細(xì)胞因子制劑在臨床上的應(yīng)用.docx

1、細(xì)胞因子制劑在臨床上的應(yīng)用一，簡介中文名稱：細(xì)胞因子英文名稱：cytokine定義1：一組由多種細(xì)胞所分泌的可溶性蛋白與多肽的總稱。在nmol/L或 pmol/L水平即顯示生物作用，可廣泛調(diào)控機(jī)體免疫應(yīng)答和造血功能，并參與炎癥損傷等病理過程。所屬學(xué)科：免疫學(xué) （一級學(xué)科）； 免疫系統(tǒng) （二級學(xué)科）；免疫分子 （三級學(xué)科）定義2：由免疫系統(tǒng)細(xì)胞以及其他類型細(xì)胞主動(dòng)分泌的一類小分子量的可溶性蛋白質(zhì)。包括淋巴因子干擾素、白介素、腫瘤壞死因子、趨勢化因子和集落刺激因子等。是免疫系統(tǒng)細(xì)胞間，以及免疫統(tǒng)細(xì)胞與其他類型細(xì)胞間聯(lián)絡(luò)的核心，能改變分泌細(xì)胞自身或其他細(xì)胞的行為或性質(zhì)，通過與細(xì)胞異的膜受體而起作用。

2、所屬學(xué)科：生物化學(xué)與分子生物學(xué)（一級學(xué)科）；激素與維生素（二級學(xué)科）定義 3：細(xì)胞釋放的可影響其他細(xì)胞行為的蛋白質(zhì)。常指在免疫反應(yīng)中起細(xì)胞間介導(dǎo)物作用的分子。所屬學(xué)科：細(xì)胞生物學(xué) （一級學(xué)科）； 細(xì)胞免疫 （二級學(xué)科）二細(xì)胞因子的分類（一）根據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞種類不同分類1. 淋巴因子（lymphokine)胞等。重要的淋巴因子有于命名，主要由IL-2 、 IL-3 、 IL-4淋巴細(xì)胞 產(chǎn)生，包括、 IL-5 、 IL-6 、 IL-9T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞和NK 細(xì)、 IL-10、 IL-12、 IL-13 、 IL-14 、IFN- 、 TNF- 、 GM-CSF和神經(jīng)白細(xì)胞素等。

3、2. 單核因子 （ monokine ）主要由 單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF- 、 G-CSF和 M-CSF 等。3. 非淋巴細(xì)胞、非單核- 巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子主要由骨髓和胸腺中的基質(zhì)細(xì)胞、血管 內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)生，如EPO、 IL-7 、 IL-11、 SCF、內(nèi)皮細(xì)胞源性IL-8和 IFN- 等。（二）根據(jù)細(xì)胞因子主要的功能不同分類1. 白細(xì)胞介素（interleukin, IL)1979年開始命名。由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞或其它非單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，在細(xì)胞間相互作用、免疫調(diào)節(jié)、造血以及炎癥過程中起重要調(diào)節(jié)作用，凡命名的白細(xì)胞介素的cDN

4、A 基因克隆和表達(dá)均已成功，目前已報(bào)道IL-1-IL-15。2. 集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF)根據(jù)不同細(xì)胞因子刺激造血干細(xì)胞 或分化不同階段的造血細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基中形成不同的細(xì)胞集落，分別命名為G（粒細(xì)胞） -CSF、M（巨噬細(xì)胞） -CSF、 GM（粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）-CSF 、 Multi（多重） -CSF （ IL-3）、 SCF、 EPO等。不同CSF不僅可刺激不同發(fā)育階段的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞增殖的分化，還可促進(jìn)成熟細(xì)胞的功能。3. 干擾素（ interferon, IFN)1957 年發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，最初發(fā)現(xiàn)某一種病毒 感染的細(xì)胞能產(chǎn)

5、生一種物質(zhì)可干擾另一種病毒的感染和復(fù)制，因此而得名。根據(jù)干擾素 產(chǎn)生的來源和結(jié)構(gòu)不同，可分為 IFN- 、 INN- 和 IFN- ，他們分別由白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和活化T 細(xì)胞所產(chǎn)生。各種不同的 IFN 生物學(xué)活性基本相同，具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等作用。4. 腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF)最初發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)能造成腫瘤組織壞死而得名。根據(jù)其產(chǎn)生來源和結(jié)構(gòu)不同，可分為TNF- 和 TNF- 兩類，前者由單核- 巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，后者由活化 T 細(xì)胞產(chǎn)生，又名淋巴毒素（lymphotoxin, LT)。兩類 TNF 基本的生物學(xué)活性相似，除具有殺傷腫瘤細(xì)胞外，還有免疫

6、調(diào)節(jié)、 參與發(fā)熱和炎癥的發(fā)生。大劑量 TNF- 可引起惡液質(zhì)， 因而 TNF- 又稱惡液質(zhì)素（cachectin)。5. 轉(zhuǎn)化生長因子- 家族（ transforming growth factor- family, TGF- family)由多種細(xì)胞產(chǎn)生，主要包括TGF-1、 TGF-2、 TGF- 3、TGF12 以及骨形成蛋白（BMP）等。6. 趨化因子家族（chemokinefamily)包括兩個(gè)亞族： （ 1 ）C-X-C / 亞族，主要趨化中性粒細(xì)胞，主要的成員有IL-8 、黑素瘤細(xì)胞生長刺激活性(GRO/MGSA）、血小板因子-4 （ PF-4 ）、 血小板 堿性蛋白、 蛋白水解

7、來源的產(chǎn)物CTAP-和 -thromboglobulin、炎癥蛋白10（ IP-10 ）、ENA-78 ；（ 2）C-C/ 亞族，主要趨化單核細(xì)胞，這個(gè)亞族的成員包括巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1（ MIP- 1）、MIP- 1、RANTES、單核細(xì)胞趨化蛋白-1 （ MCP-1/MCAF）、 MCP-2、 MCP-3 和 I-309。7. 其它細(xì)胞因子如表皮生長因子（EGF）、血小板衍生的生長因子（PDGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、 胰島素 樣生長因子 -I （ IGF-1 ）、 IGF- 、白血病抑制因子（LIF ）、神經(jīng)生長因子（NGF）、抑瘤素M（ OSM）、血小

8、板衍生的內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（ PDECGF）、轉(zhuǎn)化生長因子- （ TGF-）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）等。三細(xì)胞因子與疾病的關(guān)系1. 因子與腎臟疾病過去幾年有關(guān)細(xì)胞因子和腎臟疾病的研究 , 包括國內(nèi)的工作 , 主要集中在促炎癥細(xì)胞因子方面。大量證據(jù)表明 , 促炎癥細(xì)胞因子在腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。在狼瘡腎炎、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性腎炎、抗腎小球基膜性腎炎等疾病中,由浸潤白細(xì)胞釋放的IL- 1和腫瘤壞死因子- (TNF- ) 可以引起腎臟固有細(xì)胞的增殖 , 刺激其表達(dá)粘附分子并生成過多的細(xì)胞外基質(zhì)和其他炎癥介質(zhì)2 。李幼姬等的論文證實(shí), 狼瘡腎炎的血、尿IL- 8水平明顯增

9、高且與狼瘡的活動(dòng)指數(shù)呈相關(guān)關(guān)系 ,表明這種具有白細(xì)胞趨化作用的細(xì)胞因子參與了紅斑狼瘡的炎癥反應(yīng)。除免疫性腎臟病外, 細(xì)胞因子也參與了某些非免疫性腎臟病的過程。另外, 腎小球細(xì)胞在某些情況下也能分泌一些細(xì)胞因子造成腎小球損傷 , 引起腎小球的病理變化 3 。例如 , 腎小球細(xì)胞可分泌 TNF, 激活腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和炎癥細(xì)胞 , 造成腎小球損害 ; 血小板激活因子也可作為腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞等的自分泌細(xì)胞因子直接或間接參與腎小球損傷;某些腎小球腎炎的發(fā)生以及腎小球系膜增生與IL- 6的產(chǎn)生有關(guān) ,在這些患者尿中IL- 6的含量明顯增高。2. 因子與腫瘤細(xì)胞因子對腫瘤的作用具有雙重性,

10、 即能殺傷腫瘤 , 也能促進(jìn)腫瘤生長。已知某些細(xì)胞因子表達(dá)失控可能在某些腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。例如, IL- 1、IL-6、集落刺激因子(CSF) 、表皮生長因子 (EGF) 等的過度表達(dá)、 細(xì)胞因子質(zhì)和量的改變以及受體后信號傳遞通路異常等均可能導(dǎo)致某些細(xì)胞增殖失控、惡變,最終轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞。白血病、骨髓瘤等多種腫瘤細(xì)胞的進(jìn)行性生長依賴于其自分泌細(xì)胞因子的能力。例如, 慢性 B 細(xì)胞白血病與 TNF- 刺激相對成熟的 B 細(xì)胞克隆增殖有關(guān) ; IL- 6與骨髓瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切, 已證明 IL- 6 的基因表達(dá)失控是該病發(fā)生的主要原因, 骨髓瘤細(xì)胞可依賴過度分泌的 IL- 6 而

11、生長 ,此外,IL-3及 CSF 產(chǎn)生異常也可能與白血病有關(guān)3。正是由于多種細(xì)胞因子可能通過自分泌與旁分泌方式促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長, 使腫瘤細(xì)胞得以逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)控, 從而持續(xù)性生長。3. 因子與超敏反應(yīng)IgE是介導(dǎo) I型超敏反應(yīng)的主要抗體。已發(fā)現(xiàn)IL- 4、干擾素 (IFN) 等細(xì)胞因子能調(diào)節(jié)IgE 的生成 ; IL- 5和 IL- 6 可協(xié)同 IL- 4促進(jìn) IgE 的生成 ;而 IFN-和 IFN則可抑制 IL- 4對IgE 的誘生作用 2。某些特應(yīng)性皮炎患者的IL- 4 的誘生水平升高 , IFN- 下降 ,兩種細(xì)胞因子的 mRNA水平也有相應(yīng)的變化 ,這表明 IL-4 分泌過度或 I

12、FN-產(chǎn)生不足可能是導(dǎo)致超敏反應(yīng)的重要因素。此外,血小板激活因子也參與某些超敏反應(yīng)性疾病的發(fā)生,如過敏性休克、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性鼻炎等。4. 因子與移植排斥反應(yīng)在排斥反應(yīng)發(fā)生時(shí) , 局部和全身的 TNF、 IL- 1 、IL- 2 、 IFN 等水平升高 , 因而認(rèn)為細(xì)胞因子參與了移植排斥反應(yīng)的發(fā)生。應(yīng)用抗細(xì)胞因子或抗細(xì)胞因子受體的單克隆抗體能延緩或減輕移植排斥反應(yīng)2,例如 ,抗IL- 2R的單抗目前已用于腎移植患者,可延長移植物的存活時(shí)間, 此外已發(fā)現(xiàn)的 IL- 1R也能抑制移植排斥反應(yīng)。5. 因子與其它疾病細(xì)胞因子還與其它多種疾病有關(guān)。如感染可導(dǎo)致多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生,如 IL-

13、 1、IL- 2、IL- 6、TNF、IFN、CSF 等。而感染后誘生的細(xì)胞因子既可參與機(jī)體的抗感染免疫, 也可引起發(fā)熱、參與急性期反應(yīng)及感染性休克。IL- 3 和 CSF 產(chǎn)生異?？赡芘c貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少等造血功能異常的疾病發(fā)生有關(guān)。 TNF 可誘發(fā)急性肝壞死 , IL- 1產(chǎn)生異常與多發(fā)性硬化癥、老年性癡呆有關(guān),某些免疫缺陷病與 T 細(xì)胞 IL- 1R表達(dá)缺陷有關(guān) , 這種情況導(dǎo)致 T 細(xì)胞對抗原刺激不能發(fā)生增殖反應(yīng),也不能產(chǎn)生IL- 22 。四細(xì)胞因子在臨床上的應(yīng)用從上述細(xì)胞因子與疾病發(fā)生的關(guān)系可見，細(xì)胞因子的臨床應(yīng)用具有很大的潛力，有廣泛的應(yīng)前景。目前，臨床上已將細(xì)胞因子用于

14、治療腫瘤、造血功能障礙、感染等疾病過程，并取得了一定的療效。（一） IFNIFN 是最早被用于臨床治療的細(xì)胞因子。目前IFN- 、 IFN- 和 IFN- 都有基因工程產(chǎn)品，已廣泛用于臨床腫瘤、病毒性感染等疾病的治療。1. 治療病毒性感染 IFN 對慢性活動(dòng)性乙型肝炎、慢性活動(dòng)性丙型肝炎、單純皰疹性角膜炎、帶狀皰疹、新生兒巨細(xì)胞病毒腦炎、鼻病毒和冠狀病引起的普通感冒等均有一定效果。2.治療腫瘤IFN對多種腫瘤近期有良好遼效，已用于毛細(xì)胞白血病、淋巴瘤、Kaposi肉瘤、黑色素瘤、皮膚癌、 腎肉瘤、 神經(jīng)膠質(zhì)瘤和骨髓瘤等。其抗瘤機(jī)制可能是抑制瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)NK細(xì)胞以及CTL等的殺瘤效應(yīng)，誘導(dǎo)腫

15、瘤細(xì)胞表達(dá)MHC-類抗原，增加腫瘤細(xì)胞對CTL細(xì)胞的敏感性等。3 其他IFN- 與內(nèi)啡肽具有相似結(jié)構(gòu)，可以與機(jī)體阿片受體結(jié)合產(chǎn)生中樞和外周鎮(zhèn)痛作用，可用于臨床治療頑固性神經(jīng)源性疼痛（如晚期癌癥、椎間盤突出、帶狀皰疹等引起的疼痛）。IFN- 對治療利什曼原蟲和弓形蟲感染有一定療效。IFN 治療一般無嚴(yán)重毒副作用，少數(shù)病人可有發(fā)熱、疲勞不適、食欲不佳、白細(xì)胞減少以及血壓波動(dòng)等，停藥后很快消失。（二） IL-2重組 IL-2已用于治療腫瘤、 AIDS 病和感染性疾病，成為繼IFN 后又一廣泛應(yīng)用于臨床的細(xì)胞因子。1. 抗腫瘤IL-2膀胱內(nèi)灌注可用于治療膀胱癌，尤其與BCG 聯(lián)合應(yīng)用其有效率可達(dá)到83

16、% 。應(yīng)用IL-2/LAK和 IL-2/TIL過繼免疫療法治療某些腫瘤已獲得較好療效。近年來，用組合細(xì)胞因子（IL-1、IL-2 、 IFN ）加抗 CD3mAb 誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，稱 CIK（ cytokine induced killers） ,其殺瘤作用強(qiáng)于 LAK。將 IL-2 和腫瘤疫苗一起使用，能明顯增強(qiáng)CTL/NK 細(xì)胞的活性，提高機(jī)體的抗腫瘤功能。拮抗 IL-2 或 IL-2受體的制劑也可用于 T 細(xì)胞性白血病的治療。2. 治療感染性疾病IL-2對因細(xì)胞免疫功能低下而受感染者有一定療效。IL-2無直接抗病毒作用， 它可能是通過增強(qiáng) CTL 、NK 細(xì)胞活性及誘生 IFN- 等細(xì)胞

17、因子而發(fā)揮作用。目前已應(yīng)用 IL-2治療活動(dòng)性肝炎、單純皰疹病毒感染、AIDS 病、結(jié)核型麻風(fēng)、結(jié)核病等。3. 免疫佐劑作用 將 IL-2 與免疫原性弱的亞單位疫苗聯(lián)合應(yīng)用，可增強(qiáng)機(jī)體保護(hù)性免疫反應(yīng)。4.其它 IL-2可使 AIDS患者的免疫功能有所恢復(fù)，生鎮(zhèn)痛作用，有望用于神經(jīng)源性疼痛的治療；此外，癥狀有所改善；IL-2由于可以與阿片受體結(jié)合而產(chǎn)IL-2具有降血壓作用，IL-2治療高血壓已進(jìn)入臨床驗(yàn)證階段。（三）IL-3和其它CSFCSF 可刺激造血前體細(xì)胞增殖，故對因 IL-3和 CSFCSF 已被用于腫瘤化療和放療后引起的血細(xì)胞減少、產(chǎn)生異常所致的造血功能障礙者可有一定療效。 目前，骨髓

18、移植后的造血功能恢復(fù)、 急性白血病的誘導(dǎo)治療、AIDS 病和嚴(yán)重?zé)齻鹊闹委?。（四?TNF- TNF- 已試用于治療腫瘤和病毒感染。但全身應(yīng)用的效果較差，局部應(yīng)用如瘤內(nèi)直接注射治療直腸癌療效較好，副作用較輕。（五）紅細(xì)胞生成素（EPO ）EPO 用于治療由于各種原因引起的紅細(xì)胞減少已取得肯定療效。目前，細(xì)胞因子用于臨床治療還存在下列幾個(gè)問題：1.細(xì)胞因子在體內(nèi)受到細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中其它因子的作用和體內(nèi)復(fù)雜因素的影響，故體內(nèi)效果遠(yuǎn)不如在體外理想；2. 細(xì)胞因子體內(nèi)應(yīng)用的毒性反應(yīng)嚴(yán)重， 如大劑量 IL-2 可引起毛細(xì)血管滲漏綜合征， 甚至導(dǎo)致全身器官功能失調(diào)。 TNF- 的毒性反應(yīng)也相當(dāng)嚴(yán)重，因而其推廣應(yīng)用及療效均受限制；3. 細(xì)胞因子的半壽期過短（以分鐘計(jì)）。細(xì)胞因子療法可從以下幾方面加以改進(jìn)。1.細(xì)胞因