特發(fā)性顱內(nèi)壓增高的研究進(jìn)展

1、特發(fā)性顱內(nèi)壓增高的研究進(jìn)展特發(fā)性顱內(nèi)壓增高（idiopathicintracranialhypertention，IIH），也稱做假性腦瘤，臨床上常表現(xiàn)為頭痛、視力下降、視乳頭水腫、搏動(dòng)性耳鳴，但患者的影像學(xué)檢查卻不能發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)病變，且腦脊液成分正常。此病在育齡期肥胖婦女群體中多發(fā)。IIH在一般人群中的年發(fā)病率為0.9/10萬(wàn)人，超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)體重20%的2224歲年輕女性發(fā)病率為19.3/10萬(wàn)。目前由于病因不明確，對(duì)IIH的治療主要采取藥物及外科治療手段降低患者顱壓和緩解臨床癥狀。1.病理機(jī)制關(guān)于特發(fā)性顱內(nèi)壓升高的病因仍然不明確，目前尚缺乏關(guān)于IIH病因的共識(shí)。主要理論為腦脊液循環(huán)功能紊亂，引起顱

2、內(nèi)腦脊液異常增多。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為腦脊液生成增加、腦脊液流出道阻塞及靜脈竇壓力增加均是其發(fā)病機(jī)制。此外，激素分泌失調(diào)、家族遺傳以及肥胖患者腹壓增加也與IIH的發(fā)生有關(guān)。眾所周知，腦脊液主要由腦室脈絡(luò)叢產(chǎn)生，通過(guò)蛛網(wǎng)膜顆?；厥?，持續(xù)處于不斷產(chǎn)生、循環(huán)和回流的平衡狀態(tài)中。正常成人腦脊液總量為90150ml，每天產(chǎn)生大約500ml腦脊液，隨著年齡的增長(zhǎng)，腦脊液的生成也會(huì)逐漸減少，老年人腦脊液容量也更高，因此IIH主要在年輕人群體中多發(fā)。但是，在腦脊液分泌過(guò)多的疾病中，一般會(huì)并發(fā)腦積水，出現(xiàn)腦室增大的表現(xiàn)，而在IIH患者中，腦室都是正常大小，讓部分學(xué)者對(duì)腦脊液生成增加導(dǎo)致特發(fā)性顱內(nèi)壓增高這個(gè)論點(diǎn)產(chǎn)生了質(zhì)

3、疑。IIH主要影響肥胖女性這一群體，以前曾認(rèn)為口服激素避孕藥、生理性妊娠以及女性甾體激素與此病的發(fā)生有關(guān)?？梢栽贗IH患者腦脊液中發(fā)現(xiàn)雌二醇水平升高。后來(lái)證明激素類避孕藥和生理性妊娠與IIH之間無(wú)相關(guān)性，可是女性甾體激素與IIH之間的關(guān)系目前尚不明確。此外，脂肪組織分泌的瘦素可以參與下丘腦的飽腹感和體重調(diào)節(jié)。與普通肥胖患者血清中瘦素含量降低不同，肥胖的IIH患者的腦脊液中瘦素水平很高。它可能會(huì)作用于脈絡(luò)叢，導(dǎo)致腦脊液（cerebrospinalfluid，CSF）分泌增加，從而升高顱內(nèi)壓。因此，有可能是女性激素與肥胖等其他因素之間的復(fù)雜關(guān)系共同導(dǎo)致了IIH。此外，醛固酮增多與IIH有一定相關(guān)性

4、。因醛固酮能作用于脈絡(luò)叢的鹽皮質(zhì)激素受體，增強(qiáng)鈉/鉀泵的活性和數(shù)量，促進(jìn)鈉離子向腦室移動(dòng)，從而產(chǎn)生促進(jìn)CSF分泌的濃度梯度；維生素A增多及減少時(shí)均會(huì)改變蛛網(wǎng)膜顆粒及其鄰近結(jié)構(gòu)，從而影響腦脊液排出，升高顱內(nèi)壓；視黃酸增多能誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)甾體的合成，激活鹽皮質(zhì)激素受體，從而影響腦脊液循環(huán)；雌激素分泌增多可能會(huì)通過(guò)影響顱內(nèi)水通道蛋白而影響水的交換，從而導(dǎo)致IIH。不過(guò)這些理論目前仍缺乏明確的證據(jù)。多年以來(lái)，很多學(xué)者認(rèn)為靜脈竇狹窄是IIH的主要病因。因?yàn)橐酝难芯匡@示，IIH患者中靜脈竇狹窄的發(fā)生率為23%93%。Rohr等觀察到大部分IIH患者存在橫竇狹窄導(dǎo)致顱內(nèi)靜脈流出梗阻的情況，且經(jīng)過(guò)治

5、療后，患者原本狹窄的靜脈竇直徑能恢復(fù)正常。然而更多的文獻(xiàn)支持IIH患者出現(xiàn)靜脈竇狹窄的情況可能是繼發(fā)于腦脊液壓力增高的特殊表現(xiàn)。當(dāng)腦脊液壓力升高時(shí)，腦脊液與靜脈竇之間的透壁壓差可能會(huì)導(dǎo)致后者受壓變形，隨之升高的靜脈壓力則會(huì)影響腦脊液吸收，并進(jìn)一步升高顱內(nèi)壓，從而形成“正反饋回路”。但是，因靜脈竇狹窄繼發(fā)的顱內(nèi)壓增高無(wú)法冠以“特發(fā)性”這一概念，根據(jù)目前醫(yī)學(xué)界對(duì)靜脈竇壓力與顱內(nèi)壓關(guān)系的理解，將其命名為慢性顱內(nèi)靜脈高壓綜合癥可能更能體現(xiàn)疾病的特點(diǎn)。但是對(duì)于靜脈竇正常的這一部分患者的確無(wú)法明確其確切的發(fā)病機(jī)制。2.診斷及鑒別診斷診斷：IIH的診斷是一種排他性診斷。如果要考慮診斷患者為IIH，需要進(jìn)行腰

6、椎穿刺，記錄腰穿壓力；進(jìn)行腦脊液蛋白、含糖量、細(xì)菌、病毒、真菌分析等檢查；排除藥物引起的顱內(nèi)高壓；還需要進(jìn)行磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）和磁共振靜脈成像（magneticresonancevenography，MRV）檢查以排除引起顱內(nèi)壓升高或類似癥狀的其他疾病。同時(shí)，部分影像學(xué)檢查結(jié)果也可以提示患者為特發(fā)性顱內(nèi)高壓，比如眼球后部扁平、空蝶鞍、視神經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔寬。橫竇狹窄尤其是雙側(cè)靜脈竇狹窄因具有較高的特異性和敏感性被認(rèn)為是最有價(jià)值的MRV征象。可是一旦有明確的病因診斷，從嚴(yán)格定義上來(lái)講，是不能診斷為IIH的。自1937年Dandy診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布以來(lái)，隨

7、著對(duì)顱內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)解剖和生理的認(rèn)識(shí)增加以及影像學(xué)的更新發(fā)展，特發(fā)性顱內(nèi)高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生了很多變化。Friedman等和Chatziralli等在2013提出了目前最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷IIH需滿足以下15條標(biāo)準(zhǔn)，且不存在繼發(fā)病因：（1）視乳頭水腫；（2）除顱神經(jīng)異常以外，其他神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常；（3）腦部神經(jīng)影像學(xué)檢查（MRI和MRV）未發(fā)現(xiàn)造成顱內(nèi)壓升高的繼發(fā)病因；（4）腦脊液成分正常；（5）腰椎穿刺開放壓力升高（側(cè)臥位25cmH2O）。如果患者滿足上述25條標(biāo)準(zhǔn)，附加單側(cè)或雙側(cè)外展神經(jīng)麻痹，可以診斷為無(wú)視乳頭水腫的IIH。鑒別診斷：對(duì)可導(dǎo)致顱內(nèi)高壓以及視乳頭水腫癥狀的其他疾病，需要與之鑒別：顱

8、內(nèi)占位性病變（顱內(nèi)腫瘤）、上矢狀竇血栓形成、腦脊液產(chǎn)生增加（脈絡(luò)叢乳頭狀瘤）、腦脊液吸收減少（蛛網(wǎng)膜下腔出血、細(xì)菌性或其他感染性腦膜炎后發(fā)生的蛛網(wǎng)膜顆粒粘連）、腦脊液循環(huán)通路梗阻（梗阻性腦積水）、惡性高血壓、顱內(nèi)感染等。腦脊液檢查及CT、MRI等影像學(xué)檢查可排除上述大多數(shù)疾病，有時(shí)還需行MRV以排除可引起靜脈流出道梗阻的疾病。此外，一些藥物（四環(huán)素、鋰等）和代謝性功能障礙（維生素A缺乏癥等）、激素調(diào)節(jié)障礙（艾迪生病、庫(kù)欣病等）及其他相關(guān)疾?。ㄘ氀?、睡眠呼吸暫停等）也會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高，從而成為導(dǎo)致IIH的繼發(fā)性病因，需要及時(shí)識(shí)別并排除?？傊瑢?duì)于疑診為IIH的患者需要排除引起相關(guān)癥狀的其他疾病，

9、評(píng)估患者癥狀是否跟相關(guān)用藥有關(guān)，及時(shí)糾正顱內(nèi)壓。3.疾病管理初步治療：IIH的初步治療方案包括控制體重、停用引發(fā)IIH的藥物以及對(duì)癥治療。IIH患者的視野損傷主要表現(xiàn)為盲點(diǎn)增大、鼻側(cè)視野缺損和弓形視野缺損。由于視神經(jīng)的長(zhǎng)時(shí)間缺血甚至萎縮，可能會(huì)導(dǎo)致患者完全不可逆的視力喪失。視力問(wèn)題已成為影響一部分IIH患者生活質(zhì)量的主要因素。因此，所有活動(dòng)性視乳頭水腫的IIH患者都需要進(jìn)行密切的眼科檢查，以評(píng)估視力喪失的風(fēng)險(xiǎn)。常見的檢查內(nèi)容及手段包括視力、視野、眼底、眼壓以及譜域光學(xué)相干斷層掃描等。另外，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征可引起間歇性顱內(nèi)壓升高，此類患者在睡眠期間腦脊液壓力明顯增加；多囊卵巢綜合征的患者

10、患IIH的概率也會(huì)增加。因此，包括治療睡眠障礙和內(nèi)分泌紊亂等疾病的多科協(xié)作非常重要。藥物治療：乙酰唑胺是治療IIH的最常用藥物，它是一種碳酸酐酶抑制劑，Kister曾將不同劑量的乙酰唑胺注入貓的靜脈中并記錄CSF流量，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組CSF流量能在5min內(nèi)下降至對(duì)照組的30%。一項(xiàng)關(guān)于特發(fā)性顱內(nèi)壓增高治療試驗(yàn)的研究發(fā)現(xiàn)，乙酰唑胺能明顯改善患者體重、視野、視乳頭水腫程度以及總體生活質(zhì)量。目前，還發(fā)現(xiàn)一些其他藥物對(duì)改善IIH癥狀有一定的療效，比如具有碳酸酐酶抑制作用的偏頭痛預(yù)防藥物（托吡酯）、利尿劑（呋塞米、布美他尼）、奧曲肽等。現(xiàn)在，越來(lái)越多聚焦利用新型靶向療法治療IIH的臨床試驗(yàn)被開展，并獲得了初

11、步的成果。例如11-羥基類固醇脫氫酶1抑制劑和胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑被證實(shí)能夠直接或間接減少腦脊液的分泌，給IIH的治療帶來(lái)了新思路。手術(shù)治療：IIH的手術(shù)治療方案包括視神經(jīng)鞘開窗術(shù)（opticnervesheathfenestration，ONSF）、腦脊液分流術(shù)、靜脈竇支架置入術(shù)和減重手術(shù)。ONSF：ONSF主要用于降低視神經(jīng)后板層的腦脊液壓力，盡管ONSF對(duì)顱內(nèi)壓影響很小甚至沒有影響，但它是預(yù)防或逆轉(zhuǎn)IIH導(dǎo)致視力喪失的重要手段。對(duì)其他治療方法無(wú)法及時(shí)保護(hù)視力的IIH患者，可以考慮進(jìn)行ONSF術(shù)。不過(guò)，部分患者在手術(shù)后仍可能出現(xiàn)視力或視野惡化的情況，從而需要接受二次手術(shù)。ONSF最常

12、見的術(shù)后并發(fā)癥是輕度或短暫性的復(fù)視。腦脊液分流術(shù)：目前，臨床最常用的腦脊液分流術(shù)是腦室-腹腔分流術(shù)（ventriculoperitonealshunt，VPS）和腰大池-腹腔分流術(shù)（lumboperitonealshunt，LPS）。CSF分流術(shù)具有很好地減緩頭痛和其他伴隨癥狀的效果，視神經(jīng)的微結(jié)構(gòu)壓迫和相關(guān)臨床癥狀在顱內(nèi)壓正常后數(shù)小時(shí)內(nèi)能夠得到改善。研究顯示IIH患者在經(jīng)歷VPS和LPS術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的概率相似。但是VPS在平均住院時(shí)間、遠(yuǎn)期接受翻修手術(shù)概率以及經(jīng)濟(jì)效益方面明顯優(yōu)于LPS。因?yàn)長(zhǎng)PS術(shù)后有并發(fā)醫(yī)源性腦疝的可能，也有病例報(bào)道IIH患者在經(jīng)歷LPS后并發(fā)蛛網(wǎng)膜下腔出血和可逆性后部

13、腦病綜合征，讓一部分學(xué)者對(duì)此手術(shù)的安全性產(chǎn)生了質(zhì)疑。但是，哪種腦脊液分流術(shù)式更適合IIH患者目前仍沒有專家共識(shí)。靜脈竇支架置入術(shù)：目前國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)研究均認(rèn)為靜脈竇狹窄更可能是IIH患者CSF壓力升高、壓迫靜脈竇導(dǎo)致的繼發(fā)結(jié)果，靜脈竇壓力升高會(huì)導(dǎo)致吸收到靜脈系統(tǒng)中的CSF減少，從而形成“正反饋回路”，使得CSF壓力不斷增高。早在2002年以前就有學(xué)者通過(guò)放入腦靜脈竇支架增加對(duì)CSF的重吸收來(lái)中斷這個(gè)惡性循環(huán)。目前腦靜脈竇支架植入已經(jīng)成為IIH患者的一種重要治療方式。相關(guān)研究表明靜脈竇支架置入術(shù)在改善患者頭痛、視覺癥狀、搏動(dòng)性耳鳴、視乳頭水腫方面具有顯著的效果，并具有較低的并發(fā)癥發(fā)生率和復(fù)發(fā)率，但

14、是因?yàn)楹笃谛枰L(zhǎng)期服用抗凝與抗血小板藥物，評(píng)估支架通暢情況會(huì)比其他術(shù)式需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間。減重手術(shù)：減重手術(shù)是治療肥胖癥的一種安全有效的方法，能夠有效改善IIH的癥狀。目前研究顯示減重手術(shù)和非手術(shù)減重都可以改善IIH患者視乳頭水腫和頭痛癥狀，但是減重手術(shù)具有更明顯的治療效果。相比腦脊液分流手術(shù)，減重手術(shù)不僅可以有效治療IIH患者，而且可以顯著改善其他與肥胖相關(guān)的合并癥。4.展望IIH這一疾病概念已經(jīng)提出了近100年，然而隨著科學(xué)的發(fā)展，需要對(duì)這一診斷的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)提出修正。關(guān)于IIH的發(fā)生機(jī)制目前仍然認(rèn)識(shí)有限，曾經(jīng)普遍認(rèn)為靜脈竇狹窄是特發(fā)性顱內(nèi)高壓的主要病因，但是用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)看，靜脈竇狹窄、梗阻是明確的繼發(fā)