期、開放標(biāo)簽、多中心的臨床研究，評(píng)估了奧希替尼治療EGFR突變晚期NSCLC患者以及軟腦膜轉(zhuǎn)移瘤(LM)患者的療效。研究者

21、評(píng)估的中位PFS為8.6個(gè)月，中位OS為11個(gè)月。此外，57%的患者神經(jīng)功能得到改善，54%的患者治療期間疾病未進(jìn)展或惡化。在安全性方面，奧希替尼具有良好的耐受性，未發(fā)現(xiàn)新的安全隱患。其他療法1.化療后免疫療法維持治療可延長晚期尿路上皮癌患者的生存期鉑類藥物化療是晚期尿路上皮癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，然而大部分患者會(huì)在約9個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。JAVELINBladder100研究是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心III期臨床試驗(yàn)，旨在探索avelumab聯(lián)合最佳支持治療（BSC）作為一線維持治療在局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中的療效和安全性。結(jié)果顯示，與單獨(dú)最佳支持治療相比，avelumab維持治療聯(lián)合最佳支持治療

22、顯著延長了中位OS（21.4vs14.3個(gè)月)，總體人群的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31%（HR，0.69;95%CI:0.560.86;P=0.001）。2.去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者使用雄激素受體抑制劑可提高生存率初步證據(jù)表明，三種新型雄激素受體抑制劑恩扎盧胺、阿帕他胺和達(dá)洛魯胺可以改善去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的無轉(zhuǎn)移生存（MFS）率。III期PROSPER試驗(yàn)結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用雄激素剝奪治療(ADT)相比，使用恩扎盧胺聯(lián)合ADT可顯著降低非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（nmCRPC）發(fā)生轉(zhuǎn)移或死亡的風(fēng)險(xiǎn)，中位MFS為36.6個(gè)月，而單獨(dú)ADT組為14.7個(gè)月（HR=0.29，95%CI：0.24-0.35；p

23、3.標(biāo)準(zhǔn)化療方案中增加局部放療可提高鼻咽癌患者的生存率中山大學(xué)腫瘤防治中心陳明遠(yuǎn)教授團(tuán)隊(duì)開展了世界上首項(xiàng)探究局部區(qū)域放療治療初診遠(yuǎn)轉(zhuǎn)鼻咽癌患的III期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明系統(tǒng)化療后聯(lián)合局部區(qū)域根治劑量放療相對(duì)于單純化療能顯著提高化療敏感的初診遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的OS；該方案耐受性好，患者完成度高。該項(xiàng)研究不僅完善了轉(zhuǎn)移鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，同時(shí)為局部治療在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移癌癥中的治療價(jià)值提供了更多的證據(jù)。4.降低低危骨髓增生異常綜合征（MDS）患者的輸血依賴性MDS是一種起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病。以造血細(xì)胞發(fā)育和分化異常為特征，表現(xiàn)為造血無效、難治性細(xì)胞減少和造血功能衰竭。Luspatercept是一種全球首創(chuàng)的紅細(xì)胞成熟劑，用于調(diào)節(jié)晚期紅細(xì)胞成熟。III期MEDALIST研究旨在評(píng)估luspatercep