省重大科技攻關計劃投標書-新藥dxy

1、某某省重大科技攻關計劃項 目 投 標 書項目名稱：新藥XXXXXXXX膠囊研制與開發(fā)申請單位：某某中醫(yī)學院推薦部門：某某中醫(yī)學院申報時間：2002年12月17日某某省科學技術廳制填 報 說 明 1、根據(jù)某某省重大科技攻關計劃管理辦法和某某省科技項目招標投標管理暫行辦法規(guī)定，省重大科技攻關計劃招標項目投標人必須填報某某省重大科技攻關計劃項目投標書，并按照“某某省重大科技攻關計劃（招標）項目可行性研究報告編制提綱”編寫某某省重大科技攻關計劃（招標）項目可行性研究報告。 2、“項目投標書”經(jīng)省直主管部門或市科技主管部門簽署意見并蓋章后，與“項目可行性研究報告”和附件一式五份一并報送。 3、“項目投標

2、書”和“項目可行性研究報告”的內(nèi)容必須真實、所附材料齊全，要求項目研究、開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化目標明確，內(nèi)容重點突出，技術路線清晰，主要技術經(jīng)濟指標科學、合理，階段目標和年度進展計劃明確，實施方案具體，經(jīng)費預算合理。 4、“項目投標書”和“項目可行性研究報告”中引用的名稱、數(shù)據(jù)等內(nèi)容均應標明出處，外文縮寫應注明全稱。 5、“項目投標書”中需詳細說明的內(nèi)容可加附頁，“項目可行性研究報告”和相關技術文獻、證明文件等材料規(guī)格統(tǒng)一使用A4紙，打印文字采用4號宋體字。項目概況項目名稱XXXXXXXX膠囊研制與開發(fā)項目領域3 1、農(nóng)業(yè) 2、工業(yè) 3、社會發(fā)展 9、其他預期主要成果形式31、論文論著 2、研究報告 3

3、、新產(chǎn)品或農(nóng)業(yè)新品種 4、新設備5、新材料6、新工藝或方法 7、軟件 9、其他經(jīng)費合計（萬元）申請撥款匹配銀行貸款自籌其他100503020單位概況單位名稱某某中醫(yī)學院單位性質(zhì)3 1、企業(yè) 2、科研院所 3、高等學校 9、其他企業(yè)登記注冊類型 1、國有企業(yè) 2、集體企業(yè) 3、股份合作企業(yè) 4、聯(lián)營企業(yè) 5、有限公司 6、股份有限公司 7、私營企業(yè) 8、港澳臺投資企業(yè) 9、外商投資企業(yè)聯(lián)系地址XXXXXXXX1號郵政編碼聯(lián) 系 人職工總數(shù)2394技術人員1803中高級技術人員1227主要參加人員姓名性別出生年月學歷職稱（職務）工作單位主任醫(yī)師某某中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院副主任醫(yī)師某某中醫(yī)學院第一附屬

4、醫(yī)院主任藥師某某中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院副研究員某某中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院主治醫(yī)師某某中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院主治醫(yī)師某某中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院醫(yī)師某某中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院副主任醫(yī)師某某中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院主治醫(yī)師某某中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院主治醫(yī)師某某中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院項目研究開發(fā)的必要性和依據(jù)（說明國家產(chǎn)業(yè)、技術政策，國內(nèi)外相關領域技術發(fā)展水平和趨勢）中風病是目前嚴重危害中老年人身體健康的主要疾病之一，具有發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高、復發(fā)率高、合并癥多及治愈率低的特點。根據(jù)世界衛(wèi)生組織對57個國家的統(tǒng)計，中風病已成為前3位死因的有40個國家，因中風致死的患者占57個國家總死亡率的11.3%。我國是中風

5、病的高發(fā)地區(qū)之一，在北方城市，中風病已躍居死因的第一位，在幸存者中約70%-80%的病人留有不同程度的殘廢。并且，隨著物質(zhì)生活條件的改善和生存環(huán)境的變化，中風發(fā)病率在我國呈上升趨勢。另據(jù)國內(nèi)研究資料報道，在所有尚存活的患者當中（含已痊愈者），約75%診斷為缺血性中風（腦血栓形成，腦栓塞）1。所以深入研究缺血性中風的病理機制和有效的治療方法，對于提高本病的治療水平和促進人類健康具有重要意義。 國內(nèi)外研究開發(fā)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢缺血性中風的發(fā)生是由于腦組織局部動脈血流灌注減少或突然中斷，停止供血供氧和供糖，造成該供血區(qū)腦組織損傷，出現(xiàn)一系列生化代謝異常，生理功能喪失，病理形態(tài)改變等。近年國外研究人員提出

6、了腦缺血后病理生理機制的新理論，即損傷級聯(lián)反應（cascade of damage）2，包括4個不同的機制:興奮性毒性、梗死周圍去極化、炎癥和程序性細胞死亡（PCD）。并據(jù)此確立了兩大治療原則，即一是恢復腦細胞供血，一是保護腦細胞，目前國內(nèi)外研制開發(fā)出了尿激酶、r-tPA等溶栓劑，但該類藥物的應用僅限于發(fā)病6小時之內(nèi)的患者（國外限制在3小時內(nèi)），從臨床實際情況來看，大部分患者失去了最佳溶栓時機。腦細胞保護劑也是當今世界各國研究開發(fā)的熱點，但迄今尚未找到經(jīng)臨床研究證明確實有效的制劑3。我國歷代醫(yī)家治療中風病創(chuàng)制了不少的專門方劑，李庚韶、洪治平等學者還就中風治療用藥進行了統(tǒng)計分析，以期反映中風用藥

7、規(guī)律。從用藥統(tǒng)計的大體情況可以看出，目前中醫(yī)藥治療中風無論從理論上還是實際治療原則上，已與古代有所不同：從“內(nèi)虛邪中”治以“補益氣血，祛風化痰”，到“肝風內(nèi)動”治以“滋陰養(yǎng)血，平肝熄風”，直至發(fā)展到現(xiàn)在的通腑化痰，活血化瘀。這種情況的變化，主要是現(xiàn)代醫(yī)家重視了痰瘀互阻的致病機理，總結發(fā)現(xiàn)了痰熱腑實在中風病急性期的重要病機作用，通腑化痰法因此被廣泛應用。中醫(yī)學認為，缺血性中風是在氣血陰陽虧虛的基礎上，風、火、痰、瘀等多種因素共同作用于人體，導致臟腑功能失調(diào)、氣血逆亂于腦，腦脈痹阻而產(chǎn)生。由于臟腑功能失調(diào)，中焦轉(zhuǎn)輸不利，脾胃升降失常，則痰濁內(nèi)生，瘀血內(nèi)阻，腑氣不通，故其證候表現(xiàn)為痰熱腑實者居多。據(jù)

8、北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院報道，依中醫(yī)辨證分型，中風急性期屬痰熱腑實者占74.17%4。王永炎院士認為，急性缺血性中風病人，急性期雖有本虛，然側重標實，標實以瘀血、痰濁為主。其病機為，初由痰瘀互阻而中焦壅滯，升降失常，進而肝失疏泄，氣郁化火，故發(fā)病后多數(shù)病人從陽化，邪熱風火充斥三焦，而致痰濁化熱腑氣不通。由于急性期中焦為痰熱邪實阻滯，失于升清降濁，影響氣血運行布達，這對半身不遂和神志障礙的恢復很不利，因此治療上當務之急應化痰通腑。同時，腦絡瘀阻導致營衛(wèi)失和，衛(wèi)氣壅滯而化生火毒進一步損傷腦絡。其現(xiàn)代病理學基礎是中風發(fā)病過程中的缺血級聯(lián)反應，即自由基、代謝毒性物質(zhì)等對微血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)細胞的損傷。

9、在治療上宜解毒通絡，解毒以祛除損害因素，通絡以暢通氣血的滲灌，是中風病治療的核心環(huán)節(jié)。通腑化痰法能暢利樞機，疏導蘊結之熱毒、痰濁，為內(nèi)生之毒的消除打開了門戶5。由此可見，通腑化痰是治療缺血性中風的一條重要原則。 提高中風病的治療效果，關鍵在于開發(fā)研制出療效好、適應癥廣、使用安全、方便的中成藥。因此，中風新藥的開發(fā)研制以成為近年來中風研究的熱點之一。目前臨床常用的注射劑，如丹參注射液、川芎嗪注射液、脈絡寧注射液等，以及從中藥中提取研制的部分有效組分制劑，如經(jīng)絡通注射液、血塞通注射液等，大都以活血化瘀為主。另外，在安宮牛黃丸基礎上研制的清開靈注射液、醒腦靜注射液，適用于中風急性期痰熱蒙閉清竅證。口

10、服制劑方面，80年代以來研制問世較多，如偏癱復原丸、中風回春片、華佗再造丸、步長腦心通等，主要用于氣虛血瘀、痰瘀阻絡證。而醒腦再造丸、安宮牛黃丸等同樣用于痰熱蒙閉清竅證。大活絡丹、小活絡丹則多用于中風后遺癥治療?？偨Y國內(nèi)外治療缺血性中風新藥研究開發(fā)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢可以看出，目前臨床應用于治療缺血性中風的中成藥多屬活血化瘀類和醒腦開竅類，而通腑化痰兼活血通絡類沒有成品面世，對該類中成藥的研制順應了中風病新藥開發(fā)的發(fā)展趨勢。 參考文獻：1 某某主編. 中華實用中風病大全 . 北京：人民衛(wèi)生出版社，1996.13182 廖維靖， Frank Wiegand ulrich Dirnagl. 腦缺血損傷的

11、病理生理機制損傷級聯(lián)反應. 國外醫(yī)學腦血管疾病分冊，1998，6（4）：1972023 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會. 急性缺血性腦卒中患者處理的建議. 中風與神經(jīng)疾病雜志，1998，15（5）：2592614 曾大方. 略談腑氣不通在中風病中的地位及臨床意義. 吉林中醫(yī)藥，1984，（1）：14155.李澎濤，王永炎，黃啟福. “毒損腦絡”病機假說的形成及其理論與實踐意義. 北京中醫(yī)藥大學學報，2001，24（1）：161.研究內(nèi)容：包括藥學部分（1.制備工藝2.質(zhì)量標準3.穩(wěn)定性試驗）、藥理學部分（1.主要藥效學2.動物急性毒性試驗3.動物長期毒性試驗）以及臨床試驗部分（1.期臨床2.期臨床）。

12、其中，藥學部分和藥理學部分已有部分完成，臨床試驗部分尚待進一步研究。具體如下：(一)藥學部分包括：1. 制備工藝工藝路線的確定大黃粉碎出粉率的考察揮發(fā)油提取及包結工藝的研究醇提條件的考察赤芍等水煎煮條件的考察出膏率試驗經(jīng)過以上試驗確定最佳的工藝。2. 質(zhì)量標準鑒定處方中所用中藥的來源、采收及部位，分析藥物的主要化學成分及其理化性質(zhì)。3. 穩(wěn)定性試驗（二）藥理學部分1.主要藥效學采用線栓法栓塞大鼠大腦中動脈，造成大鼠局灶性腦缺血模型。觀察中風星蔞通腑膠囊對大鼠局灶性腦缺血的治療作用。 采用四動脈斷流法造成大鼠急性全腦缺血再灌注模型，觀察中風星蔞通腑膠囊對全腦缺血再灌注模型大鼠腦組織水腫及腦組織中

13、Ca2+、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛 （MDA）含量、血漿中6-酮-前列腺素（6-K-PGF1）、血栓素（TXB2）含量、血漿中內(nèi)皮素（ET）和一氧化氮（NO）含量及對大鼠腦病理組織學改變的影響。采用中風星蔞通腑膠囊對麻醉犬十二指腸給藥，觀察其對腦血流量、腦血管阻力、血壓及心率的影響，以尼莫地平和華佗再造丸作陽性對照藥。項目研究開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化發(fā)展內(nèi)容及目標（技術關鍵、技術路線和技術應用前景）采用大鼠動靜脈血栓形成模型，觀察中風星蔞通腑膠囊抗血栓作用。采用大鼠皮下注射鹽酸腎上腺素后冰浴的方法，造成大鼠血瘀模型，觀察中風星蔞通腑膠囊的活血化瘀作用。正常小鼠給予中風星蔞通腑膠囊 ， 采用玻片法測

14、定小鼠的凝血時間。小鼠給予中風星蔞通腑膠囊 ,采用小鼠尾靜脈注入伊文思藍法,觀察小鼠腹腔毛細血管通透性。2.動物急性毒性實驗選用健康小白鼠,雌雄各半，以46.64g生藥/的中風星蔞通腑膠囊，1日給小鼠灌胃3次，累積給藥量為139.92生藥g/（相當于臨床人日口服劑量的422.2倍），給藥后連續(xù)觀察7天。觀察動物一般情況、活動情況、有無躁動現(xiàn)象，食量、毛色、糞便，口、鼻、眼無異常分泌物。3.動物長期毒性實驗計劃選用健康Wistar種大白鼠，雌雄各半，分別以8.75g/（相當人日口服劑量的70倍）；6.25g/（相當于人日口服劑量的50倍）；3.75g/（相當人日口服量的30倍）的中風星蔞通腑膠囊

15、給大鼠每天灌胃1次，連續(xù)給藥90天，停藥后觀察15天。觀察和監(jiān)測大鼠活動情況、食量、毛色、糞便、體重、主要臟器：心、肝、脾、肺、腎、腦、腎上腺、胸腺、性腺等指數(shù)、大體觀及病理組織學檢查。（三）臨床試驗部分通過期、期臨床試驗，系統(tǒng)觀察中風星蔞通腑膠囊治療急性缺血性中風風痰血瘀毒熱腑實證的有效性和安全性，并對其作出客觀性評價。1.期臨床：治療組100例，對照組100例。2.期臨床：治療組300例，對照組100例。2.研究方法、技術路線與設計方案（藥學部分見附件一，藥理學部分見附件二，期、期臨床試驗部分見附件三）3.目的本開發(fā)項目將完成治療急性缺血性中風病風痰血瘀、毒熱腑實證的六類中藥新藥申請生產(chǎn)的

16、所有研究工作，達到申報要求。預計將在臨床療效、工藝流程、質(zhì)量標準、藥效等方面優(yōu)于同類產(chǎn)品，具有示范性。項目實施的條件（1、基礎設施條件；2、科研開發(fā)力量；3、組織管理體系；4、配套資金籌措；5、科技合作交流）1、 基礎設施條件名稱 規(guī)格產(chǎn)地生產(chǎn)商操作部門備注分光光度計722型上海/第三光學儀器廠某某中醫(yī)學院一附院科技中心已有多功能顯微鏡 OLPAS日本/光電某某中醫(yī)學院一附院科技中心已有放射免疫計數(shù)器SN695B上海/原子核研究所某某中醫(yī)學院一附院放免室已有全自動生化分析儀7020型日本/日立公司某某中醫(yī)學院一附院生化室已有切片機TYP1212型德國產(chǎn)某某中醫(yī)學院一附院科技中心已有原子吸收分光

17、光度計WFXID型北京/第二醫(yī)科大學儀器廠某某中醫(yī)學院一附院科技中心已有高壓液相色譜儀分析型美國/貝克曼公司某某中醫(yī)學院一附院科技中心已有薄層掃描儀通用型瑞士/ CAMAG某某中醫(yī)學院一附院科技中心已有真空干燥箱ZK82A上海/ 實驗儀器總廠某某中醫(yī)學院一附院科技中心已有紫外透射分析儀ZFB型上海/長明光學電子儀器廠某某中醫(yī)學院一附院科技中心已有水浴恒溫振蕩器SHZ22型太倉/ 醫(yī)療器械廠某某中醫(yī)學院一附院科技中心已有2. 科研開發(fā)力量我院腦病中心下轄三個病區(qū)，100張床位，具有良好的臨床試驗能力。其中參與本課題的研發(fā)人員大都參予了新藥中風回春片及袁氏心復康的研發(fā)工作，具備一定的新藥開發(fā)經(jīng)驗。

18、另有從事藥學、藥理學的主任醫(yī)師，他們曾參與新藥太太口服液、中風回春片及袁氏系列藥的試驗與開發(fā)工作，具備良好的開發(fā)實力和條件。同時，我院也是國家中藥新藥臨床基地。項目負責人： 某某 男 46歲 學士 主任醫(yī)師 科主任 博士生導師 省管優(yōu)秀專家主要工作簡歷：19741978年在XX市郊區(qū)任赤腳醫(yī)生。19781983在某某中醫(yī)學院中醫(yī)系上大學。1983年至今，在某某中醫(yī)學院一附院從事中醫(yī)內(nèi)科腦病臨床、教學、科研工作近二十年，現(xiàn)為教授、主任醫(yī)師、博士研究生導師。其中19961997在北京中日友好醫(yī)院進修神經(jīng)內(nèi)科?，F(xiàn)任中華中醫(yī)藥學會內(nèi)科腦病專業(yè)委員會副主任委員，某某省中醫(yī)腦病專業(yè)委員會第一常務理事，某某

19、省省管優(yōu)秀專家，享受省政府津貼，曾被評為全國百名杰出青年中醫(yī)，某某省人事廳省級跨世紀學科帶頭人。正在承擔的其他科研項目：新藥XXXXXXXX膠囊的研制與開發(fā)，國家中醫(yī)藥管理局新藥基金，20022003，課題負責人。新藥XXXXXXXX膠囊治療急性缺血性中風痰熱腑實證機理的研究，省科技廳，1997-2001，課題負責人。新藥XXXXXXXX膠囊治療急性缺血性中風痰熱腑實證機理的研究，省科技廳，1999-2002，課題負責人。中風病系列新藥XXXXXXXX膠囊的臨床與實驗研究，省教育廳，1995，課題負責人。3、組織管理體系 此項目由河南中醫(yī)學院科研處按有關規(guī)定統(tǒng)一籌劃安排，河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)

20、院王新志負責具體工作，分工如下：1、 制備工藝、質(zhì)量標準及穩(wěn)定性試驗： 由河南中醫(yī)學院一附院科技中心劉如剛負責；2、 藥理、藥效、動物急性毒性及動物長期毒性試驗：由河南中醫(yī)學院一附院藥理室楊曉輝負責；3、期臨床試驗共600例，由李燕梅、劉向哲等人負責安排實施及試驗結果的數(shù)理統(tǒng)計。4. 配套資金籌措申請資金 50萬匹配 30萬國家中醫(yī)藥管理局新藥基金資助 20萬項目主要技術經(jīng)濟指標（包括經(jīng)濟、社會、環(huán)境的預期效益）經(jīng)濟及社會的預期效益1 市場需求大中風病發(fā)病率高，為最常見疾病之一，危害性大，患者及家屬重視程度高。且由于西藥副作用大，人們把希望寄托在中醫(yī)藥方面，故有極大的需求市場。2 競爭力度強本

21、藥為傳統(tǒng)純中藥制劑，擁有自主知識產(chǎn)權，市場競爭力極強，隨著中國加入WTO，這一點將顯得非常重要。3.適應群體廣本藥療效確切，作用迅速，屬口服制劑，服用及攜帶方便，無不良反應，且價格合理，適合國情(按目前院內(nèi)制劑包裝50粒一瓶，零售價9元，每天費用為2至3元)，深受醫(yī)生和各種患者群體的喜愛。4 經(jīng)濟效益高該制劑成本低廉，藥源豐富，工藝簡單，通過合適的外包裝，純利潤相對較高。且目前市場上無同類產(chǎn)品，該藥如能問世尚屬獨門生意經(jīng)營?？傊?，該藥開發(fā)成功后，在國內(nèi)外有極大的市場和潛力，必將取得巨大的社會效益和經(jīng)濟效益。項目實施的分階段目標和年度進展計劃2002 .12 2003 .6 進行藥效學研究，準備

22、申報材料，通過省藥品監(jiān)督管理局審評，上報國家新藥評審中心，申請臨床試驗。 2003. 6 2004. 12 根據(jù)審評意見，修改申報資料，進行期、期臨床試驗600例（包括對照組），并總結試驗材料。 2004.12 2005. 3 上報并通過國家新藥評審委員會審評，取得新藥證書，申報新藥生產(chǎn)。說明項目實施過程中與境外開展合作的主要形式（請打“”選擇） 外方以技術（專利）形式參與合作：即外方通過技術（專利）入股參與項目 外方以生產(chǎn)設備形式參與合作：即外方提供成套生產(chǎn)技術或關鍵設備形式入股參與項目 外方以資金投入形式參與合作：即外方以資金投入方式參與項目 外方以補償貿(mào)易形式參與合作：即外方以提供原料、

23、零部件等形式參與項目 其他形式的國際合作 尚未進行任何形式的國際合作 擬開展的國際合作方式說明項目實施過程中與境外開展合作的主要內(nèi)容，并在附件中提供項目合作協(xié)議書或合同復印件、中外文項目簡介和聯(lián)系方式：項目總經(jīng)費概算經(jīng)費來源經(jīng)費支出科 目數(shù)額（萬元）科 目數(shù)額（萬元）國家撥款20設備購置2省撥款50能源材料11地方或部門匹配30試驗外協(xié)72貸款租賃1單位自籌資料印刷2其它鑒定驗收1差旅費2管理費1其它8合 計100合 計100項目年度經(jīng)費概算第一年第二年第三年合 計國家撥款15萬5萬20萬省撥款30萬20萬50萬部門或地方匹配15萬15萬30萬貸款單位自籌其他合 計60萬40萬100萬添置的設備設備名稱數(shù)量價值主要用途多道生理記錄儀1臺2萬藥理學試驗需要投標人意見本項目希望得到省科技廳的資助，這將大力促進該藥早日投放市場，造福廣大患者。 負責人：某某 （簽章） 2002年 12 月 18 日省直主管