venetoclax原廠說明書中文版[共49頁]

1、處方信息要點(diǎn)這些要點(diǎn)并不包括安全有效地使用Venclexta所需的所有信息。 請參閱Venclexta的完整處方信息?？诜enclexta（Venetoclax片劑）美國初步批準(zhǔn)日期:2016年最近的重大變化適應(yīng)癥和用法，CLL（1.1）05/2019指征和用法，AML（1.2）2018年11月11日劑量和給藥（2.1， 2.2， 2.3， 2.4）05/2019警告及預(yù)防措施，中性粒細(xì)胞減少癥（5.2）2018年11月11日警告和預(yù)防措施，感染（5.3）05/2019適應(yīng)癥和用法 Venclexta是一種Bcl-2抑制劑，表明: 用于治療成人慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(

2、SLL)。 （1.1） 聯(lián)合阿扎胞苷或地西他濱或小劑量阿糖胞苷治療75歲或75歲以上成人新診斷的急性髓系白血病(AML)，或合并不能使用強(qiáng)誘導(dǎo)化療的疾病。這一指示是在根據(jù)答復(fù)率加速核準(zhǔn)的情況下核準(zhǔn)的。 對此適應(yīng)癥的持續(xù)批準(zhǔn)可能取決于驗(yàn)證和對驗(yàn)證性試驗(yàn)中的臨床益處的描述。 （1.2）劑量和給藥 有關(guān)推薦的Venclexta起始劑量和遞增劑量，請參閱完整的處方信息。 （2.1） VENCLEXTA片應(yīng)每日口服一次，隨餐加水服用。 切勿咀嚼、壓碎或打碎藥片。 （2.1） 對腫瘤溶解綜合征進(jìn)行預(yù)防。 （2.2）劑型和強(qiáng)度 片劑:10毫克，50毫克，100毫克（3。）禁忌證CLL/SLL患者在起病時(shí)和上

3、升期同時(shí)使用強(qiáng)CYP3A抑制劑是禁忌。 （2.4， 4。， 7.1）警告和預(yù)防措施 腫瘤溶解綜合征(TLS):預(yù)期的TLS 評估所有患者的風(fēng)險(xiǎn)。 使用抗高尿酸血癥藥物前，確保足夠的水合。隨著整體風(fēng)險(xiǎn)的增加，采取更嚴(yán)格的措施（靜脈補(bǔ)水、頻繁監(jiān)測、住院治療）。 （2.2， 5.1） 中性粒細(xì)胞減少癥:監(jiān)測血細(xì)胞計(jì)數(shù)和感染體征； 根據(jù)醫(yī)學(xué)需要進(jìn)行管理。 （2.3， 5.2） 感染:監(jiān)測感染癥狀和體征，及時(shí)治療。 3級及以上感染停止治療，直至痊愈。 （5.3） 免疫接種:在Venclexta治療之前、期間或之后不要接種減毒活疫苗。 （5.4） 胚胎-胎兒毒性:可引起胚胎-胎兒損害。 告知女性胎兒的潛在

4、生殖風(fēng)險(xiǎn)，并在治療期間使用有效的避孕方法。 （5.5）不良反應(yīng)在CLL/SLL中，VENCLEXTA與奧比努單抗或利妥昔單抗聯(lián)合用藥或單藥治療時(shí)最常見的不良反應(yīng)(20%)是中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、腹瀉、惡心、上呼吸道感染、咳嗽、肌肉骨骼疼痛、疲勞和水腫（6.1）。在AML中，與阿扎胞苷或地西他濱或小劑量阿糖胞苷聯(lián)合使用的最常見不良反應(yīng)(30%)是惡心、腹瀉、血小板減少、便秘、中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、疲勞、嘔吐、周圍水腫、發(fā)熱、肺炎、呼吸困難、肌肉疼痛、頭暈、咳嗽、口咽痛和低血壓（出血、皮疹、口咽痛和低血壓6.2）。若要報(bào)告可疑的不良反應(yīng)，請聯(lián)系A(chǔ)BBVIE公司。電話:1

5、-800-633-9110或FDA電話:1-800-FDA-1088或 /medwatch。藥物相互作用 強(qiáng)或中度CYP3A抑制劑或P-gp抑制劑:調(diào)整Venclexta的劑量。 （2.4， 7.1） 強(qiáng)或中度CYP3A誘導(dǎo)劑:避免聯(lián)合給藥。 （7.1） P-gp底物:至少在Venclexta前6小時(shí)服用。 （7.2）用于特定人群 哺乳:建議婦女不要母乳喂養(yǎng)。 （8.2）有關(guān)患者咨詢信息和用藥指南，請參閱17。修訂日期:05/2019完整處方信息:內(nèi)容*8在特定人群中的使用1.1適應(yīng)癥和用法8.1懷孕1.1慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤8.2哺乳1.2急性髓系白血病

6、8.3具有生殖潛力的女性和男性2劑量和給藥8.4兒科使用2.1推薦劑量8.5老年用藥2.2腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險(xiǎn)評估與預(yù)防8.6腎損害2.3基于毒性的劑量調(diào)整10過量2.4與強(qiáng)或中等劑量同時(shí)使用的劑量修改11說明CYP3A抑制劑或P-gp抑制劑12臨床藥理學(xué)2.5漏服劑量12.1作用機(jī)制3劑型和強(qiáng)度12.2藥效學(xué)4禁忌證12.3藥動學(xué)5.5警告和預(yù)防措施13非臨床毒理學(xué)5.1腫瘤溶解綜合征13.1致癌、致突變、生育能力減退5.2中性粒細(xì)胞減少癥13.2動物毒理學(xué)和/或藥理學(xué)5.3感染14項(xiàng)臨床研究5.4免疫接種14.1慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤5.5胚胎-胎兒毒性14.2急性髓系白血病

7、6不良反應(yīng)16如何供應(yīng)/儲存和處理6.1CLL/SLL臨床試驗(yàn)體會17患者咨詢信息6.2AML臨床試驗(yàn)體會*節(jié) 或從全部處方信息中省略的小節(jié)不7藥物相互作用7.1其他藥物對文克西達(dá)的影響上市了。7.2萬可來他對其他藥物的影響完整的處方信息1.1適應(yīng)癥和用法1.1慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤Venclexta適用于成人慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)的治療。1.2急性髓系白血病VENCLEXTA與阿扎胞苷、地西他濱或小劑量阿糖胞苷聯(lián)合治療75歲或75歲以上成人新診斷的急性髓系白血病(AML)，或合并不能使用強(qiáng)誘導(dǎo)化療的合并癥。此指征是在基于應(yīng)答率的加速批準(zhǔn)下批準(zhǔn)的

8、參見臨床研究(14.2)。 對此適應(yīng)癥的持續(xù)批準(zhǔn)可能取決于驗(yàn)證和對驗(yàn)證性試驗(yàn)中的臨床益處的描述。 2劑量和給藥2.1推薦劑量評估腫瘤溶解綜合征(TLS)風(fēng)險(xiǎn)水平的患者特異性因素，并在第一次劑量Venclexta之前向患者提供預(yù)防性水合和抗高尿酸血癥，以降低TLS風(fēng)險(xiǎn)見劑量和給藥（2.2）以及警告和預(yù)防（5.1）。 指導(dǎo)患者每天大約在同一時(shí)間進(jìn)食VENCLEXTA片和一頓飯并喝水。 萬克力達(dá)片應(yīng)完整吞下，在吞下前不得咀嚼、壓碎或破碎。慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤Venclexta劑量從5周遞增開始。 Venclexta 5周劑量遞增計(jì)劃 如表1所示，按照每周遞增計(jì)劃在5周內(nèi)給藥VENCL

9、EXTA劑量至推薦的每日劑量400mg。 5周遞增給藥計(jì)劃旨在逐漸減少腫瘤負(fù)擔(dān)（debulk）和降低TLS的風(fēng)險(xiǎn)。 表1。 表1。 CLL/SLL患者斜升期給藥方案的探討Venclexta日劑量第1周20毫克第2周50毫克第3周100毫克第4周200毫克第5周及以后400毫克CLL/SLL啟動包根據(jù)遞增計(jì)劃提供VENCLEXTA的前4周。 400毫克劑量是用100毫克藥片瓶裝提供的見如何提供/儲存和處理（16）。 Venclexta聯(lián)合奧比努圖單抗奧比努圖單抗在第1周期第1天以100mg開始給藥，然后在第1周期第2天以900mg開始給藥。 在第1周期第8天和第15天以及隨后每28天周期的第1天

10、服用1000毫克，共6個(gè)周期。 有關(guān)推薦的奧比努圖單抗劑量信息，請參閱奧比努圖單抗處方信息。在第1周期第22天，根據(jù)5周遞增計(jì)劃啟動Venclexta（見表1）。 在完成第2周期第28天的遞增計(jì)劃后，患者應(yīng)從第3周期第1天起至第12周期的最后一天繼續(xù)服用Venclexta 400mg，每日1次。萬可來他聯(lián)合利妥昔單抗在患者完成Venclexta的5周劑量遞增計(jì)劃（見表1）并接受400mg劑量的Venclexta 7天后開始利妥昔單抗給藥。 在每個(gè)28天周期的第1天施用利妥昔單抗，共6個(gè)周期，其中利妥昔單抗靜脈給藥375 mg/m2，共1個(gè)周期，靜脈給藥500 mg/m2，共2-6個(gè)周期。 從利

11、妥昔單抗第1周期第1天起，患者應(yīng)繼續(xù)服用萬可達(dá)400mg，每日1次，持續(xù)24個(gè)月。Venclaxta作為單一療法在患者完成5周劑量遞增計(jì)劃后，Venclexta的推薦劑量為每天400mg。 Venclaxta應(yīng)每日口服一次，直至觀察到疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。急性髓系白血病Venclexta的劑量取決于結(jié)合劑。VENCLEXTA劑量表（包括遞增）如表2所示。 第1天開始使用阿扎胞苷或地西他濱或小劑量阿糖胞苷。 表2。 表2。 急性髓系白血病患者上升期的給藥方案Venclexta日劑量第1天100毫克第2天200毫克第3天400毫克400毫克600毫克第4天及以后與阿扎胞苷或地西他濱聯(lián)合給藥時(shí)與

12、小劑量阿糖胞苷聯(lián)合給藥時(shí)繼續(xù)使用VENCLEXTA，與阿扎胞苷或地西他濱或小劑量阿糖胞苷聯(lián)合用藥，直到觀察到疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。2.2腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險(xiǎn)評估和預(yù)防Venclexta治療的患者可能會出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征。 有關(guān)管理的具體細(xì)節(jié)，請參閱下面的相應(yīng)章節(jié)。 評估腫瘤溶解綜合征(TLS)風(fēng)險(xiǎn)水平的患者特異性因素，并在第一劑量Venclexta之前向患者提供預(yù)防性水合和抗高尿酸血癥，以降低TLS風(fēng)險(xiǎn)。慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤Venclexta可導(dǎo)致腫瘤的快速減少，因此在最初的5周上升階段對TLS構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。 與需要迅速處理的TLS一致的血液化學(xué)變化可早在第一次劑量Vencle

13、xta后6至8小時(shí)發(fā)生，并且在每次劑量增加時(shí)發(fā)生。TLS的風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)基于多種因素的連續(xù)體，包括腫瘤負(fù)擔(dān)和合并癥。 腎功能減退（肌酐清除率CLCR80ml/min)進(jìn)一步增加了風(fēng)險(xiǎn)。 對所有患者進(jìn)行腫瘤負(fù)荷評估，包括放射學(xué)評估（例如，CT掃描），評估血液化學(xué)（鉀、尿酸、磷、鈣和肌酐），并在開始使用Venclexta治療之前糾正先前存在的異常。 隨著腫瘤負(fù)荷的增加，這種風(fēng)險(xiǎn)可能會降低 N減少 參見警告和預(yù)防措施（5.1）以及在特定人群中的使用（8.6()。 表3 下面 描述推薦的TLS預(yù)防和監(jiān)控基于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的腫瘤負(fù)荷測定的Venclexta治療 在最終確定預(yù)防措施和監(jiān)測計(jì)劃之前，考慮所有患者的

14、合并癥。表3。 基于CLL/SLL患者腫瘤負(fù)荷的TLS預(yù)防腫瘤負(fù)荷預(yù)防措施血液化學(xué)監(jiān)測C，D反設(shè)置和水化作用a的頻率高尿酸血癥評估低全部小于5厘米口頭別嘌呤醇b門診病人以及（1.5-2升）第一劑20ALC25x109/升50毫克和50毫克:前劑量，6-8小時(shí)，供以后使用遞增劑量:預(yù)劑量中等任何5厘米至口頭別嘌呤醇門診病人10厘米（1.5-2升）第一劑20或并考慮50毫克和50毫克:前ALC25x109/升附加劑量，6-8小時(shí)，靜脈注射24小時(shí)供以后使用遞增劑量:預(yù)劑量第一劑20毫克和50毫克:考慮住院治療CLCR患者6或CLCR70ml/min，肝轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素2倍正常上限，除眼、耳、鼻和咽

15、喉器官系統(tǒng)外，CIRS評分均為4分的患者除外。共治療426例（VEN+G組212例，GCLB組214例）。 暴露于Venclexta的中位時(shí)間為10.5個(gè)月（范圍:0至13.5個(gè)月）。 Obinutuzumab的中位周期數(shù)為6個(gè)，氯氨芐的中位周期數(shù)為12個(gè)。在VEN+G組中，2%（4/212）的患者報(bào)告了在沒有疾病進(jìn)展且在上次研究治療后28天內(nèi)發(fā)病時(shí)發(fā)生的致命不良反應(yīng)，最常見的是由感染引起的。 49%的VEN+G組患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，最常見的原因是發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和肺炎（各占5%）。在VEN+G組，不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥16%，劑量減少21%，劑量中斷74%。 在VEN+G組，中性粒細(xì)胞減少

16、導(dǎo)致41%的患者VENCLEXTA劑量中斷，13%的患者劑量減少，2%的患者劑量中斷。表9和表10分別列出了CLL14試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室異常。 VEN+G最常見的不良反應(yīng)(15%)是中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、疲勞、惡心、貧血和上呼吸道感染。表9:VEN+G治療患者常見(10%)不良反應(yīng)Venclexta+奧比努圖祖單抗+不良反應(yīng)由奧比努圖祖單抗氯霉素（n=212）（n=214）身體系統(tǒng)所有年級等級3所有年級等級3%血液和淋巴系統(tǒng)疾病中性粒細(xì)胞減少癥a60566252貧血a178207胃腸疾病腹瀉284。151惡心190221便秘13090嘔吐10181全身性疾病和行政管理場地條件疲勞a2

17、12231感染和侵染上呼吸道171171腸道感染aa在10%接受VEN+G治療的患者中報(bào)告的其他臨床上重要的不良反應(yīng)（所有級別）如下:血液和淋巴系統(tǒng)疾病: 感染和感染（均包括多種不良反應(yīng)）:肺炎（9%），尿路感染（6%），敗血癥（4%） 代謝和營養(yǎng)障礙:腫瘤溶解綜合征（1%） 在VEN+G聯(lián)合治療結(jié)束后單用VENCLEXTA治療期間，最常見的所有不良反應(yīng)（10%）為中性粒細(xì)胞減少（26%）。 最常見的3級不良反應(yīng)(2%)是中性粒細(xì)胞減少（23%）和貧血（2%）。表10:在接受VEN+G治療的患者中以10%出現(xiàn)的新的或惡化的臨床重要實(shí)驗(yàn)室異常Venclexta+奧比努圖祖單抗+奧比努圖祖單抗氯霉

18、素（n=212）（n=214）實(shí)驗(yàn)室所有年級（%）三級或四級所有年級三級或四級異常a（%）（%）（%）血液學(xué)白細(xì)胞減少癥90468941淋巴細(xì)胞減少癥87578751中性粒細(xì)胞減少癥83637956血小板減少癥68287126貧血53154611化學(xué)血肌酐升高806。742低鈣血癥679584。高鉀血癥414。353。高尿酸血癥38383838a包括新的或惡化的實(shí)驗(yàn)室異常，或從基線開始惡化的實(shí)驗(yàn)室異常，但情況不明。2%的VEN+G患者出現(xiàn)4級實(shí)驗(yàn)室異常，包括中性粒細(xì)胞減少(32%)、白細(xì)胞減少和淋巴細(xì)胞減少(10%)、血小板減少(8%)、低鈣血癥(8%)、高尿酸血癥(7%)、血肌酐升高(3%)

19、、高鈣血癥（3%）和低鉀血癥（2%）。穆拉諾在一項(xiàng)開放標(biāo)簽隨機(jī)研究中，評價(jià)了VENCLEXTA聯(lián)合利妥昔單抗(Ven+R)與本達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗(B+R)對至少接受過一次治療的CLL患者的安全性。隨機(jī)分為VEN+R組（5周），VENCLEXTA 400mg，每日1次，聯(lián)合利妥昔單抗治療6個(gè)周期，然后單用VENCLEXTA治療24個(gè)月。 隨機(jī)分為B+R組，共6個(gè)周期（每周期28天），共6個(gè)月。 研究處理的細(xì)節(jié)在第14節(jié)中描述 參見臨床研究（14.1()。在分析時(shí)，VEN+R組的中位暴露時(shí)間為22個(gè)月，而B+R組為6個(gè)月。在VEN+R組中，2%（4/194）的患者報(bào)告了在沒有疾病進(jìn)展的情況下以

20、及在最后一次VENCLEXTA治療后30天和/或最后一次利妥昔單抗治療后90天內(nèi)發(fā)生的致命不良反應(yīng)。 46%的VEN+R組患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，最常見(5%)為肺炎（9%）。在VEN+R組，不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥16%，劑量減少15%，劑量中斷71%。 在B+R組，不良反應(yīng)導(dǎo)致10%的患者停止治療，15%的患者劑量減少，40%的患者劑量中斷。 在VEN+R組，46%的患者中性粒細(xì)胞減少導(dǎo)致VENCLEXTA劑量中斷，3%的患者停藥，3%的患者血小板減少導(dǎo)致停藥。表11 以及表12 分別出現(xiàn)不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室異常， 在Murano的審判中被確認(rèn)。 Murano試驗(yàn)的目的并不是為了證明VEN+R與B+R相

21、比，對于任何特定的不良反應(yīng)或?qū)嶒?yàn)室異常，VEN+R的不良反應(yīng)率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異。表11。 與B+R組相比，VEN+R組的常見(10%)不良反應(yīng)發(fā)生率高于B+R組5%，或2%，3級發(fā)生率高于B+R組VENCLEXTA+利妥昔單抗然后是單個(gè)座席本達(dá)莫司汀+利妥昔單抗Venclexta（n=194）（n=188）不良反應(yīng)由所有年級等級3所有年級等級3身體系統(tǒng)（%）（%）（%）（%）血液和淋巴系統(tǒng)疾病中性粒細(xì)胞減少癥a65歲625044胃腸疾病腹瀉403。171感染和侵染上呼吸道392232腸道感染a下呼吸道182102腸道感染a肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病肌肉骨骼疼痛a191130代謝和營養(yǎng)失調(diào)腫瘤溶

22、解3。3。11癥候群a包括多個(gè)不良反應(yīng)項(xiàng)。年VEN+R組中10%的患者報(bào)告有其他不良反應(yīng)（所有級別）。Murano和其他重要的不良反應(yīng)如下:血液和淋巴系統(tǒng)疾病: 貧血（16%），血小板減少（15%），發(fā)熱 中性粒細(xì)胞減少癥（4%）胃腸疾病: 惡心（21%），便秘（14%），腹痛（13%）， 黏膜炎（10%），嘔吐（8%）呼吸紊亂: 咳嗽（22%）一般疾病和管理現(xiàn)場條件: 疲勞（22%），發(fā)熱（15%）皮膚病: 皮疹（13%）神經(jīng)系統(tǒng)和精神疾病: 頭痛（11%），失眠（11%）感染和侵染: 肺炎（10%），敗血癥（1%）在VEN+R聯(lián)合治療結(jié)束后單用VENCLEXTA治療期間，最常見的所有不良反

23、應(yīng)(10%)為上呼吸道感染(21%)、腹瀉(19%)、中性粒細(xì)胞減少（16%）和下呼吸道感染（11%），最常見的3級或4級不良反應(yīng)(2%)為中性粒細(xì)胞減少（12%）和貧血（3%）。實(shí)驗(yàn)室異常表12 描述 常見治療-緊急實(shí)驗(yàn)室異常 穆拉諾審判。表12。 VEN+R較B+R發(fā)生率高5%（任何級別）或2%（三級或四級）的常見(10%)新的或惡化的實(shí)驗(yàn)室異常VENCLEXTA+利妥昔單抗本達(dá)莫司汀+利妥昔單抗n=194n=188實(shí)驗(yàn)室所有年級a三級或四級所有年級a三級或四級異常（%）（%）（%）（%）血液學(xué)白細(xì)胞減少癥89468135淋巴細(xì)胞減少癥87567955中性粒細(xì)胞減少癥86648459化學(xué)低

24、鈣血癥625512低磷血癥5714354。參考ID:4433568AST/SGOT升高462313。高尿酸血癥36363333堿性磷酸酶351201增加高膽紅素血癥334。263。低鈉血癥306。203。低鉀血癥296。183。高鉀血癥243。192高鈉血癥241130低血糖癥16270a包括新的或惡化的實(shí)驗(yàn)室異常，或從基線開始惡化的實(shí)驗(yàn)室異常，但情況不明。在接受VEN+R治療的2%患者中報(bào)告的新的四級實(shí)驗(yàn)室異常包括中性粒細(xì)胞減少(31%)、淋巴細(xì)胞減少(16%)、白細(xì)胞減少(6%)、血小板減少(6%)、高尿酸血癥(4%)、低鈣血癥(2%)、低血糖（2%）和高鎂血癥（2%）。單一療法研究(M1

25、3-982、M14-032和M12-175)單劑萬可來他在劑量遞增計(jì)劃后推薦的400mg每日劑量下的安全性基于三個(gè)單臂試驗(yàn)(M13-982、M14-032和M12-175)的匯總數(shù)據(jù)。 在由352名先前接受過CLL或SLL治療的患者組成的匯集數(shù)據(jù)集中，中位年齡為66歲（28-85歲），93%為白人，68%為男性。 既往治療次數(shù)的中位數(shù)為3次（范圍:0-15次）。 數(shù)據(jù)分析時(shí)Venclexta治療的中位持續(xù)時(shí)間裂解時(shí)間為14.5個(gè)月（050個(gè)月）。 52%的患者接受了超過60周的Venclexta治療。在Venclexta單藥治療研究中，有2%的患者報(bào)告了在沒有疾病進(jìn)展的情況下和在Venetoc

26、lax治療后30天內(nèi)發(fā)生的致命不良反應(yīng)，最常見的是感染性休克（2例）。 52%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，最常見(5%)為肺炎(9%)、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（5%）和敗血癥（5%）。不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥率為9%，劑量減少率為13%，劑量中斷率為36%。 導(dǎo)致停藥的最常見不良反應(yīng)是血小板減少和自身免疫性溶血性貧血。 最常見的不良反應(yīng)（5%）導(dǎo)致劑量減少或中斷是中性粒細(xì)胞減少（8%）。 單劑Venclexta試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)見 表格13。表13。 先前治療的CLL/SLL患者中10%（任何級別）或5%（級別3)的不良反應(yīng)報(bào)告（Venclexta單藥治療）任何等級等級3（%）（%）身體系統(tǒng)不良反應(yīng)n=

27、352n=352中性粒細(xì)胞減少癥a50貧血a3318血液和淋巴系統(tǒng)血小板減少癥a2920紊亂淋巴細(xì)胞減少癥a117發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥6。6。腹瀉433。惡心421胃腸疾病腹痛a183。嘔吐161便秘161黏膜炎a131全身性疾病和疲勞a324。水腫a222管理站點(diǎn)條件發(fā)熱181上呼吸道361感染a感染和侵染肺炎a148下呼吸道112感染a肌肉骨骼和肌肉骨骼疼痛a292結(jié)締組織病關(guān)節(jié)疼痛121神經(jīng)系統(tǒng)疾病頭痛181頭暈a140呼吸、胸部和咳嗽a220縱隔疾病呼吸困難a131皮膚和皮下組織疾病皮疹a185%)是血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室異常，包括中性粒細(xì)胞減少(33%)、白細(xì)胞減少(11%)、血小板減少（1

28、5%）和淋巴細(xì)胞減少（9%）。表14。 Venclexta單藥治療出現(xiàn)新的或惡化的實(shí)驗(yàn)室異常(40%任何級別或10%3或4級）所有年級a三級或四級（%）（%）實(shí)驗(yàn)室異常n=352n=352血液學(xué)白細(xì)胞減少癥8942中性粒細(xì)胞減少癥8763淋巴細(xì)胞減少癥7440貧血7126血小板減少癥6431化學(xué)低鈣血癥8712高血糖癥677高鉀血癥595AST增加533。低白蛋白血癥492低磷血癥4511低鈉血癥409a包括實(shí)驗(yàn)室異常，這些異常是新出現(xiàn)的或正在惡化的，或從基線開始惡化的，未知的。重要不良反應(yīng)腫瘤溶解綜合征腫瘤溶解綜合征是Venclexta發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。CLL14VEN+G組TLS發(fā)生率為

29、1%（3/212）。請參閱警告和 預(yù)防措施（5.1）。TLS的所有三個(gè)事件都已解決，但沒有導(dǎo)致退出 學(xué)習(xí)。 Obinutuzumab的給藥因TLS事件推遲了2例。穆拉諾在開放標(biāo)記的隨機(jī)3期研究中，接受VEN+R治療的患者中TLS的發(fā)生率為3%（6/194）。 在77/389名患者被納入研究后，對該議定書進(jìn)行了修正，以納入第2.1節(jié)和2.2節(jié)中描述的當(dāng)前TLS預(yù)防和監(jiān)測措施 參見劑量和給藥（2.1， 2.2()。TLS的所有事件都發(fā)生在Venclexta爬坡期間，并在兩天內(nèi)得到解決。 所有6名患者均完成了斜升，達(dá)到了推薦的每日劑量400mg萬可達(dá)。 在遵循當(dāng)前5周遞增計(jì)劃和2.1節(jié)和2.2節(jié)所述

30、TLS預(yù)防和監(jiān)測措施的患者中未觀察到臨床TLS 參見劑量和 行政（2.1， 2.2()。接受治療的患者與TLS相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室異常率 與VEN+R一起顯示在 表12。單一療法研究(M13-982和M14-032)在168例CLL患者中，根據(jù)2.1節(jié)和參見劑量和給藥（2.1， 2.2()。所有事件均符合實(shí)驗(yàn)室TLS標(biāo)準(zhǔn)（實(shí)驗(yàn)室異常在24小時(shí)內(nèi)相互滿足2:鉀6mmol/L、尿酸476mol/L、鈣1.5mmol/L)； 或被報(bào)告為TLS事件。 這些事件發(fā)生在淋巴結(jié)5cm和/或ALC25x10的患者中9/L。所有事件在5天內(nèi)解決。 在這些患者中沒有觀察到具有諸如急性腎功能衰竭、心律失?；蜮篮?或癲癇發(fā)

31、作等臨床后果的TLS。 CLCR50ml/min。 與TLS相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室異常為高鉀血癥（17%，1%，3)，高磷血癥（14%，2%，3)，低鈣血癥（16%，2%，3)，高尿酸血癥（10%，1%，3)。在具有較短（2-3周）遞增期和較高起始劑量的第一階段劑量發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)中，TLS的發(fā)生率為13%（10/77；5例實(shí)驗(yàn)室TLS，5例臨床TLS），包括2例死亡事件和3例急性腎功能衰竭事件，1例需要透析。 在此基礎(chǔ)上，對TLS風(fēng)險(xiǎn)評估、給藥方案、TLS預(yù)防和監(jiān)測措施進(jìn)行了修訂 參見劑量和給藥（2.1， 2.2()。6.2 AML臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)Venclexta(400mg/日劑量）聯(lián)合阿扎胞苷(n=67)或地西他濱(n=13)和Venclexta(600mg/日劑量）聯(lián)合小劑量阿糖胞苷(n=61)的安全性基于兩項(xiàng)新診斷的AML患者的非隨機(jī)試驗(yàn) 參見臨床研究（14.3()。服用萬可達(dá)的患者的中位暴露時(shí)間 與阿扎胞苷和地西他濱聯(lián)合用藥分別為6.5個(gè)月（0.1至31.9個(gè)月）和8.4個(gè)月（0.5至22.3個(gè)月）。 服用VENCLEXT