載藥磁性納米材料研究進(jìn)展

1、三明學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院2010級(jí)化學(xué)專業(yè)學(xué)年論文三 明 學(xué) 院第四學(xué)期學(xué)年論文學(xué)生姓名： 學(xué) 號(hào)： 學(xué)院、系：化學(xué)與生物工程學(xué)院專 業(yè)： 化 學(xué) 論 文 題 目 ： 載藥磁性納米材料研究進(jìn)展指導(dǎo)教師： 三明學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院2010級(jí)化學(xué)專業(yè)學(xué)年論文目錄引言21. 載藥磁性納米微粒的結(jié)構(gòu)和靶向機(jī)理 32.磁性納米載體的合成方法 32. 1 磁性納米顆粒的合成 32. 1. 1 溶膠- 凝膠法 32. 1. 2 化學(xué)沉淀法 42. 1. 3 微乳液法 4 2. 1. 4 水熱法5 2. 2 磁性納米材料的表面飾52. 3 載藥磁性納米載體的合成52.3.1 載藥磁性白蛋白粒52. 3.

2、2 載藥葡聚糖磁性納粒62. 3. 3 磁性靶向紫杉球63.參考文獻(xiàn)6三明學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院2010級(jí)化學(xué)專業(yè)學(xué)年論文載藥磁性納米材料研究進(jìn)展摘要:載藥磁性納米載體由磁核、骨架材料和藥物組成。在外加磁場作用下,載體攜帶藥物在體內(nèi)定向移動(dòng),提高治療效果、降低毒副作用。載藥納米載體在靶向給藥、磁控栓塞和核磁共振等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著重要的應(yīng)用。本文主要介紹了載藥磁性納米載體的靶向機(jī)理、合成方法、應(yīng)用和研究進(jìn)展。關(guān)鍵詞:磁性靶向;合成方法;表面修飾;研究進(jìn)展 Research dovelopment of magnetic medicine - carried nanomaterialsAbstract

3、 :Magnetic medicine - carried nanomaterial is composed of magnetism nucleus , skeleton material and medicine. Under magnetic field function ,the carrier takes with the medicine in vivo direction detection migra2 tion , to enhance treatment efficiency , and reduce poisonous side effect . Magnetic med

4、icine - carried nanoma2 terial in biomedical field has important applications such as targeted medicine , magnetic embolism and reso2 nance imaging. This article mainly introduces targeted mechanism , synthetic method , application and research development of magnetic medicine - carried nanomaterial

5、 .Key words :magnetic targeting ; synthetic method ; surface modification ; research development引言在醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,磁性納米材料有著廣泛的應(yīng)用。磁性納米藥物載體是一種新型的藥物輸送系統(tǒng),這種運(yùn)輸系統(tǒng)由包含藥物的磁性納米球組成,納米球表面經(jīng)過改性處理,使其在運(yùn)輸過程中不受免疫系統(tǒng)的攻擊;同時(shí)具有磁性靶向作用,能直接達(dá)到病變位置,而不會(huì)對(duì)健康組織造成損傷。磁性納米藥物載體是納米技術(shù)與現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)結(jié)合的產(chǎn)物,由于它具有小尺寸效應(yīng)、良好的靶向性、生物相容性、生物降解性和表面具有大量的功能基團(tuán)三明學(xué)院化學(xué)與生物

6、工程學(xué)院2010級(jí)化學(xué)專業(yè)學(xué)年論文等優(yōu)點(diǎn),有望克服傳統(tǒng)給藥系統(tǒng)存在的缺陷(藥物無法達(dá)到特定病變位置、無法在某個(gè)局部形成較高濃度而不產(chǎn)生毒副作用) 。磁性納米藥物載體可以緩釋藥物,延長藥物作用時(shí)間;增強(qiáng)藥物效應(yīng),減輕毒副反應(yīng);提高藥物的穩(wěn)定性。1 .1載藥磁性納米微粒的結(jié)構(gòu)和靶向機(jī)理載藥磁性納米微粒由藥物、磁性納米顆粒及骨架材料組成。一般是核殼結(jié)構(gòu),主要由三部分組成:一是具有導(dǎo)向作用的磁核,二是具有親和性、生物相容性的殼層,三是包裹于粒子內(nèi)部或與殼層高分子結(jié)合的藥物。磁核主要由納米級(jí)磁性材料組成,而殼層主要有特殊結(jié)構(gòu)和性能的高分子組成。根據(jù)磁核、殼層和藥物的組合方式不同,主要分為三種:(1) 磁

7、性材料為核,藥物連接在高分子殼層上;(2) 連接藥物的高分子為核,磁性材料為殼層,用于攜帶對(duì)機(jī)體內(nèi)生理環(huán)境敏感的藥物;(3) 連接藥物的高分子為核,磁性材料為殼層,磁殼外面再用高分子修飾,通過修飾改變磁殼的親和性和生物相容性。磁核主要由鐵磁性材料組成,包括鐵、鈷、鎳及其氧化物。 2 磁性納米載體的合成方法磁性納米載體可由磁性納米粒和高分子骨架組成。磁性納米粒主要是以鐵氧化物為主的鐵磁性材料;高分子骨架材料主要包括:聚乙烯、殼聚糖、乙基纖維素、白蛋白等。根據(jù)磁性載藥納米載體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),制備方法可分為一步法和二步法。一步法是磁性材料和高分子聚合物同時(shí)生成磁性納米微球;二步法是先制備非磁性小球,然后

8、將磁性納米粒分散到微球骨架中或先制備磁性納米微粒,然后用高分子對(duì)其表面進(jìn)行改性處理。2. 1 磁性納米顆粒的合成目前納米氧化鐵的化學(xué)制備方法主要有溶膠-凝膠法、均勻沉淀法、微乳液法、水熱法等。2. 1. 1 溶膠- 凝膠法三明學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院2010級(jí)化學(xué)專業(yè)學(xué)年論文溶膠- 凝膠法是金屬有機(jī)或無機(jī)化合物經(jīng)過溶液、溶膠、凝膠而固化,經(jīng)熱處理形成氧化物或化合物的方法。溶膠凝膠法的優(yōu)點(diǎn)是在低粘度的液體狀態(tài)下混合原料,實(shí)現(xiàn)原子或分子級(jí)的均質(zhì)化。它能嚴(yán)格控制化學(xué)計(jì)量比,工藝簡單,燒結(jié)溫度低,產(chǎn)物粒徑小且分布均勻。周潔等用溶膠- 凝膠法制備了粒徑不同的Fe3O4 磁性顆粒。采用KOH、KNO3 和F

9、eSO4 為前驅(qū)體,90 水浴陳化4 h 得到Fe3O4 凝膠,離心、水洗得到黑色Fe3O3 納米顆粒。通過控制反應(yīng)物中Fe2 + 和OH- 1的濃度,可以控制生成的Fe3O4 顆粒的尺寸和形貌。Fe3O4 磁性顆粒的粒徑小于300 nm 時(shí),納米顆粒呈方形,隨著粒徑變大,顆粒呈球形。同時(shí)發(fā)現(xiàn)Fe3O4 粒子矯頑力具有明顯的尺寸依賴性。以檸檬酸為絡(luò)合物,利用檸檬酸溶膠凝膠法在相對(duì)低的溫度下制備了具有良好的磁性能,單一Z 型鐵氧體。這種方法克服了一般溶膠凝膠法先驅(qū)體的反應(yīng)活性不同,水解縮聚速度不匹配而造成成分偏析的缺點(diǎn)。2. 1. 2 化學(xué)沉淀法目前,化學(xué)沉淀法制備納米磁性Fe3O4 的方法主要

10、有兩種:一種是Massart 水解法,將摩爾比為21 的三價(jià)鐵鹽(Fe3 + ) 與二價(jià)鐵鹽(Fe2 + ) 混合溶液直接加入到強(qiáng)堿性的水溶液中,鐵鹽在強(qiáng)堿性水溶液中瞬間水解結(jié)晶,經(jīng)煅燒形成Fe3O4 納米晶體。另一種是滴定水解法,該方法是將稀堿溶液滴到摩爾比為2 : 1 的三價(jià)鐵鹽( Fe3 + ) 與二價(jià)鐵鹽(Fe2 + ) 混合溶液中,調(diào)節(jié)pH 值達(dá)到67 ,水解產(chǎn)物再經(jīng)煅燒生成Fe3O4 納米晶體。徐鎖平等14 以硝酸鐵和尿素為原料,采用均勻沉淀法制FeOOH 前驅(qū)體,經(jīng)過超聲波處理,然后灼燒合成紡錘形,長軸約為30 nm ,短軸約為10 nm 氧化鐵粉體。超聲波的空化作用干擾了晶體的

11、長大并起到均化作用;氧化鐵前驅(qū)體在500 溫度下灼燒2 h ,可以完全轉(zhuǎn)化為紡錘形氧化鐵(- Fe2O3) 納米粒子。2. 1. 3 微乳液法微乳液法是指將金屬鹽和沉淀劑混合形成微乳液,在較小的微區(qū)內(nèi)控制膠粒成核和生長,熱處理得到超細(xì)粒子。由于粒子表面包裹一層表面活性劑分子,使粒子間不易聚結(jié),同時(shí)油包水(W/ O) 型微乳液中的水核是一個(gè)“微型反應(yīng)器”,化學(xué)反應(yīng)被限制在水核內(nèi),微粒粒徑將受到水核大小的控制。黃雙等15 以工業(yè)煤油作油相、AEO3 + TX10作表面活性劑、正丁醇作助表面活性劑, 分別配成含F(xiàn)eSO4 ,Fe (NO3) 3和NaOH 的兩種微乳三明學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院2010

12、級(jí)化學(xué)專業(yè)學(xué)年論文液,采用雙乳液混合法制備了平均粒徑為15. 6 nm ,飽和磁化強(qiáng)度較大,矯頑力較小,呈現(xiàn)超順磁性納米磁性Fe3O4微粉。此法在沒有惰性氣體保護(hù)的情況下進(jìn)行,實(shí)驗(yàn)裝置簡單,易于操作。宋麗賢等以AEO9 為表面活性劑、環(huán)己烷為油相、正丁醇作助溶劑、分別在Fe2 + / Fe3 + 溶液和NaOH 水溶液中形成W/ O 微乳液,采用雙乳液混合法制備平均粒徑約為24 nm、粒度分布均勻且產(chǎn)物純度高,具有超順磁性,飽和磁化強(qiáng)度在66 emu/ g 左右的納Fe3O4 粉體。2. 1. 4 水熱法水熱法是在高溫高壓反應(yīng)環(huán)境下,采用水作為反應(yīng)介質(zhì),使通常難溶或不溶的物質(zhì)溶解在高于水沸點(diǎn)的

13、反應(yīng)體系中,進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)。水熱法可直接得到結(jié)晶良好的粉體,無需做高溫灼燒處理,避免了粉體的硬團(tuán)聚和結(jié)構(gòu)缺陷。采用不同的氧化還原劑、表面活性劑和螯合劑水熱合成Fe3O4 磁性納米微粒。實(shí)驗(yàn)表明:采用合適的表面活性劑,例如聚乙二醇- 6000和螯合劑ETDA - 二鈉,可以得到形貌和粒徑均勻的磁性Fe3O4 納米微粒。水熱合成納米Fe3O4 晶粒并研究了影響純度和平均粒徑的因素。實(shí)驗(yàn)表明:水熱過程中反應(yīng)溶液的起始pH 值、處理時(shí)間和處理溫度都影響合成的Fe3O4 納米晶粒純度和平均粒徑。2. 2 磁性納米材料的表面修飾磁性納米粒子既具有磁性,又具有表面活性基團(tuán),能進(jìn)一步和細(xì)胞、酶、蛋白質(zhì)、抗體及核

14、酸等生物成分偶聯(lián)。主要的修飾材料有PEG、PEO、殼聚糖、環(huán)糊精、聚山梨酯等。表面改性改善了磁性微球的生物相容性,擴(kuò)展其在生物技術(shù)領(lǐng)域的應(yīng)用范圍,通?？蓱?yīng)用于細(xì)胞分離、固定化酶、靶向給藥、免疫分析和磁控栓塞等方面。林本蘭等通過共沉淀法制備了納米Fe3O4 溶膠,利用油酸對(duì)納米粒子體進(jìn)行表面改性,獲的油酸包覆的Fe3O4 微粒。油酸對(duì)納米Fe3O4 微粒進(jìn)行包覆改性,防止粒子團(tuán)聚,與有機(jī)物具有良好的相溶性,顯著改善了納米Fe3O4 微粒的性能指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)表明:油酸與Fe3O4 納米粒子間存在化學(xué)鍵結(jié)合;納米粒徑為16. 3 nm ,粒徑分布較窄; 經(jīng)油酸表面改性,粒子表面有機(jī)化而具有親油性;油酸既

15、是表面活性劑又是萃取劑,油酸萃取Fe3O4 的最佳物質(zhì)的量比為油酸:Fe3O4 = 96 :1。三明學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院2010級(jí)化學(xué)專業(yè)學(xué)年論文三明學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院2010級(jí)化學(xué)專業(yè)學(xué)年論文2. 3 載藥磁性納米載體的合成2. 3. 1 載藥磁性白蛋白微粒白蛋白是一種簡單蛋白質(zhì),扭曲成團(tuán)狀,它的網(wǎng)狀空隙為攜帶藥物創(chuàng)造了有利條件。白蛋白是安全無毒的載體,生物降解性好,具有可控釋性。以白蛋白和磁性微粒合成的載體具有藥物攜帶率較高,靶向性較好,合成簡單,便于保存等優(yōu)點(diǎn)。林本蘭等用FeCl24H2O 和FeCl36H2O 以2 :1的比例混合,以NH3 - H2O 為沉淀劑,調(diào)節(jié)pH等于9

16、,制得納米Fe3O4 磁性粒子。然后將生成的磁性顆粒加入到200 ml 蒸餾水中,超聲分散3 min ,加入白蛋白,用鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH 為7 ,超聲數(shù)分鐘,制得分散性好,平均粒徑約為341 nm ,生物相容性好的白蛋白包覆的納米Fe3O4 磁性微粒。2. 3. 2 載藥葡聚糖磁性納米微粒葡聚糖具有優(yōu)良的生物相容性和生物可溶解性,無毒副作用,在溶液中的穩(wěn)定性好,可靜脈給藥。劉世霆等21 采用化學(xué)共沉淀一步法制備了葡聚糖包覆的超順磁氧化鐵納米粒子。Fe3 + 和Fe2 + 摩爾比為2 :1 ,氮?dú)獗Ｗo(hù)下將鐵鹽溶于葡聚糖溶液中,調(diào)節(jié)pH 大于10 ,60 反應(yīng)1 h ,冷卻后離心,上清液經(jīng)Seph

17、acrys - 300HR 凝膠色譜柱,以Tris 鹽酸緩沖液(pH = 7. 4) 洗脫分離并收集首峰,將洗脫液用去離子水透析2 d , 超濾濃縮。實(shí)驗(yàn)表明:葡聚糖、鐵鹽和亞鐵鹽的比例及濃度、反應(yīng)溫度、pH 值等都能影響微粒大小。2. 3. 3 磁性靶向紫杉醇微球紫杉醇由于獨(dú)特的抗癌機(jī)制和對(duì)卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等具有很好的療效,是目前臨床化療藥物中的常用藥。磁性紫杉醇微球能將抗癌藥物紫杉醇主動(dòng)靶向定位于病灶部位,更有效治療癌癥。采用二步法制備磁性靶向紫杉醇微球。首先將納米Fe3O4 的水溶膠用蒸餾水稀釋,進(jìn)行超聲波處理;然后將紫杉醇注射液加入到溶液中,充分混合包覆,高溫處理;最后在-

18、 20 冷凍使其吸附穩(wěn)定,最終在2035 進(jìn)行解凍,得到磁性納米紫杉醇微球。實(shí)驗(yàn)表明:納米Fe3O4 晶粒被紫杉醇的非晶包覆, 載藥量為3. 013 % , 包封率為35. 26 %。參考文獻(xiàn)三明學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院2010級(jí)化學(xué)專業(yè)學(xué)年論文1 Gregoriadis G. Liposome Technology M . BocaRaton : CRC Press ,1984. 2 Widder KJ , Senyei A E , Scarpeui D G, et al . Magnetic microsphere :A model system for site specific drug delivery in vivoJ . Pre Soc Exp Biol Med , 1978 3 張陽德. 納米藥物學(xué)M . 北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2006.4 張陽德. 納米生物材料學(xué)M . 北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005.5 周潔,馬明,張