本鋼總醫(yī)院——新活素科會(huì)課件

1、本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì) 國家一類新藥國家一類新藥 新活素新活素TMTM ( (重組人腦利鈉肽重組人腦利鈉肽) ) 第1頁: : :本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì)內(nèi)容提要內(nèi)容提要1. 1. 康哲藥業(yè)簡介康哲藥業(yè)簡介2. BNP2. BNP與心力衰竭與心力衰竭3. 3. 重組人腦利鈉肽（重組人腦利鈉肽（rhBNPrhBNP）的臨床應(yīng)用）的臨床應(yīng)用4. 4. 國內(nèi)外心衰指南對(duì)國內(nèi)外心衰指南對(duì)rhBNPrhBNP的收載的收載5. 5. 新活素新活素TM TM 的臨床應(yīng)用相關(guān)知識(shí)的臨床應(yīng)用相關(guān)知識(shí)第2頁本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì)深圳市康哲藥業(yè)有限公司（深圳市康哲藥業(yè)有限公司（CMSCMS）u致力于處方藥品的營銷、推廣及銷

2、售，國內(nèi)最大最大的第三方的第三方醫(yī)藥服務(wù)提供商 。u截至2012年8月，已經(jīng)連續(xù)3年入選福布斯“中國中國 最佳潛力企業(yè)最佳潛力企業(yè)”。u2010年9月于香港聯(lián)合交易所主板上市（股份 編號(hào)：867），現(xiàn)已市值近百億近百億港幣。第3頁本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì)心衰標(biāo)志物：心衰標(biāo)志物：BNP BNP 和和 NT-proBNPNT-proBNP Prepro- BNPPrepro- BNP(134 aa)(134 aa)Pro- BNP Pro- BNP (108 (108 aa)aa)信號(hào)肽信號(hào)肽 (26 aa)(26 aa)BNP 77-108BNP 77-108NT-proBNP 1-76NT-pro

3、BNP 1-76無活性無活性有活性有活性 (32 (32 aa)aa)心肌細(xì)胞心肌細(xì)胞血漿血漿裂解裂解H2N176COOHCOOHH2N77108第4頁本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì)BNPBNP和和NT-proBNPNT-proBNP的臨床意義的臨床意義如BNP100 ng/L或NT-proBNP400 ng/L，心衰可能性很小，其陰性預(yù)測值為90%；如BNP400 ng/L或NT-proBNP1500 ng/L，心衰可能性很大，其陽性預(yù)測值為90%。有心衰臨床表現(xiàn)、BNP/NT-proBNP水平又顯著增高者屬高危人群。臨床過程中這一標(biāo)志物持續(xù)走高，提示預(yù)后不良；治療后與基線相比BNP或NT-proBN

4、P下降達(dá)30%或以上，提示治療奏效。第5頁本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì)BNPBNP的生理作用的生理作用u抑制腎素抑制腎素血管緊張素血管緊張素醛固酮的分泌，提高腎小醛固酮的分泌，提高腎小 球?yàn)V過率，利鈉、利尿球?yàn)V過率，利鈉、利尿u舒張血管平滑肌，擴(kuò)張動(dòng)靜脈舒張血管平滑肌，擴(kuò)張動(dòng)靜脈 降低血壓和心降低血壓和心臟前后負(fù)荷臟前后負(fù)荷u抑制心肌纖維化及血管平滑肌增生，抗冠脈痙攣抑制心肌纖維化及血管平滑肌增生，抗冠脈痙攣u阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)、抑制腎上腺皮質(zhì)激素的釋放阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)、抑制腎上腺皮質(zhì)激素的釋放u抑制纖溶酶原激活抑制物（抑制纖溶酶原激活抑制物（PAIPAI） 抗血栓形成抗血栓形成心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng)保護(hù)

5、作用保護(hù)作用第6頁本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì)心衰的神經(jīng)內(nèi)分泌代償機(jī)制心衰的神經(jīng)內(nèi)分泌代償機(jī)制心肌受損心肌受損左室射血功能左室射血功能 心臟毒性心臟毒性外周循環(huán)血管收縮外周循環(huán)血管收縮血流動(dòng)力學(xué)改變血流動(dòng)力學(xué)改變心臟重塑和心臟重塑和心室功能心室功能進(jìn)行性惡化進(jìn)行性惡化心衰癥狀心衰癥狀發(fā)病率和死亡率發(fā)病率和死亡率激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAAS系統(tǒng)、系統(tǒng)、內(nèi)皮素以及其它內(nèi)分泌系統(tǒng)內(nèi)皮素以及其它內(nèi)分泌系統(tǒng)-第7頁本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì)新活素新活素TM TM ( (重組人腦利鈉肽重組人腦利鈉肽, rhBNP), rhBNP) DNADNA基因重組技術(shù)基因重組技術(shù) 大腸桿菌為生產(chǎn)菌種，制成的凍干粉針

6、劑大腸桿菌為生產(chǎn)菌種，制成的凍干粉針劑 與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性，因此具有相同作用機(jī)制生物活性，因此具有相同作用機(jī)制 3232個(gè)氨基酸個(gè)氨基酸 分子量：分子量：3464 Da3464 DaDRIMKRGSSSSGLGFCCS SGSGQVMK VLRRHKPS第8頁本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì)(Vasodilatation in the Management of Acute Congestive Heart Failure)急性充血性心力衰竭的擴(kuò)血管治療急性充血性心力衰竭的擴(kuò)血管治療Young JB, et al JAM

7、A 2002;287:1531-1540第9頁（前瞻性多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，55個(gè)臨床研究單位參與）本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì)組別組別給藥方案給藥方案對(duì)照組(n=142)基礎(chǔ)藥物治療腦利鈉肽組(n=204)基礎(chǔ)藥物+腦利鈉肽（負(fù)荷劑量：2g/kg，維持劑量0.01g/kg/min）硝酸甘油組(n=143)基礎(chǔ)藥物+硝酸甘油 498498例（年齡例（年齡6565歲歲) )急性充血性心力衰竭患者隨機(jī)分急性充血性心力衰竭患者隨機(jī)分為如下三組為如下三組：VMAC VMAC 試驗(yàn)試驗(yàn)試驗(yàn)方案試驗(yàn)方案第10頁本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì)用藥三小時(shí)開始觀察如下指標(biāo)：用藥三小時(shí)開始觀察如下指標(biāo)： 肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化，包

8、括肺毛細(xì)血肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化，包括肺毛細(xì)血管鍥壓（管鍥壓（PCWPPCWP），肺動(dòng)脈壓（），肺動(dòng)脈壓（PAPPAP），肺循環(huán)），肺循環(huán)阻力（阻力（PVRPVR）；）； 患者呼吸困難和全身臨床癥狀；患者呼吸困難和全身臨床癥狀；主要不良反應(yīng)。主要不良反應(yīng)。VMAC VMAC 試驗(yàn)試驗(yàn)觀測指標(biāo)觀測指標(biāo)第11頁本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì)腦利鈉肽給藥腦利鈉肽給藥3 3小時(shí)小時(shí)PCWPPCWP變化變化(n=127)(n=127)*與對(duì)照組比較，P 0.05與硝酸甘油組比較，P 0.05PCWP：肺毛細(xì)血管楔壓對(duì)照組硝酸甘油腦利鈉肽資料來源：VMAC Investigators. JAMA. 2002;18

9、7:15311540. 15 min30 min時(shí)間1 h2 h3 hBL10741*時(shí)間15 min30 min1 min2 h3 hBL18202224262830PCWP絕對(duì)值（mm Hg)圖1 PCWP實(shí)際值隨時(shí)間的變化圖2 PCWP與基線的差值隨時(shí)間的改 變情況PCWP變化值（mm Hg)第12頁本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì)PAP = 肺動(dòng)脈壓; PVR = 肺循環(huán)血管阻力. *與對(duì)照組比較, P 0.05 ; 與硝酸甘油組比較, P 0.05.硝酸甘油腦利鈉肽對(duì)照組BL12387654321012*收縮期PAP變化 (mm Hg)時(shí)間(h)舒張期PAP變化 (mm Hg)BL 15 301

10、2365432101234時(shí)間 (h)*平均PAP變化 (mm Hg)BL136543210*時(shí)間 (h)2平均PVR變化 (dynes-s-cm-5)BL13403020100102030*時(shí)間 (h)*2VMAC VMAC 試驗(yàn)試驗(yàn)3 3小時(shí)其它血流動(dòng)力學(xué)小時(shí)其它血流動(dòng)力學(xué)VMAC Investigators. JAMA. 2002;187:15311540. 圖3 收縮期肺動(dòng)脈壓(PAP)隨給藥時(shí)間的變化圖4 舒張期肺動(dòng)脈壓(PAP)隨給藥時(shí)間的差值變化圖5 平均肺動(dòng)脈壓(PAP)差值的變化圖6 肺循環(huán)阻力(PVR)差值隨給藥時(shí)間的變化第13頁本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì)腦利鈉肽緩解呼吸困難，起

11、效腦利鈉肽緩解呼吸困難，起效速度快速度快腦利鈉肽降低肺毛細(xì)血管楔壓比硝酸甘油腦利鈉肽降低肺毛細(xì)血管楔壓比硝酸甘油更迅更迅速、更顯著速、更顯著低血壓發(fā)生率與硝酸甘油相當(dāng)，無硝酸甘油的低血壓發(fā)生率與硝酸甘油相當(dāng)，無硝酸甘油的其它不良反應(yīng)（頭痛）其它不良反應(yīng)（頭痛）Young JB, et al JAMA 2002;287:1531-1540VAMAC VAMAC 試驗(yàn)結(jié)論試驗(yàn)結(jié)論第14頁本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì)PROACTIONPROACTION 試驗(yàn)試驗(yàn)(Prospective Randomized Outcomes Study of Acutely Decompensated CHF Treate

12、d Initially in Outpatient with Natrecor)腦利鈉肽早期應(yīng)用于醫(yī)院急診室對(duì)急性失腦利鈉肽早期應(yīng)用于醫(yī)院急診室對(duì)急性失代償心力衰竭患者預(yù)后影響的前瞻性隨機(jī)代償心力衰竭患者預(yù)后影響的前瞻性隨機(jī)研究研究Yancy CW, MD J. Am. Coll. Cardiol 2003;4(Suppl A):336A第15頁（PROACTION試驗(yàn)是一個(gè)針對(duì)急診科收入的急性失代償性心衰患者的多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照組評(píng)估試驗(yàn)）本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì)237237名急性心衰患者名急性心衰患者心衰常規(guī)治療心衰常規(guī)治療（利尿劑、給氧、血管活性藥物等）（利尿劑、給氧、血管活性藥物等）

13、加用腦利鈉肽組（加用腦利鈉肽組（負(fù)荷劑量2g/kg，靜脈滴注量0.01g/kg/min）加用安慰劑對(duì)照組加用安慰劑對(duì)照組入組隨機(jī)分組 PROACTION試驗(yàn)評(píng)估了急診收入的心衰患者在標(biāo)準(zhǔn)心衰治療基礎(chǔ)上合用腦利鈉肽的推薦劑量對(duì)按收縮壓標(biāo)準(zhǔn)分層的各層血壓的的影響和患者住院天數(shù)及再住院率的影響。PROACTIONPROACTION試驗(yàn)方案試驗(yàn)方案 第16頁本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì)腦利鈉肽的降壓作用具有腦利鈉肽的降壓作用具有選擇性：選擇性：rhBNP對(duì)高血壓患者的降壓明顯，而對(duì)正常血壓患者的血壓影響小。Yancy CW, MD J. Am. Coll. Cardiol 2003;4(Suppl A):33

14、6A第17頁本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì) 急診室使用腦利鈉肽，可急診室使用腦利鈉肽，可降低降低患者患者住院率住院率及及3030天再住院天再住院率率，同時(shí)，同時(shí)減少住院天數(shù)減少住院天數(shù)Yancy CW, MD J. Am. Coll. Cardiol 2003;4(Suppl A):336A第18頁本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì)國外腦利鈉肽的指南收載國外腦利鈉肽的指南收載美國美國20042004年年2 2月月 美國臨床治療指導(dǎo)協(xié)會(huì)美國臨床治療指導(dǎo)協(xié)會(huì)(ICSI)(ICSI) 急性心衰伴肺水腫診斷治療指南急性心衰伴肺水腫診斷治療指南 20042004年年5 5月月 美國醫(yī)師繼續(xù)教育協(xié)會(huì)美國醫(yī)師繼續(xù)教育協(xié)會(huì)(CME-

15、(CME-TODAY)TODAY) 心肺病專業(yè)協(xié)會(huì)推薦急性心衰一線治療心肺病專業(yè)協(xié)會(huì)推薦急性心衰一線治療20042004年年5 5月月 美國聯(lián)邦健康服務(wù)基金會(huì)美國聯(lián)邦健康服務(wù)基金會(huì)(UHS)(UHS) 急性心衰一線治療藥急性心衰一線治療藥 20052005年年1010月月 美國美國ACC/AHAACC/AHA收入慢性心衰指南收入慢性心衰指南20092009年年3 3月月 美國美國ACC/AHAACC/AHA急、慢性心衰診斷治療指南急、慢性心衰診斷治療指南歐洲歐洲20052005年年2 2月月 歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性心衰診斷治療指南歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性心衰診斷治療指南20052005年年5 5月月 歐

16、洲心臟病學(xué)會(huì)慢性心衰診斷治療指南歐洲心臟病學(xué)會(huì)慢性心衰診斷治療指南20082008年年8 8月月 歐洲歐洲ESCESC急、慢性心衰診斷治療指南急、慢性心衰診斷治療指南第19頁本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì)20中國中國 20102010年年3 3月月第20頁本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì)血管擴(kuò)張藥物血管擴(kuò)張藥物rhBNP 該藥近幾年剛應(yīng)用于臨床，屬內(nèi)源性激素物質(zhì)，與人體內(nèi)該藥近幾年剛應(yīng)用于臨床，屬內(nèi)源性激素物質(zhì)，與人體內(nèi)產(chǎn)生的產(chǎn)生的BNP完全相同。國內(nèi)制劑商品名為完全相同。國內(nèi)制劑商品名為新活素新活素，國外同類，國外同類藥名為奈西立肽（藥名為奈西立肽（nesiritide）。）。rhBNP主要藥理作用主要藥理作用

17、擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈（包括冠狀動(dòng)脈），從而降低前、后負(fù)荷，擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈（包括冠狀動(dòng)脈），從而降低前、后負(fù)荷，在無直接正性肌力作用情況下增加心排出量在無直接正性肌力作用情況下增加心排出量(CO)，故將其歸，故將其歸類為血管擴(kuò)張劑。類為血管擴(kuò)張劑。 實(shí)際該藥并非單純的血管擴(kuò)張劑，而是一種兼具多重作用實(shí)際該藥并非單純的血管擴(kuò)張劑，而是一種兼具多重作用的治療藥物；可以促進(jìn)鈉的排泄，有一定的利尿作用；還可的治療藥物；可以促進(jìn)鈉的排泄，有一定的利尿作用；還可抑制抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)，阻滯急性心衰演變中的惡性循和交感神經(jīng)系統(tǒng)，阻滯急性心衰演變中的惡性循環(huán)環(huán). 中國急性心衰治療指南中國急性心衰治療指南 20

18、102010年年3 3月月第21頁本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì) r rhBNP實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) VMAC和和PROACTION研究表明，該藥的應(yīng)用研究表明，該藥的應(yīng)用可以帶來臨床和血流動(dòng)力學(xué)的改善，推薦應(yīng)用于急可以帶來臨床和血流動(dòng)力學(xué)的改善，推薦應(yīng)用于急性失代償性心衰。國內(nèi)的一項(xiàng)性失代償性心衰。國內(nèi)的一項(xiàng)期臨床研究提示，期臨床研究提示，rhBNP較硝酸甘油靜脈制劑能夠更顯著地降低較硝酸甘油靜脈制劑能夠更顯著地降低PCWP，緩解患者的呼吸困難。，緩解患者的呼吸困難。rhBNP應(yīng)用方法應(yīng)用方法 先給予負(fù)荷劑量先給予負(fù)荷劑量1.500g/kg，靜脈緩慢推注，繼，靜脈緩慢推注，繼以以0.00750.0150g

19、/kg/min靜脈滴注；也可以不用靜脈滴注；也可以不用負(fù)荷劑量而直接靜脈滴注。療程一般負(fù)荷劑量而直接靜脈滴注。療程一般3d，不超過，不超過7d。 （推薦強(qiáng)度（推薦強(qiáng)度a類，證據(jù)強(qiáng)度類，證據(jù)強(qiáng)度B級(jí)）級(jí)） 中國急性心衰治療指南中國急性心衰治療指南 20102010年年3 3月月第22頁本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì) 起效時(shí)間起效時(shí)間 2-15min 最大藥效時(shí)間最大藥效時(shí)間 30min T1/2 18min 代謝代謝/排泄途徑排泄途徑 C型受體分解失活型受體分解失活(血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞) 中性肽鏈內(nèi)切酶中性肽鏈內(nèi)切酶 腎臟過濾清除腎臟過濾清除(2%)第23頁本鋼總醫(yī)院新活素科會(huì) 均衡擴(kuò)張血管均衡擴(kuò)張血管 降低前后負(fù)荷降低前后負(fù)荷 利尿排鈉利尿排鈉 降低容量負(fù)荷降低容量負(fù)荷 拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌 過度激活過度激活 無正性肌力和無正性肌力和 正性心率作用正性心率作用 阻抑