抗雌激素類(lèi)藥物

1、常用藥物：常用藥物： 氯米芬氯米芬 (clomiphere，克羅米芬，克羅米芬)氯菧酚胺氯菧酚胺 他莫昔芬他莫昔芬(tamoxifen ) 雷洛昔芬雷洛昔芬(raloxifene ) 托瑞米芬托瑞米芬(toremifene) 一、來(lái)源和化學(xué)一、來(lái)源和化學(xué) 他莫昔芬屬于三苯乙烯衍生物，這類(lèi)化合他莫昔芬屬于三苯乙烯衍生物，這類(lèi)化合 物可呈現(xiàn)雌激素和抗雌激素的多樣生物活性。物可呈現(xiàn)雌激素和抗雌激素的多樣生物活性。 總的說(shuō)來(lái)，順式結(jié)構(gòu)總的說(shuō)來(lái)，順式結(jié)構(gòu)(Z)的藥物表現(xiàn)為抗雌激的藥物表現(xiàn)為抗雌激 素效應(yīng)，而反式結(jié)構(gòu)素效應(yīng)，而反式結(jié)構(gòu)(E)化合物則表現(xiàn)為雌激化合物則表現(xiàn)為雌激 素活性。素活性。 托瑞米芬也

2、是一個(gè)在托瑞米芬也是一個(gè)在R2位上以氯替代的三位上以氯替代的三 苯乙烯類(lèi)化合物。苯乙烯類(lèi)化合物。 雷洛昔芬具有苯并噻吩核，對(duì)雷洛昔芬具有苯并噻吩核，對(duì)ER、ER 的親和力都很大。的親和力都很大。 氯米芬是三苯乙烯化合物，均能與氯米芬是三苯乙烯化合物，均能與ER、 ER結(jié)合。結(jié)合。 二、體內(nèi)過(guò)程二、體內(nèi)過(guò)程 口服易吸收，一般在給藥后口服易吸收，一般在給藥后48h血藥濃血藥濃 度達(dá)峰值。度達(dá)峰值。 主要在肝代謝，部分藥物的代謝產(chǎn)物仍具主要在肝代謝，部分藥物的代謝產(chǎn)物仍具 有一定的藥物活性，故有一定的藥物活性，故t1/2較長(zhǎng)，他莫昔芬較長(zhǎng)，他莫昔芬 =411d,雷洛昔芬雷洛昔芬=28h，氯米芬，氯米

3、芬=57d。 代謝產(chǎn)物主要從腸道排出，部分從腎排除。代謝產(chǎn)物主要從腸道排出，部分從腎排除。 三、藥理作用三、藥理作用 選擇性選擇性ER調(diào)節(jié)活性，不同的藥物對(duì)不同部位的調(diào)節(jié)活性，不同的藥物對(duì)不同部位的ER 起到不同的作用（激動(dòng)或拮抗）。起到不同的作用（激動(dòng)或拮抗）。 ER拮抗作用：拮抗作用： 抑制乳腺腫瘤細(xì)胞增殖抑制乳腺腫瘤細(xì)胞增殖(他莫昔芬、雷洛昔芬他莫昔芬、雷洛昔芬)； 對(duì)抗內(nèi)源性對(duì)抗內(nèi)源性E對(duì)腺垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔脤?duì)腺垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?氯米芬氯米芬)； ER激動(dòng)作用：激動(dòng)作用： 刺激子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)；刺激子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)；（他莫昔芬）（他莫昔芬） 對(duì)抗骨吸收；降低總膽固醇、對(duì)抗骨吸收；降低總膽固醇、L

4、DL；(雷洛昔芬雷洛昔芬) 對(duì)男性能刺激對(duì)男性能刺激Gn分泌，增強(qiáng)精子的生成。分泌，增強(qiáng)精子的生成。 (氯米芬氯米芬) 四、臨床應(yīng)用四、臨床應(yīng)用 (一一)乳腺癌乳腺癌 他莫西芬單獨(dú)應(yīng)用治療他莫西芬單獨(dú)應(yīng)用治療ER陽(yáng)性乳腺癌能減少晚陽(yáng)性乳腺癌能減少晚 期乳腺癌的發(fā)生率；對(duì)期乳腺癌的發(fā)生率；對(duì)ER陽(yáng)性的乳腺癌有效率為陽(yáng)性的乳腺癌有效率為 50%，對(duì)，對(duì)ER、PR陽(yáng)性者有效率為陽(yáng)性者有效率為60%70%。 (二二)骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松 雷洛昔芬降低長(zhǎng)骨遠(yuǎn)端和椎骨的骨丟失率，使雷洛昔芬降低長(zhǎng)骨遠(yuǎn)端和椎骨的骨丟失率，使 椎骨骨折率降低椎骨骨折率降低50%。 與長(zhǎng)期與長(zhǎng)期E2影響有關(guān)的因素導(dǎo)致乳腺癌相對(duì)危險(xiǎn)度

5、影響有關(guān)的因素導(dǎo)致乳腺癌相對(duì)危險(xiǎn)度 生殖內(nèi)分泌學(xué)生殖內(nèi)分泌學(xué)(第五版第五版)p782 乳腺乳腺 密度密度 血漿血漿 E2 骨骼骨骼 密度密度 初產(chǎn)初產(chǎn) 晚晚 絕經(jīng)后絕經(jīng)后 體重增體重增 加加 晚絕晚絕 經(jīng)經(jīng) 腰臀腰臀 比比 HRT P+E 初潮初潮 年齡年齡 12 HRT 單單E OOX 年齡年齡 35 來(lái)自來(lái)自NSABP(national surgical adjuvant breast and bowel project)研究結(jié)果：研究結(jié)果： 13388名婦女隨機(jī)分為名婦女隨機(jī)分為安慰劑組安慰劑組和和他莫西芬組他莫西芬組 (20mg/d)，入選的標(biāo)準(zhǔn)為中度到高度乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)者，入選的標(biāo)準(zhǔn)為中

6、度到高度乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)者， 每每5年乳腺癌發(fā)病率：年乳腺癌發(fā)病率： 安慰劑組為安慰劑組為 47/100047/1000， 他莫西芬組為他莫西芬組為 23/100023/1000， 相對(duì)危險(xiǎn)度為相對(duì)危險(xiǎn)度為0.50。 (三三) 促排卵促排卵 氯米芬能對(duì)抗內(nèi)源性氯米芬能對(duì)抗內(nèi)源性E對(duì)腺垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?，促?duì)腺垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔茫?排卵。排卵。 (四四)改善男性生殖功能改善男性生殖功能 促進(jìn)促進(jìn)Gn分泌，促進(jìn)精子生成，評(píng)價(jià)男性生殖系統(tǒng)分泌，促進(jìn)精子生成，評(píng)價(jià)男性生殖系統(tǒng) 功能。功能。 氯米芬實(shí)驗(yàn)：氯米芬實(shí)驗(yàn)：先測(cè)定先測(cè)定LH、FSH和和T的基礎(chǔ)值，開(kāi)始時(shí)每天的基礎(chǔ)值，開(kāi)始時(shí)每天 氯米芬氯米芬200mg，

7、分，分2次口服，共次口服，共lO天。服藥后第天。服藥后第9、10天，分別天，分別 測(cè)定血漿測(cè)定血漿LH、FSH及睪丸酮，采血間隔及睪丸酮，采血間隔20分鐘，每天采取血標(biāo)分鐘，每天采取血標(biāo) 本本3次，將次，將3次的血混合后測(cè)定。次的血混合后測(cè)定。 結(jié)果分析：正常人結(jié)果分析：正常人LH增加增加72-245；FSH增加增加45 130；睪丸酮增加；睪丸酮增加22-40。 五、常用藥物五、常用藥物 氯米芬氯米芬(clomiphere) 他莫西芬他莫西芬(tamoxifen) 托瑞米粉托瑞米粉(toremifen) 雷洛昔芬雷洛昔芬(laloxifen) 氯米芬氯米芬 氯米芬氯米芬(clomiphere

8、)，枸櫞酸氯菧酚胺，具有，枸櫞酸氯菧酚胺，具有 順式、反式順式、反式2種同分異構(gòu)體。種同分異構(gòu)體。 【體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程】 口服后胃腸道吸收好，在肝中代謝，經(jīng)膽汁緩口服后胃腸道吸收好，在肝中代謝，經(jīng)膽汁緩 慢排泄，原形藥及代謝物都經(jīng)腸道排出。血漿慢排泄，原形藥及代謝物都經(jīng)腸道排出。血漿t1/2 長(zhǎng)，約長(zhǎng)，約57d，因其大部分與血漿蛋白結(jié)合。存在腸，因其大部分與血漿蛋白結(jié)合。存在腸 肝循環(huán)，并在脂肪組織中有蓄積。肝循環(huán)，并在脂肪組織中有蓄積。E-異構(gòu)體吸收少，異構(gòu)體吸收少， 比順式比順式Z-異構(gòu)體消除迅速異構(gòu)體消除迅速 【藥理作用藥理作用】 有中度抗雌激素活性和微弱雌激素活性。有中度抗雌激素活性和

9、微弱雌激素活性。 1 對(duì)下丘腦垂體軸功能良好并能產(chǎn)生足夠?qū)ο虑鹉X垂體軸功能良好并能產(chǎn)生足夠 雌激素的患者可雌激素的患者可誘發(fā)其排卵。誘發(fā)其排卵。 競(jìng)爭(zhēng)性阻抑雌激素與受體的結(jié)合，對(duì)抗內(nèi)源性競(jìng)爭(zhēng)性阻抑雌激素與受體的結(jié)合，對(duì)抗內(nèi)源性 雌激素的負(fù)反饋，使促性腺激素分泌增加。雌激素的負(fù)反饋，使促性腺激素分泌增加。 在垂體水平阻斷雌激素對(duì)促性腺激素釋放的抑在垂體水平阻斷雌激素對(duì)促性腺激素釋放的抑 制作用；制作用； 在下丘腦阻斷雌激素對(duì)促性腺激素釋放激素的在下丘腦阻斷雌激素對(duì)促性腺激素釋放激素的 負(fù)反饋?zhàn)饔?，?fù)反饋?zhàn)饔茫?GnRH釋放增加。釋放增加。 2促性腺激素釋放增加，可促性腺激素釋放增加，可促進(jìn)男性精

10、子生成促進(jìn)男性精子生成。 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 治療無(wú)排卵不孕癥和男性不育癥。治療無(wú)排卵不孕癥和男性不育癥。 WHO將無(wú)排卵婦女分將無(wú)排卵婦女分3類(lèi)類(lèi): WHO：內(nèi)源性?xún)?nèi)源性Gn降低，內(nèi)源性降低，內(nèi)源性E產(chǎn)生很低；產(chǎn)生很低； WHO：無(wú)排卵或稀發(fā)排卵、各種月經(jīng)失調(diào)、無(wú)排卵或稀發(fā)排卵、各種月經(jīng)失調(diào)、 Gn相對(duì)正?；蚱?、有明顯內(nèi)源性雌激素產(chǎn)生證據(jù)相對(duì)正?；蚱?、有明顯內(nèi)源性雌激素產(chǎn)生證據(jù) 的婦女；的婦女； WHO：卵巢早衰。卵巢早衰。 氯米芬對(duì)氯米芬對(duì)WHO無(wú)排卵效果最好。無(wú)排卵效果最好。 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 最常見(jiàn)卵巢增大、囊腫形成、潮熱、腹部最常見(jiàn)卵巢增大、囊腫形成、潮熱、腹部 和盆腔不適

11、或疼痛。和盆腔不適或疼痛。 偶有惡心、嘔吐、乳房脹痛、異常于宮出偶有惡心、嘔吐、乳房脹痛、異常于宮出 血、體重增加、頭暈，短暫視覺(jué)障礙，偶見(jiàn)血、體重增加、頭暈，短暫視覺(jué)障礙，偶見(jiàn) 皮膚過(guò)敏，肝功能異常和黃疸等。皮膚過(guò)敏，肝功能異常和黃疸等。 【禁忌證禁忌證】 卵巢囊腫、婦科腫瘤患者、孕婦、肝腎功能不卵巢囊腫、婦科腫瘤患者、孕婦、肝腎功能不 全者禁用。多囊卵巢患者，應(yīng)給予低劑量，以防卵全者禁用。多囊卵巢患者，應(yīng)給予低劑量，以防卵 巢進(jìn)一步增大或形成囊腫。發(fā)現(xiàn)有視覺(jué)障礙應(yīng)停止巢進(jìn)一步增大或形成囊腫。發(fā)現(xiàn)有視覺(jué)障礙應(yīng)停止 治療。治療。 【制劑與用法制劑與用法】 1.無(wú)排卵不孕癥：月經(jīng)周期第無(wú)排卵不孕

12、癥：月經(jīng)周期第5日開(kāi)始服用，日開(kāi)始服用， 50mg/d，連用，連用5日，閉經(jīng)者可在任何時(shí)間開(kāi)始服用；日，閉經(jīng)者可在任何時(shí)間開(kāi)始服用； 若不發(fā)生排卵，若不發(fā)生排卵，100mg/d，連續(xù)，連續(xù)5日，日，36個(gè)療程。個(gè)療程。 2.少精癥：少精癥：25mg/次，次，1次次/日，連服日，連服25日，停藥日，停藥 5日后，重復(fù)療程，一般日后，重復(fù)療程，一般312個(gè)療程。個(gè)療程。 他莫昔芬他莫昔芬（tamoxifen），），三苯氧胺三苯氧胺 【體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程】 口服口服36小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，藥物從血中清除小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，藥物從血中清除 呈雙相，呈雙相，t1/2為為7天。被肝天。被肝P450酶系統(tǒng)代謝

13、為多種代酶系統(tǒng)代謝為多種代 謝產(chǎn)物，主要有謝產(chǎn)物，主要有N-去甲基他莫昔芬及單羥他莫昔芬，去甲基他莫昔芬及單羥他莫昔芬， 后者對(duì)雌激素受體親和力較母體大后者對(duì)雌激素受體親和力較母體大100倍。它們與倍。它們與 葡糖醛酸結(jié)合后隨膽汁排出，有肝腸循環(huán)，大部分葡糖醛酸結(jié)合后隨膽汁排出，有肝腸循環(huán)，大部分 從腸道排出，少量經(jīng)腎外排。從腸道排出，少量經(jīng)腎外排。 【藥理作用藥理作用】 其結(jié)構(gòu)與其結(jié)構(gòu)與雌激素雌激素相似，具有相似，具有Z、E兩種異構(gòu)體，兩種異構(gòu)體， 是雌激素部分激動(dòng)劑，是雌激素部分激動(dòng)劑，E具輕度雌激素樣作用，具輕度雌激素樣作用，Z有有 明顯抗雌激素作用。明顯抗雌激素作用。 作為雌二醇的競(jìng)爭(zhēng)

14、者與雌激素受體結(jié)合，此藥作為雌二醇的競(jìng)爭(zhēng)者與雌激素受體結(jié)合，此藥 受體復(fù)合物可在細(xì)胞核內(nèi)阻止染色體基因開(kāi)放，使受體復(fù)合物可在細(xì)胞核內(nèi)阻止染色體基因開(kāi)放，使 轉(zhuǎn)錄過(guò)程不能進(jìn)行，從而抑制激素依賴(lài)性乳癌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄過(guò)程不能進(jìn)行，從而抑制激素依賴(lài)性乳癌細(xì)胞 的生長(zhǎng)。因此，對(duì)雌激素受體水平高者可獲得較好的生長(zhǎng)。因此，對(duì)雌激素受體水平高者可獲得較好 療效，水平低者則無(wú)效。療效，水平低者則無(wú)效。 他莫昔芬還具有抗腫瘤，逆轉(zhuǎn)多藥抗藥性，抗他莫昔芬還具有抗腫瘤，逆轉(zhuǎn)多藥抗藥性，抗 氧化及膜穩(wěn)定作用，心保護(hù)以及抗真菌，抗病毒等氧化及膜穩(wěn)定作用，心保護(hù)以及抗真菌，抗病毒等 作用。作用。 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 常用于晚期

15、、復(fù)發(fā)及不能手術(shù)治療的乳腺常用于晚期、復(fù)發(fā)及不能手術(shù)治療的乳腺 癌，尤其是作為絕經(jīng)期高齡患者的首選藥物，既往癌，尤其是作為絕經(jīng)期高齡患者的首選藥物，既往 用過(guò)化療者不影響其療效。對(duì)軟組織及骨轉(zhuǎn)移的效用過(guò)化療者不影響其療效。對(duì)軟組織及骨轉(zhuǎn)移的效 果較好而內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者較差。果較好而內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者較差。 乳癌術(shù)后應(yīng)用，預(yù)防復(fù)發(fā)。乳癌術(shù)后應(yīng)用，預(yù)防復(fù)發(fā)。 對(duì)子宮體癌和乳腺小葉增生有一定療效。對(duì)子宮體癌和乳腺小葉增生有一定療效。 對(duì)內(nèi)分泌治療有效者，對(duì)本藥的療效亦較好，對(duì)內(nèi)分泌治療有效者，對(duì)本藥的療效亦較好， 反之則較差。反之則較差。 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 治療初期出現(xiàn)一過(guò)性骨和腫瘤疼痛加重。治療初期出現(xiàn)一過(guò)

16、性骨和腫瘤疼痛加重。 一般產(chǎn)生面部潮紅、惡心、嘔吐、暫時(shí)性白細(xì)一般產(chǎn)生面部潮紅、惡心、嘔吐、暫時(shí)性白細(xì) 胞和血小板減少。偶見(jiàn)月經(jīng)不規(guī)則、陰道出血、外胞和血小板減少。偶見(jiàn)月經(jīng)不規(guī)則、陰道出血、外 陰瘙癢、子宮內(nèi)膜增生、內(nèi)膜癌及皮炎等。陰瘙癢、子宮內(nèi)膜增生、內(nèi)膜癌及皮炎等。 長(zhǎng)期大量應(yīng)用可出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變和角膜渾濁。長(zhǎng)期大量應(yīng)用可出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變和角膜渾濁。 極個(gè)別病例出現(xiàn)精神錯(cuò)亂、肺栓塞、血栓形成極個(gè)別病例出現(xiàn)精神錯(cuò)亂、肺栓塞、血栓形成 等。等。 托瑞米芬托瑞米芬（toremifen），），氯三苯氧胺氯三苯氧胺 為他莫西芬的衍生物。其結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理與為他莫西芬的衍生物。其結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理與TMX 非常

17、相似，對(duì)動(dòng)物和人體腫瘤的抑制活性類(lèi)似，甚至非常相似，對(duì)動(dòng)物和人體腫瘤的抑制活性類(lèi)似，甚至 高于高于TMX。該藥于。該藥于1988年由芬蘭首次上市年由芬蘭首次上市 。 【體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程】 口服易吸收，口服易吸收，3h達(dá)血藥濃度峰值，達(dá)血藥濃度峰值，t1/2=5d, 在體內(nèi)去甲基代謝，代謝產(chǎn)物主要從消化道排出在體內(nèi)去甲基代謝，代謝產(chǎn)物主要從消化道排出 體外。體外。 【藥理作用藥理作用】 本品的抗乳腺癌作用主要與其抗雌激素作用有本品的抗乳腺癌作用主要與其抗雌激素作用有 關(guān)。本品通過(guò)與雌激素競(jìng)爭(zhēng)腫瘤中的結(jié)合位點(diǎn)，阻關(guān)。本品通過(guò)與雌激素競(jìng)爭(zhēng)腫瘤中的結(jié)合位點(diǎn)，阻 斷雌激素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的刺激作用。斷雌激素對(duì)

18、腫瘤生長(zhǎng)的刺激作用。 降低雌二醇誘發(fā)的一些絕經(jīng)后婦女的陰道角化降低雌二醇誘發(fā)的一些絕經(jīng)后婦女的陰道角化 指數(shù)，產(chǎn)生抗雌激素作用；也可減少促性腺激素指數(shù)，產(chǎn)生抗雌激素作用；也可減少促性腺激素 （FSH和和LH）的血清濃度，又具有雌激素樣作用。）的血清濃度，又具有雌激素樣作用。 【適應(yīng)癥適應(yīng)癥】 適用于治療絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性適用于治療絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性/或不詳或不詳 的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 最近國(guó)際乳腺癌研究組報(bào)道了二個(gè)補(bǔ)充托瑞米芬和三苯最近國(guó)際乳腺癌研究組報(bào)道了二個(gè)補(bǔ)充托瑞米芬和三苯 氧胺隨機(jī)試驗(yàn)，對(duì)絕經(jīng)前后、淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者隨機(jī)分氧胺隨機(jī)試驗(yàn)，對(duì)絕經(jīng)前后、淋巴結(jié)陽(yáng)性乳

19、腺癌患者隨機(jī)分 為兩組，口服三苯氧胺為兩組，口服三苯氧胺20mgd和托瑞米芬和托瑞米芬60mgd，中，中 位隨訪(fǎng)期位隨訪(fǎng)期5.5年。受試者共年。受試者共1035人可評(píng)價(jià)，其中人可評(píng)價(jià)，其中75原始腫原始腫 瘤瘤ER(+)，腋窩淋巴結(jié)平均數(shù)量為，腋窩淋巴結(jié)平均數(shù)量為3個(gè)，個(gè)，81的人接受過(guò)化療。的人接受過(guò)化療。 結(jié)果，兩組具有相似的結(jié)果，兩組具有相似的5年無(wú)病生存率年無(wú)病生存率(DFS)和總生存率和總生存率 (OS)。托瑞米芬組和三苯氧胺組。托瑞米芬組和三苯氧胺組5年年DFS分別為分別為72和和69， OS分別為分別為85和和81，托瑞米芬組值高于三苯氧胺組，兩托瑞米芬組值高于三苯氧胺組，兩 組

20、中組中ER(+)者結(jié)果相似，兩組副作用相似，只有很少病人出者結(jié)果相似，兩組副作用相似，只有很少病人出 現(xiàn)嚴(yán)重血栓栓塞性疾病和腦血管病，共有現(xiàn)嚴(yán)重血栓栓塞性疾病和腦血管病，共有9例繼發(fā)子宮內(nèi)膜例繼發(fā)子宮內(nèi)膜 癌，生活質(zhì)量相似。得出結(jié)論，托瑞米芬對(duì)乳腺癌術(shù)后輔助癌，生活質(zhì)量相似。得出結(jié)論，托瑞米芬對(duì)乳腺癌術(shù)后輔助 治療有效，而且安全，患者更易耐受托瑞米芬。治療有效，而且安全，患者更易耐受托瑞米芬。 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 輕微，多為激素樣反應(yīng)。在臨床試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的不良反輕微，多為激素樣反應(yīng)。在臨床試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的不良反 應(yīng)為面部潮紅（應(yīng)為面部潮紅（20%），其他常見(jiàn)的不良反應(yīng)有多汗（），其他常見(jiàn)的

21、不良反應(yīng)有多汗（14%）、）、 惡心（惡心（8%）、白帶增多（）、白帶增多（8%）、頭暈（）、頭暈（4%）、水腫（）、水腫（3%）、）、 疼痛（疼痛（2%）和嘔吐（）和嘔吐（2%）。）。 發(fā)生率低于發(fā)生率低于1%的不良反應(yīng)包括：陰道出血、胸痛、乏力、的不良反應(yīng)包括：陰道出血、胸痛、乏力、 背痛、頭痛、皮膚變色、體重增加、失眠、便秘、呼吸困難、局背痛、頭痛、皮膚變色、體重增加、失眠、便秘、呼吸困難、局 部麻痹、震顫、眩暈、瘙癢、厭食、可逆性角膜混濁和衰弱，亦部麻痹、震顫、眩暈、瘙癢、厭食、可逆性角膜混濁和衰弱，亦 有血栓栓塞和部分病例轉(zhuǎn)氨酶升高的報(bào)道。有血栓栓塞和部分病例轉(zhuǎn)氨酶升高的報(bào)道。 罕見(jiàn)

22、不良反應(yīng)有：皮炎、脫發(fā)、情緒不穩(wěn)、抑郁、黃疸和罕見(jiàn)不良反應(yīng)有：皮炎、脫發(fā)、情緒不穩(wěn)、抑郁、黃疸和 僵硬。大約有僵硬。大約有3%患者因不良反應(yīng)停止治療，如惡心、嘔吐、?；颊咭虿涣挤磻?yīng)停止治療，如惡心、嘔吐、眩 暈、高鈣血癥和陰道出血，在治療開(kāi)始時(shí)發(fā)現(xiàn)的高鈣血癥可能與暈、高鈣血癥和陰道出血，在治療開(kāi)始時(shí)發(fā)現(xiàn)的高鈣血癥可能與 患者的骨轉(zhuǎn)移有關(guān)。患者的骨轉(zhuǎn)移有關(guān)。 【毒理研究毒理研究】 遺傳毒性：遺傳毒性：致突變作用。致突變作用。 生殖毒性：生殖毒性：妊娠婦女給予本品可能導(dǎo)致胎兒損妊娠婦女給予本品可能導(dǎo)致胎兒損 害。抑制孕卵著床，誘發(fā)流產(chǎn)等。害。抑制孕卵著床，誘發(fā)流產(chǎn)等。 致癌性：致癌性：小鼠給藥小鼠

23、給藥2年，年，1.0-30mg/kg/天，結(jié)果，天，結(jié)果， 卵巢、睪丸腫瘤、骨瘤和骨肉瘤的發(fā)生率增加。卵巢、睪丸腫瘤、骨瘤和骨肉瘤的發(fā)生率增加。 【禁忌癥禁忌癥】 患有子宮內(nèi)膜增生癥或嚴(yán)重肝衰竭患者禁患有子宮內(nèi)膜增生癥或嚴(yán)重肝衰竭患者禁 止長(zhǎng)期服用枸櫞酸托瑞米芬。止長(zhǎng)期服用枸櫞酸托瑞米芬。 雷洛昔芬（易維特雷洛昔芬（易維特 ） 【藥理作用藥理作用】 雌激素受體調(diào)節(jié)劑雌激素受體調(diào)節(jié)劑 在子宮和乳腺組織呈現(xiàn)拮抗雌激素作用，在子宮和乳腺組織呈現(xiàn)拮抗雌激素作用， 抑制乳腺上皮和子宮內(nèi)膜增生。抑制乳腺上皮和子宮內(nèi)膜增生。 在骨、脂代謝方面呈現(xiàn)興奮作用，具有擬在骨、脂代謝方面呈現(xiàn)興奮作用，具有擬 雌激素作

24、用。雷洛昔芬與鈣制劑合用能預(yù)防骨雌激素作用。雷洛昔芬與鈣制劑合用能預(yù)防骨 的丟失，保持骨密度并有降血脂作用。的丟失，保持骨密度并有降血脂作用。 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 對(duì)未發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后的婦女起到對(duì)未發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后的婦女起到 很好的預(yù)防作用，而且還可有效提高骨質(zhì)量很好的預(yù)防作用，而且還可有效提高骨質(zhì)量 和骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。和骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 雷洛昔芬臨床中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是血管擴(kuò)張雷洛昔芬臨床中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是血管擴(kuò)張 （潮熱）和小腿痛性痙攣。在預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松（潮熱）和小腿痛性痙攣。在預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松 的研究中，其血

25、管擴(kuò)張發(fā)生率分別為的研究中，其血管擴(kuò)張發(fā)生率分別為24.3和和9.7， 小腿痛性痙攣發(fā)生率分別為小腿痛性痙攣發(fā)生率分別為5.5和和7.0。該藥可。該藥可 引起靜脈血栓栓塞事件，包括深靜脈血栓、肺栓塞引起靜脈血栓栓塞事件，包括深靜脈血栓、肺栓塞 和視網(wǎng)膜靜脈血栓，與安慰劑組相比，其風(fēng)險(xiǎn)增加和視網(wǎng)膜靜脈血栓，與安慰劑組相比，其風(fēng)險(xiǎn)增加 3倍。外周水腫、血小板輕度減少、惡心、嘔吐、倍。外周水腫、血小板輕度減少、惡心、嘔吐、 腹痛、消化不良、皮疹、血壓升高、偏頭痛、轉(zhuǎn)氨腹痛、消化不良、皮疹、血壓升高、偏頭痛、轉(zhuǎn)氨 酶升高等不良反應(yīng)較少見(jiàn)。酶升高等不良反應(yīng)較少見(jiàn)。 附：芳香化酶抑制劑附：芳香化酶抑制劑

26、常用藥物：常用藥物： 阿那曲唑阿那曲唑 來(lái)曲唑來(lái)曲唑 依西美坦依西美坦 作用：抑制芳香化酶，減少作用：抑制芳香化酶，減少E合成。合成。 治療晚期乳腺癌。治療晚期乳腺癌。 減弱對(duì)下丘腦和腺垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?，促進(jìn)減弱對(duì)下丘腦和腺垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?，促進(jìn)LH、 FSH合成和釋放，促進(jìn)排卵。合成和釋放，促進(jìn)排卵。 安全性較高。安全性較高。 思考題：思考題： 1.常用的抗雌激素藥物有哪些？常用的抗雌激素藥物有哪些？ 2.抗雌激素類(lèi)藥物為什么又稱(chēng)雌激素受體抗雌激素類(lèi)藥物為什么又稱(chēng)雌激素受體 調(diào)節(jié)劑？調(diào)節(jié)劑？ 3.這類(lèi)藥物（氯米芬、他莫昔芬）有哪些這類(lèi)藥物（氯米芬、他莫昔芬）有哪些 臨床應(yīng)用？臨床應(yīng)用？ 【臨

27、床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 治療無(wú)排卵不孕癥和男性不育癥。治療無(wú)排卵不孕癥和男性不育癥。 WHO將無(wú)排卵婦女分將無(wú)排卵婦女分3類(lèi)類(lèi): WHO：內(nèi)源性?xún)?nèi)源性Gn降低，內(nèi)源性降低，內(nèi)源性E產(chǎn)生很低；產(chǎn)生很低； WHO：無(wú)排卵或稀發(fā)排卵、各種月經(jīng)失調(diào)、無(wú)排卵或稀發(fā)排卵、各種月經(jīng)失調(diào)、 Gn相對(duì)正?；蚱摺⒂忻黠@內(nèi)源性雌激素產(chǎn)生證據(jù)相對(duì)正?；蚱?、有明顯內(nèi)源性雌激素產(chǎn)生證據(jù) 的婦女；的婦女； WHO：卵巢早衰。卵巢早衰。 氯米芬對(duì)氯米芬對(duì)WHO無(wú)排卵效果最好。無(wú)排卵效果最好。 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 治療初期出現(xiàn)一過(guò)性骨和腫瘤疼痛加重。治療初期出現(xiàn)一過(guò)性骨和腫瘤疼痛加重。 一般產(chǎn)生面部潮紅、惡心、嘔吐、暫時(shí)性白細(xì)一般產(chǎn)生面部潮紅、惡心、嘔吐、暫時(shí)性白細(xì) 胞和血小板減少。偶見(jiàn)月經(jīng)不規(guī)則、陰道出血、外胞和血小板減少。偶見(jiàn)月經(jīng)不規(guī)則、陰道出血、外 陰瘙癢、子宮內(nèi)膜增生、內(nèi)膜癌及皮炎等。陰瘙癢、子宮內(nèi)膜增生、內(nèi)膜癌及皮炎等。 長(zhǎng)期大量應(yīng)用可出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變和角膜渾濁。長(zhǎng)期大量應(yīng)用可出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變和角膜渾濁。 極個(gè)別病例出現(xiàn)精神錯(cuò)亂、肺栓塞、血栓形成極個(gè)別病例出現(xiàn)精神錯(cuò)亂、肺栓