抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚抡n件

1、抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚翹HNNH2NHNNH2COOH組胺酸脫羧酶Histamine釋放組胺H1受體H3受體H2受體與不同受體結(jié)合組胺酞茂異喹支氣管和胃腸道平滑肌痙攣，毛細血管擴張，管璧通透性增加，腺體分泌增多導致紅腫激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷與鈣離子激活胃璧細胞的質(zhì)子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶分布在中樞，參與血壓、心率和體溫的控制Histidine 抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚碌谝还?jié)第一節(jié) 抗過敏藥（抗過敏藥（Antiallergic drugs）v 2005年世界變態(tài)反應組織年世界變態(tài)反應組織(WAO)公布了對公布了對30個國家進行個國家進行的過敏性疾病流行病學調(diào)查結(jié)果的過敏性疾病流行病學調(diào)查

2、結(jié)果: 在這些國家的在這些國家的12億總?cè)藘|總?cè)丝谥锌谥?22%(2億億5千萬人千萬人)患有患有IgE介導的過敏性疾病。介導的過敏性疾病。v 美國過敏性疾病的發(fā)病率約為美國過敏性疾病的發(fā)病率約為2040，已成為美國，已成為美國第六大慢性疾病。第六大慢性疾病。v 歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為1020v 英國英國1/3的人在一生的某個時期會發(fā)生過敏反應，的人在一生的某個時期會發(fā)生過敏反應，1/5的人的人患有花粉癥；患有花粉癥；1/5的學齡兒童受到哮喘的困擾；的學齡兒童受到哮喘的困擾；1/6的兒童的兒童得過與過敏反應有關(guān)的皮膚病，特

3、別是濕疹。得過與過敏反應有關(guān)的皮膚病，特別是濕疹。v 在在15年內(nèi)，全球患過敏疾病的人數(shù)將占人口的年內(nèi)，全球患過敏疾病的人數(shù)將占人口的1/2。v 世界衛(wèi)生組織（世界衛(wèi)生組織（WHO）把該類疾病列為）把該類疾病列為“21世紀重點研世紀重點研究和預防的疾病究和預防的疾病”。 抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚驴惯^敏藥分類：抗過敏藥分類：抗組胺藥抗組胺藥過敏介質(zhì)釋放抑制劑過敏介質(zhì)釋放抑制劑皮質(zhì)激素類藥物皮質(zhì)激素類藥物調(diào)節(jié)免疫類調(diào)節(jié)免疫類其它類：白三烯拮抗劑，緩激肽拮抗劑其它類：白三烯拮抗劑，緩激肽拮抗劑 2受體激動劑受體激動劑肥粒大細細胞胞抗原IgE組胺其它過敏介質(zhì)磷脂酶H1受體過敏反應抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚翺

4、ONPiperoxanNNCH3CH3CH3一一. 抗組胺藥抗組胺藥N-phenyl-N,N,N-Triethyl1,2-ethylenediamine電子等排原理電子等排原理生物電子等排是指具有相似的物理及化學性質(zhì)的生物電子等排是指具有相似的物理及化學性質(zhì)的基團或取代基，會產(chǎn)生大致相似或相關(guān)的或相反的生物基團或取代基，會產(chǎn)生大致相似或相關(guān)的或相反的生物活性?；钚?。外層電子具有相同的數(shù)目和排布外層電子具有相同的數(shù)目和排布XAr1Ar2H2C(CH2)n NR2R1抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚耾乙二胺類乙二胺類NNNCH3CH3曲吡那敏（曲吡那敏（Tripelennamine）NNOCOOHClCet

5、irizine*NNCH3CH3CH3見效快，效果強，而且作用時間最長，非鎮(zhèn)靜，第二代見效快，效果強，而且作用時間最長，非鎮(zhèn)靜，第二代西替利嗪西替利嗪（仙特明）（仙特明）XAr1Ar2H2C(CH2)n NR2R1抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚耾氨基醚類氨基醚類ONCH3CH3苯海拉明苯海拉明 DiphenhydramineNNNNOOH3CCH3ClONHCH3CH3.抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚蔓}酸苯海拉明鹽酸苯海拉明性質(zhì)：性質(zhì)：溶液呈弱酸性溶液呈弱酸性苯海拉明純品對光穩(wěn)定苯海拉明純品對光穩(wěn)定在堿性溶液中穩(wěn)定，酸性條件下易被水解，生成二苯甲醇在堿性溶液中穩(wěn)定，酸性條件下易被水解，生成二苯甲醇（不溶于水）

6、和（不溶于水）和-二甲氨基乙醇，水溶液混濁。二甲氨基乙醇，水溶液混濁。被過氧化氫氧化，生成二苯甲酮，芐醇，苯甲酸及酚類物被過氧化氫氧化，生成二苯甲酮，芐醇，苯甲酸及酚類物質(zhì)質(zhì)被過氧化氫和三氯化鐵反應，生成被過氧化氫和三氯化鐵反應，生成2,3,5,6-四氯對苯醌，四氯對苯醌，再水解得到再水解得到2,5-二氯二氯-3,5-二羥基對苯醌二羥基對苯醌共軛，紫外吸收共軛，紫外吸收叔胺，與生物堿試劑反應叔胺，與生物堿試劑反應用途：苯海拉明為氨基醚類用途：苯海拉明為氨基醚類H1受體拮抗劑。用作抗過敏藥。受體拮抗劑。用作抗過敏藥。也用于暈動病的治療也用于暈動病的治療 與與8-氯氨茶堿成鹽，得茶苯海明氯氨茶堿成

7、鹽，得茶苯海明抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚耾三環(huán)類三環(huán)類NSCH3NCH3H3C異丙嗪異丙嗪 PromethazineNCH3SNCH3O酮替芬酮替芬 KetotifenNCOOC2H5NCl氯雷他定氯雷他定（克敏能）（克敏能） （Loratadine）NHNCl地氯雷他定（地氯雷他定（Desloratadine）賽庚啶賽庚啶 Cyproheptadine抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚耾丙胺類丙胺類NCH3CH3NCl氯苯那敏氯苯那敏（Chlorphenamine）阿司咪唑阿司咪唑( (息斯敏息斯敏) )(Astemizole)NNH3C曲普利啶（曲普利啶（Triprolidine）幾何異構(gòu)體，反幾何異構(gòu)體

8、，反1000順順NHOHOCH3CH3CH3特非那定（敏迪）特非那定（敏迪） (Terfenadine)NNNHNOCH3FNNNFH3CNNHO咪唑斯汀咪唑斯汀(皿治林皿治林) （MizolastineMizolastine）抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚埋R來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏N,N-二甲基二甲基-(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶丙胺順丁二烯二酸鹽吡啶丙胺順丁二烯二酸鹽性質(zhì)：性質(zhì)： 味苦，與其它酸成鹽可改善味覺味苦，與其它酸成鹽可改善味覺手性碳原子，手性碳原子，S(+)=2(+),急性毒性低。急性毒性低。 90R(-)=(+),藥用藥用(+) 吸收迅速，排泄緩慢，作用持久吸收迅速，排泄緩慢，作用

9、持久代謝：代謝：N-去甲基去甲基用途：用途：馬來酸氯苯那敏為丙胺類馬來酸氯苯那敏為丙胺類H1受體拮抗劑。用作抗過敏藥，受體拮抗劑。用作抗過敏藥，副作用小，適用于小兒。副作用為嗜睡，口渴和多尿等。副作用小，適用于小兒。副作用為嗜睡，口渴和多尿等。又名撲爾敏又名撲爾敏化學名：化學名：NCH3N.H3COHOHHHOOCl*抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚耾抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)r1和和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取原子取 代兩個芳雜環(huán)也可以再次通過一個硫原子或代兩個芳雜環(huán)也可以再次通過一個硫原子或兩個碳原子鍵兩個碳原子鍵合后合后,成為三環(huán)

10、類抗過敏藥物成為三環(huán)類抗過敏藥物XN(乙二胺類乙二胺類)、O(氨基醚類氨基醚類)、或、或 C(丙胺類丙胺類)n通常為通常為2，芳環(huán)與叔氮原子距離為，芳環(huán)與叔氮原子距離為0.50.6 nm 兩個芳雜環(huán)不共平面時才具有較大活性。兩個芳雜環(huán)不共平面時才具有較大活性。大多數(shù)大多數(shù)H1受體拮受體拮抗劑具有旋光和幾何異構(gòu)體。不同異抗劑具有旋光和幾何異構(gòu)體。不同異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異：手性中心近芳環(huán)端：右旋體活性高手性中心近芳環(huán)端：右旋體活性高手性中心近氨基端：差別不大手性中心近氨基端：差別不大幾何異構(gòu)體：反式（幾何異構(gòu)體：反式（E）活性比順式（）活性比順式（Z）

11、大）大Ar1X(CH2)nNAr2CH2R1R2抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚耾抗組胺藥副作用抗組胺藥副作用o心臟毒性（二代，如阿斯咪唑）心臟毒性（二代，如阿斯咪唑）抗組胺藥臨床應用抗組胺藥臨床應用轉(zhuǎn)氨酶升高轉(zhuǎn)氨酶升高皮疹皮疹體重增加體重增加嗜睡（一代）嗜睡（一代）癲癇癲癇過敏性休克過敏性休克發(fā)音不清發(fā)音不清o以以80年代為界限：年代為界限：o第一代嗜睡：第一代嗜睡：氯苯那敏、賽庚啶、苯海拉明、異丙嗪氯苯那敏、賽庚啶、苯海拉明、異丙嗪o第二代長效、非鎮(zhèn)靜：阿斯咪唑、氯雷他定第二代長效、非鎮(zhèn)靜：阿斯咪唑、氯雷他定 、西替利嗪、西替利嗪o第三代：第三代：咪唑斯汀，咪唑斯汀，具有獨特的抗組胺和抗其他炎癥介具

12、有獨特的抗組胺和抗其他炎癥介質(zhì)的雙重作用質(zhì)的雙重作用 o與某些抗生素（如紅霉素、羅紅霉素）、與某些抗生素（如紅霉素、羅紅霉素）、咪唑類（酮康咪唑類（酮康唑）唑）抗真菌藥合用時更易發(fā)生不良反應抗真菌藥合用時更易發(fā)生不良反應抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚聻轭A防性抗過敏藥為預防性抗過敏藥 , ,用于預防過敏用于預防過敏性支氣管哮喘的發(fā)作。性支氣管哮喘的發(fā)作。不良反應有：可出現(xiàn)咽部和支氣管不良反應有：可出現(xiàn)咽部和支氣管刺激癥狀、咳嗽及惡心刺激癥狀、咳嗽及惡心 , ,甚至誘發(fā)甚至誘發(fā)哮喘發(fā)作。哮喘發(fā)作。注意事項：本品起效后可減少給藥注意事項：本品起效后可減少給藥次數(shù)次數(shù) , ,如需停藥如需停藥 , ,需逐漸減量

13、需逐漸減量 , ,絕絕對不能突然停藥。對不能突然停藥。也是也是H1H1受體拮抗劑。受體拮抗劑。多用于哮喘的預防和治療多用于哮喘的預防和治療不良發(fā)應：主要有嗜睡倦怠不良發(fā)應：主要有嗜睡倦怠 , ,胃腸胃腸道反應等道反應等 , ,長期服用可增強食欲長期服用可增強食欲 , ,進而體重增加。進而體重增加。色甘酸鈉色甘酸鈉( (咽泰咽泰 ) ) （Cromolyn SodiumCromolyn Sodium）酮替芬（酮替芬（KetotifenKetotifen） 二二.過敏介質(zhì)釋放抑制劑過敏介質(zhì)釋放抑制劑抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚聻閺娦Э棺儜B(tài)反應和抗炎藥物。用于變態(tài)反應引起的慢為強效抗變態(tài)反應和抗炎藥物。用

14、于變態(tài)反應引起的慢性皮膚炎癥性皮膚炎癥 , ,慢性或中度花粉癥等。慢性或中度花粉癥等。不良反應有不良反應有 : :長期使用可引起皮膚變薄和色素沉著長期使用可引起皮膚變薄和色素沉著 , ,兒兒童長期使用可影響生長發(fā)育。童長期使用可影響生長發(fā)育。三三.皮質(zhì)激素類藥物皮質(zhì)激素類藥物抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚缕隙喟玻菏且环N強抗氧化劑葡多安：是一種強抗氧化劑 , ,可可有效預防過敏體質(zhì)有效預防過敏體質(zhì) , ,本品無副作用。本品無副作用。維生素：當人體接觸維生素：當人體接觸過敏過敏物質(zhì)時物質(zhì)時 , ,維維生素可發(fā)揮抗組胺作用生素可發(fā)揮抗組胺作用 , ,從而減輕或從而減輕或避免避免過敏過敏反應。該藥不能過量服用

15、。反應。該藥不能過量服用。四四.調(diào)節(jié)免疫類調(diào)節(jié)免疫類抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚翧ch：乙酰膽堿 His：組胺 G：胃泌素：胃質(zhì)子泵底 邊膜H2受體拮抗劑抗毒蕈堿藥物質(zhì)子泵抑制劑第三步第二步第一步胃酸分泌過程藥物作用部位頂端膜（腔面膜）Ach His GCa+ cAMP Ca+K+H+ K+Cl-HClss第二節(jié)第二節(jié) 抗?jié)兯帲節(jié)兯帲ˋntiulcer drugs）抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚逻溥蝾悾何鬟涮娑∵溥蝾悾何鬟涮娑∵秽悾蝴}酸雷尼替丁呋喃類：鹽酸雷尼替丁噻唑類：法莫替丁，尼扎替丁噻唑類：法莫替丁，尼扎替丁哌啶甲苯類：羅沙替丁哌啶甲苯類：羅沙替丁奧美拉唑奧美拉唑抗?jié)兯幇凑兆饔脵C制抗?jié)兯幇?/p>

16、照作用機制1） H2受體拮抗劑受體拮抗劑2) 質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑3)前列腺素類：抗酸前列腺素類：抗酸抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚翲2受體拮抗劑的發(fā)展受體拮抗劑的發(fā)展合理藥物設(shè)計合理藥物設(shè)計Rational drug designHNNNH2HistamineHNNCH3NH2H2激動劑：位阻大，限激動劑：位阻大，限制了側(cè)鏈的自由旋轉(zhuǎn)制了側(cè)鏈的自由旋轉(zhuǎn)HNNNH3生理生理pH7.4pH7.4提示：尋找拮抗劑，應該降提示：尋找拮抗劑，應該降低側(cè)鏈氮原子的電子密度低側(cè)鏈氮原子的電子密度N脒基組胺脒基組胺脒基脒基胍基胍基激動激動/拮抗拮抗HNNH2HNHNN提示：尋找拮抗劑，咪唑環(huán)和提示：尋找拮抗劑，

17、咪唑環(huán)和側(cè)鏈末端氮原子應該離遠些側(cè)鏈末端氮原子應該離遠些抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚翲NNNHNH2HNSKF91486拮抗活性拮抗活性6-8倍，弱激動作用倍，弱激動作用HNNNHNHSCH3SKF9158側(cè)鏈無堿性，激動（側(cè)鏈無堿性，激動（-），弱拮抗），弱拮抗HNNNHNHSCH3布立馬胺（布立馬胺（burimamide）高選擇性，高選擇性，H2受體拮抗劑受體拮抗劑不可口服不可口服側(cè)鏈側(cè)鏈3位氨基與受體的激動劑鍵位氨基與受體的激動劑鍵合部位結(jié)合合部位結(jié)合末端氨基與受體的拮抗部鍵合末端氨基與受體的拮抗部鍵合部位結(jié)合部位結(jié)合咪唑鍵合部位咪唑鍵合部位降低堿性可以提高拮抗活性降低堿性可以提高拮抗活性HN

18、NNH2抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚翲NNCH3NH2H2受體選擇性受體選擇性降低咪唑環(huán)堿性降低咪唑環(huán)堿性HNNNHNHSCH3SCH3甲硫米特甲硫米特metiamide活性活性 10倍倍腎臟損傷和粒細胞缺乏癥腎臟損傷和粒細胞缺乏癥毒性根源毒性根源HNNHH2NHNNHNCNHNNHO2NNHNNSNHNHNCH3CH3CN西咪替丁（西咪替?。╟imetidine）咪唑類：第一個咪唑類：第一個抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚挛鬟涮娑∥鬟涮娑〖浊柽潆壹浊柽潆?NHNSHNCH3NHNCNCH3化學名：化學名：N-氰基氰基-N-甲基甲基-N-2-（5-甲基甲基-1H-4-咪唑基）咪唑基）-甲基硫基乙基胍甲基硫基乙

19、基胍1251234中性中性性質(zhì)：性質(zhì)： 1咪唑環(huán)：弱堿性，飽和水溶液咪唑環(huán)：弱堿性，飽和水溶液pH10 2胍：胍：強酸條件下強酸條件下pH1高溫高溫100加熱加熱2小時，氰基失去小時，氰基失去 3代謝：代謝： S氧化，咪唑環(huán)甲基羥基化氧化，咪唑環(huán)甲基羥基化 4對細胞色素對細胞色素P450有抑制作用有抑制作用抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚?第二代第二代H2受體拮抗劑，抑制胃酸分泌作用是西受體拮抗劑，抑制胃酸分泌作用是西米替丁的米替丁的10倍，副作用低倍，副作用低呋喃類呋喃類ONCH3SHNNO2CH3HNH3C抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚吕啄崽娑±啄崽娑anitidine N-甲基甲基-N-2-5-(二甲氨

20、基二甲氨基)甲基甲基-2-呋喃呋喃基基甲基甲基硫硫代代乙乙基基-2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺乙烯二胺 性質(zhì)：性質(zhì)： 1潮解后色變深。潮解后色變深。 2反式，順式無活性反式，順式無活性 3. 在注射用含氨基酸的營養(yǎng)液中，置室溫在注射用含氨基酸的營養(yǎng)液中，置室溫24小時內(nèi)保持穩(wěn)小時內(nèi)保持穩(wěn)定。定。4. 代謝：代謝：N氧化，氧化，S氧化和氧化和N去甲基失活。去甲基失活。 用途：用途：為為H2受體拮抗劑，用于治療胃及十二指腸潰瘍等。其副受體拮抗劑，用于治療胃及十二指腸潰瘍等。其副作用較西米替丁小，無抗雄激素的副作用，與其它藥物的相作用較西米替丁小，無抗雄激素的副作用，與其它藥物的相互作用小。具有高效

21、、速效、長效的特點?；プ饔眯　＞哂懈咝?、速效、長效的特點?？惯^敏藥和抗?jié)兯幾钚路娑》娑?法莫替丁藥理作用是西咪替丁的法莫替丁藥理作用是西咪替丁的30-100倍，倍，是雷尼替丁的是雷尼替丁的6-10倍。倍。胍基增加了與受體的結(jié)合力胍基增加了與受體的結(jié)合力噻唑類噻唑類抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚逻哙ぜ妆筋愡哙ぜ妆筋惪惯^敏藥和抗?jié)兯幾钚翲 H2 2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系堿性芳雜環(huán)或堿性基團取代的芳雜環(huán)堿性芳雜環(huán)或堿性基團取代的芳雜環(huán)平面、極性的基團，在生理平面、極性的基團，在生理pH值條件下離子化程度很值條件下離子化程度很低，能和受體形成一個以上的氫鍵低，能和受體形成一個以上

22、的氫鍵上述兩個組成部分是通過一條易曲撓旋轉(zhuǎn)的柔性原子上述兩個組成部分是通過一條易曲撓旋轉(zhuǎn)的柔性原子鏈聯(lián)接。鏈的長度為組胺側(cè)鏈的鏈聯(lián)接。鏈的長度為組胺側(cè)鏈的2倍即倍即4個原子。鏈的個原子。鏈的長度與拮抗性有關(guān)長度與拮抗性有關(guān)中間連接鏈也可以被剛性環(huán)所取代中間連接鏈也可以被剛性環(huán)所取代抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚沦|(zhì)子泵抑制劑的發(fā)展質(zhì)子泵抑制劑的發(fā)展H H+ +K K+ +ATP酶又稱為質(zhì)子泵。分布在胃壁細胞中，酶又稱為質(zhì)子泵。分布在胃壁細胞中，該酶催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有排出氫離子、該酶催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有排出氫離子、氯離子重吸收鉀離子的作用，向胃腔分泌濃度很高的胃酸。氯離子重吸收鉀離子的作用，向胃腔分泌濃度很高的胃酸。質(zhì)子泵抑制劑直接抑制質(zhì)子泵抑制劑直接抑制H H+ + K K+ + ATP酶。可以治療各種原因酶?？梢灾委煾鞣N原因引起的消化性潰瘍。引起的消化性潰瘍。 抗過敏藥和抗?jié)兯幾钚聤W美拉唑奧美拉唑5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3，5-二甲基二甲基-2-吡吡啶基）啶基）-甲基甲基亞磺?；鶃喕酋；?1H-苯并咪唑苯并咪唑NHNH3COSONCH3OCH3CH3苯并咪唑苯并咪唑吡啶環(huán)吡啶環(huán)亞磺酰基亞磺?；鵋NNOCH3SONH3C