腫瘤的生物學(xué)特性課件

1、腫瘤的生物學(xué)特性腫瘤的生物學(xué)特性腫瘤的生物學(xué)特性增生、浸潤與轉(zhuǎn)移增生、浸潤與轉(zhuǎn)移 腫瘤的生物學(xué)特性一、腫瘤的概念：一、腫瘤的概念： 以往概念：以往概念：（現(xiàn)象） 機體組織細(xì)胞 物理 各種致癌、促癌因素 化學(xué) 生物學(xué) 持續(xù)異常增生 新生長物/新生物 無止境異常增生 （neogrowth/neoplasm） 失分化 功能不協(xié)調(diào)腫瘤的生物學(xué)特性 目前目前概念概念： （本質(zhì)） 1.多基因參與多基因參與，通常2個/2個以上癌/抑制基因（除Rb例外） 按一定方式組合 例如： 結(jié)腸癌 腦膠質(zhì)瘤 肺癌 APC P53 RAS RAS Interferons c-myc P53 MTS1 erb2(EGFR)

2、DCC MTS2 Rb EGFR P53 3P 腫瘤的生物學(xué)特性 基因改變：基因改變： 缺失（等位基因雜合子、純合子缺失） 重排 斷裂 突變（誤義、無義、丟失、插入、接駁） 改變結(jié)果：改變結(jié)果： 原癌基因激活 抑癌基因失活腫瘤的生物學(xué)特性 2.多步驟發(fā)生多步驟發(fā)生，一次性嚴(yán)重DNA損傷 細(xì)胞死亡 多次性突變 細(xì)胞轉(zhuǎn)化 惡性細(xì)胞克隆 *腫瘤是一種多基因、經(jīng)歷多步驟突變所起的細(xì)胞克隆性腫瘤是一種多基因、經(jīng)歷多步驟突變所起的細(xì)胞克隆性 進化性疾病進化性疾病腫瘤的生物學(xué)特性 3.細(xì)胞周期失控細(xì)胞周期失控：許多原癌/抑制基因直接/間接參與細(xì)胞 周期調(diào)控 原癌/抑制基因突變 細(xì)胞周期失控 增生過多 凋亡過

3、少 腫瘤形成 *腫瘤是一類細(xì)胞周期疾病腫瘤是一類細(xì)胞周期疾病 腫瘤的生物學(xué)特性綜上所述：腫瘤是多基因經(jīng)歷多步驟變化導(dǎo)致細(xì)胞周期腫瘤是多基因經(jīng)歷多步驟變化導(dǎo)致細(xì)胞周期紊亂，使細(xì)胞失控性生長而形成的新生物（新生長物）紊亂，使細(xì)胞失控性生長而形成的新生物（新生長物）不同致癌（促癌）因素 不同部位不同基因改變 不同器官 的腫瘤 不同組織類型 （具有不同的生物學(xué)特性） 失控性增生失控性增生惡性腫瘤的共同生物學(xué)特性 浸潤浸潤 轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移腫瘤的生物學(xué)特性 二二 腫瘤細(xì)胞失控性增生腫瘤細(xì)胞失控性增生 (一一) 細(xì)胞周期細(xì)胞周期 (cell cycle) 合 成 物 質(zhì) 水 平 蛋白質(zhì) RNA DNA 細(xì)胞間期

4、G1(DNA合成前期) (interphase) (DNA合成期) G2(DNA合成后期) 有絲分裂期 M (mitosis) 靜止期 Go 細(xì)胞離開細(xì)胞分裂周期，處于靜止?fàn)顟B(tài)， (quiescence) 但保持增殖能力 G1 G2 Go M 腫瘤的生物學(xué)特性有絲分裂期有絲分裂期 (mitosis) 前期 染色體凝集，中心粒移向核兩端，核 prophase 仁解體，核膜消失 中期 紡錘體形成，染色體排列在中間，形 metaphase 成赤道板 后期 姐妹染色體分開，移向兩極 anaphase 末期 子核形成，胞質(zhì)分裂 telophase腫瘤的生物學(xué)特性 (二二)細(xì)胞周期調(diào)控機理細(xì)胞周期調(diào)控機理

5、 1.細(xì)胞周期調(diào)控機制的核心細(xì)胞周期調(diào)控機制的核心 CDKs (cyclin-dependent kinase) CDKs: 一組由CDK基因所編碼的蛋白激酶，細(xì)胞周期素 依賴性激酶 這組蛋白激酶的共同特性，主要是： 大小非常接近，分子量在3540KD； 40以上氨基酸相同； 主要功能均在細(xì)胞周期調(diào)控中起核心作用 人類CDKS已發(fā)現(xiàn)的主要成員有： CDK1(CDC2) CDK5 CDK2 CDK6 CDK4 CDK7腫瘤的生物學(xué)特性 CDKs主要功能：各自在細(xì)胞周期的特定時間被激活，對相應(yīng)底物磷酸化，從而驅(qū)動細(xì)胞完成生長、分裂這一完整的細(xì)胞周期；CDKs在發(fā)揮細(xì)胞周期調(diào)控作用的整個過程中，含量

6、不變，活性/非活性比例變化。腫瘤的生物學(xué)特性CDKS活性狀態(tài)的調(diào)控： Cyclins CKI (1)cyclin 的起伏 CAK Weel/cdc25 + (2)CAK的磷酸化 CDKs (3)Weel/cdc25磷酸化/去磷酸化 + (4)CKIs的抑制腫瘤的生物學(xué)特性 (1)cyclins對對CDKS 活性的調(diào)控活性的調(diào)控 cyclins是調(diào)控CDKS在細(xì)胞周期呈特定時間激活（時相性 激活）的關(guān)鍵因子， 人類cyclins（細(xì)胞周期素）主要成員有： cyclin D1.2.3(由CCND1.CCND2.CCND3基因編碼) cyclin E cyclin A cyclin B1 cycli

7、ns對CDK的調(diào)控機理：腫瘤的生物學(xué)特性 cyclins水平在細(xì)胞周期呈時相性起伏水平在細(xì)胞周期呈時相性起伏 cyclins分別在細(xì)胞周期不同時相呈高峰表達：分別在細(xì)胞周期不同時相呈高峰表達： 腫瘤的生物學(xué)特性 特定的特定的CDK被特定的被特定的cyclin結(jié)合并激活結(jié)合并激活 cyclin D1. 2. 3 / CDK2. 4. 5. 6 它們的結(jié)合 G1期運行必要條件 cyclin E / CDK2 S 期啟動 cyclin A / CDK2 G2期啟動，運行 cyclin B1 /CDC2(CDK1) M 期啟動，運行腫瘤的生物學(xué)特性 調(diào)節(jié)亞單位 催化亞單位 Cyclin CDK cyc

8、lin-CDK復(fù)合物 （非活性態(tài)） （活性態(tài)）腫瘤的生物學(xué)特性 cyclin的分子結(jié)構(gòu)（功能區(qū)） 細(xì)胞周期素盒* 與CDK結(jié)合區(qū)域 (cyclin box) (調(diào)節(jié)亞單位，100aa ) 裂解盒 控制cyclin降解 （destruction box） 特別區(qū)間 引導(dǎo)CDK到特定底物/部位 * 若該區(qū)突變,則調(diào)節(jié)CDK功能喪失腫瘤的生物學(xué)特性 CDK的分子結(jié)構(gòu)（功能區(qū)） 催化亞單位，300aa,在該區(qū)內(nèi) CDK2: Thr 160(蘇) CDK1: Thr 161(蘇) 非活化態(tài)下： 活化態(tài)下： “T”環(huán)遮蓋 該處被暴露才有可能 被磷酸化而激活， （由CAK完成） 腫瘤的生物學(xué)特性（2）CAK

9、對對cyclin-CDK復(fù)合物中復(fù)合物中CDKThr160/161的磷酸化的磷酸化 CAK：cyclin-dependent kinase-activated kinase CDK激活性蛋白激酶 結(jié)構(gòu)：其分子結(jié)構(gòu)是一種cyclin-CDK 復(fù)合物 調(diào)節(jié)亞單位 催化亞單位 cyclin H CDK7 (MO 15) 為高度保守的CDK相關(guān)蛋白激酶腫瘤的生物學(xué)特性 機理：CAK中CDK7-thr170的磷酸化是發(fā)揮CAK激酶 活性的關(guān)鍵（也象其它cyclin-CDK 復(fù)合物激活 原理一樣）,能激活所有cyclin-CDK cyclin D-CDK4-thr160 cyclin H-CDK7-Thr

10、170 cyclin D-CDK2-thr160 (CAK) cyclin E-CDK2-thr160 cyclin A-CDK2-thr160 cyclin B1-CDC2-thr161 例： pRb-E2F pRb- +E2F腫瘤的生物學(xué)特性（3）Weel / CDC25 對對cyclin-CDK復(fù)合物中復(fù)合物中 CDK-thr 14/tyr15*的磷酸化的磷酸化/去磷酸化去磷酸化 Weel CDC25 性質(zhì)：一種蛋白激酶 磷酸酶家族 CDC25 A.B.C 作用：促進底物磷酸化磷酸化 使底物去磷酸化去磷酸化 CDC25 A.B.C分別在G1.S.G2 發(fā)揮對CDK的調(diào)控 * CDK分子近

11、NH4 端 CDC2Thr14(蘇氨酸殘端) CDK2Tyr15(酪氨酸殘端) Weel/CDC25是一對作用相反的酶，通過控制 CDK-Thr14/tyr15的磷酸化/去磷酸化， 進一步控制CDK的活性腫瘤的生物學(xué)特性腫瘤的生物學(xué)特性(4)CKIs對對CDK活性的負(fù)調(diào)節(jié)（抑制）作用活性的負(fù)調(diào)節(jié)（抑制）作用CKIs細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶抑制物（CDK inhibitor） 由CKI基因編碼的蛋白質(zhì)家族分類 P21 CIP1/WAF1 P16 INK P27K2P1 P15INK4 序列同源性 40 3882功能:與CDK2 、CDK4抑制有關(guān) 與CDK4、CDK6抑制有關(guān) 機理:未確切清楚腫瘤

12、的生物學(xué)特性個別情況如下：個別情況如下： P16INK4 + CDK4 P16INK4 -CDK4 CDK4 +cyclin X CKI cyclin-CDK cyclin-CDK-CKI 大多數(shù)情況如下：大多數(shù)情況如下：腫瘤的生物學(xué)特性生理性調(diào)節(jié)： TGF- P15 cAMP P16 （轉(zhuǎn)錄水平） cyclin-CDK P27 (轉(zhuǎn)錄后水平) EGF (Go 期) PDGF P21 （轉(zhuǎn)錄水平） FGF腫瘤的生物學(xué)特性腫瘤的生物學(xué)特性 CKI蛋白水平變化：細(xì)胞周期時相起伏（與cyclins似） 當(dāng)細(xì)胞周期在G1/S交界處，泛肽化依賴性蛋白質(zhì)水解 機制 CKI降解 細(xì)胞進入S期腫瘤的生物學(xué)特性

13、 綜上所述：細(xì)胞周期能夠運行完成細(xì)胞周期， 從G1 S G2 M 最終使細(xì)胞一分為二，是依靠上述的四方面機制： cyclins、CAK、Weel/CDC25、 CKI調(diào)控處于不同 時期的CDKs的活性狀態(tài)而實施的,其中CDKs的激活 是整個事件的關(guān)鍵。然而，細(xì)胞能否進入細(xì)胞周期 的運行，運行過程是否忠實無誤，則還有賴于細(xì)胞 周期的驅(qū)動和監(jiān)控兩方面。 腫瘤的生物學(xué)特性2細(xì)胞周期的驅(qū)動機制（細(xì)胞周期的驅(qū)動機制（R點的通過）點的通過） 目的目的:啟動啟動G1 S (Restriction point)腫瘤的生物學(xué)特性腫瘤的生物學(xué)特性腫瘤的生物學(xué)特性 綜上所見：pRb為主要制動分子，通過pRb的磷酸化

14、狀態(tài) 控制細(xì)胞周期的啟動 周期啟動前：低磷酸化pRb/E2F 周期啟動時：CDK4激活 pRb + E2F pRb失去對細(xì)胞周期的抑制 結(jié)果：細(xì)胞周期跨過R點從G1 S E2F啟動S期DNA合成、轉(zhuǎn)錄及相關(guān)蛋白合成腫瘤的生物學(xué)特性3細(xì)胞周期的監(jiān)控機制（檢測點的檢測作用）細(xì)胞周期的監(jiān)控機制（檢測點的檢測作用） 目的：檢測目的：檢測DNA復(fù)制的復(fù)制的 忠實性忠實性 (check point) (1) 檢測點的類型：檢測點的類型： 從功能角度: DNA損傷檢測點：檢測DNA損傷、修復(fù)/合成錯誤 時相次序檢測點：確保細(xì)胞周期時相的嚴(yán)格次序，不重復(fù)性 從機制角度： 傳感器部分：發(fā)現(xiàn)DNA損傷/錯誤，轉(zhuǎn)換

15、成信號傳到下一部分； 制動部分：根據(jù)發(fā)現(xiàn)問題的信號制動細(xì)胞周期停頓； 檢修部分：對DNA損傷/錯誤部分作修理； 處理部分：根據(jù)修檢結(jié)果，決定細(xì)胞的歸宿 檢修好 繼續(xù)以后的細(xì)胞周期 無法檢修 凋亡腫瘤的生物學(xué)特性（2）DNA損傷檢測的機制損傷檢測的機制 G1期檢測點的監(jiān)控期檢測點的監(jiān)控: 各種損傷因素 DNA損傷 信號 P53蛋白 P21WAF1 結(jié)合 cyclin-CDK-p21 WAF1 物理（放射線） （轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)） 化學(xué)（缺氧） 生物（病毒） 結(jié)果：抑制細(xì)胞G1 S向前運行，為DNA修復(fù)提供足夠的時間。 （P21 WAF1為細(xì)胞周期通用性抑制物 可在多個周期時相發(fā)揮作用） 腫瘤的生物學(xué)

16、特性 G2期檢測點的監(jiān)控期檢測點的監(jiān)控： DNA損傷 激活 hATM/hATR （蛋白激酶） chk1 （蛋白激酶） CDC25-ser.216 （磷酸酶） + 1433蛋白 （1433）-CDC25-Ser-216 (CDC25失活失活) cyclnB1/CDC2-thr14/tyr15 cyclinB1/CDC2-thr14/tyr15- 結(jié)果：CDC2不能被激活，抑制細(xì)胞G2 M，而中止于G2期 腫瘤的生物學(xué)特性（3）時相次序檢測的監(jiān)控）時相次序檢測的監(jiān)控 通過不同類型的cyclin呈時相性起伏，特異性地結(jié)合特 定的CDK，從而使CDK呈時相地激活，有序地推進細(xì) 胞周期時相運行； S期和

17、G2-M期分別有不同的促進因子 SPF（S-phase promoting factor）和 MPF（M-phase promoting factor） 分別承擔(dān)不同的功能 SPF： 存在于S期，誘發(fā)G1 S期，不能使G2 S期 MPF：存在于G2-M期，誘發(fā)G2期細(xì)胞進行有絲分裂腫瘤的生物學(xué)特性 S期啟動DNA復(fù)制步驟的檢測 首先：PreRC(pre-replication complex)復(fù)制前復(fù)合物組裝 由ORC(origin recognition complex,起始部位識別復(fù)合物) 事先結(jié)合于DNA復(fù)制的起始部位 CDC6p 到達DNA復(fù)制起始部位，催化Mcm結(jié)合到DNA 復(fù)制起始

18、部位 Mcm 三組蛋白組合成Pre-RC,只有Pre-RC組裝完成才能進行下一步 第二：S期CDK/DDK（不同的蛋白激酶）被激活后 啟動 DNA復(fù)制， 同時 ， S、M期CDK的激活 Pre-RC再組裝 上述結(jié)果：保證細(xì)胞周期按序進行S期的DNA復(fù)制，且只能一次腫瘤的生物學(xué)特性 M期完成有絲分裂步驟的檢測 主要是由APC(anaphase promoting complex 又稱cyclosome，有絲分裂后 期促進復(fù)合物)承擔(dān) 首先： 第二： M期CDK激活 APC激活 泛肽化途徑 有絲分裂后期的抑制物降解 （識別含裂解盒蛋白） Pdslp 與姊妹染色體分離有關(guān) cutzp Aselp 與

19、后期紡錘體有關(guān) Polo/CDC5 促M期蛋白的激酶 M期cyclin結(jié)果：姊妹染色體分離，形成兩個子細(xì)胞 APC活性至G1期為止，使G1期CDK能累積 M期cyclin 水解，松解了pre-RC組裝的抑制 為下一周期作準(zhǔn)備 腫瘤的生物學(xué)特性綜上所述：細(xì)胞周期是由一系列瀑布式的CDK激活所驅(qū)動。 CDK的激活主要受cyclin、CAK、 Weel/CDC25 和CKI 等方面的調(diào)控；而在細(xì)胞周期演過程中， 同時受到R點的制約和G1、G2檢測點和時相次 序的監(jiān)控， 確保細(xì)胞周期適時運行和忠實復(fù)制， 最終能精確地完成細(xì)胞的生長與分裂。 腫瘤的生物學(xué)特性(二二)細(xì)胞周期的失控與腫瘤細(xì)胞周期的失控與腫

20、瘤由上可見細(xì)胞周期的調(diào)控是相當(dāng)復(fù)雜、精密的，一旦涉及細(xì)胞周期啟動、運行及監(jiān)控過程的的任何改變，即使是很微小的改變，都是可能引起細(xì)胞周期的紊亂，包括： 遺傳物質(zhì)DNA合成的改變（質(zhì)方面） 細(xì)胞周期不受控的運行（量方面）這些改變的逐步積累，最終導(dǎo)致腫瘤的形成，并賦予腫瘤細(xì)胞失控性增生的特性。腫瘤的生物學(xué)特性腫瘤的生物學(xué)特性腫瘤的生物學(xué)特性腫瘤的生物學(xué)特性 3與細(xì)胞周期監(jiān)控有關(guān)基因與細(xì)胞周期監(jiān)控有關(guān)基因/蛋白異常與腫瘤蛋白異常與腫瘤 P53 基因突變基因突變 50以上人類腫瘤 皮膚病、胃癌、結(jié)腸癌、肺癌、鼻咽癌 基因缺失基因缺失 肺癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌、膀胱癌、膽囊癌、 鼻咽癌 蛋白滅活蛋白滅活 宮

21、頸癌、外陰癌、腮腺、鼻咽癌 （病毒蛋白結(jié)合） 腫瘤的生物學(xué)特性三、腫瘤的浸潤三、腫瘤的浸潤 （一）腫瘤浸潤的概念（一）腫瘤浸潤的概念腫瘤細(xì)胞及代謝產(chǎn)物 侵入、破壞（宿主）周圍正常組織，并在該處增生浸潤是惡性腫瘤的生物學(xué)行為之一，是轉(zhuǎn)移的前奏；浸潤是腫瘤細(xì)胞與宿主之間相互作用的結(jié)果。 腫瘤的生物學(xué)特性（二）腫瘤浸潤的過程（二）腫瘤浸潤的過程 主要包括： 粘連 降解 移動 增生 1. 粘連：粘連：（以癌為例）癌細(xì)胞突破基底膜前，首先要粘 附于基底膜上。 影響細(xì)胞粘連的因素 癌細(xì)胞本身的生物學(xué)特性 基質(zhì)成分的介導(dǎo)腫瘤的生物學(xué)特性 細(xì)胞外基質(zhì)種類 基底膜 基板：致密的膠原蛋白（IV）及基質(zhì) （extr

22、a cell matrix） 網(wǎng)板：網(wǎng)狀纖維及基質(zhì) 間隙基質(zhì) 成分 膠原蛋白（已知14型）：I、II、III型為間隙 （collagen） 基質(zhì) , IV型為基底膜 糖蛋白：包括 Laminin（LN，層連蛋白）* （glycoprotein） Fibronectin（FN，纖維連接蛋白） 腫瘤的生物學(xué)特性 *Laminin是基底膜主要的非膠原成分，介導(dǎo)上皮細(xì)胞（包括 癌細(xì)胞）與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的粘連。*研究顯示浸潤性癌巢前緣細(xì)胞（惡性度高）Laminin-5陽性， 提示表達Laminin（受體）的腫瘤細(xì)胞較易粘附于ECM上。 腫瘤的生物學(xué)特性蛋白多糖： 硫酸軟骨素（proteoglyca

23、n） 透明質(zhì)酸彈性蛋白（elastin） 來源：宿主基質(zhì)：宿主間質(zhì)細(xì)胞/上皮細(xì)胞產(chǎn)生 腫瘤基質(zhì)：腫瘤細(xì)胞分泌 腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子刺激 宿主間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤的生物學(xué)特性2. 酶降解酶降解：癌細(xì)胞粘連于基底膜后，產(chǎn)生IV型膠原酶等 基底膜分解、呈節(jié)段性缺失，利于癌細(xì)胞 穿過。 *研究顯示高轉(zhuǎn)移性傾向的腫瘤細(xì)胞可分泌溶IV型 膠原的金屬蛋白酶（metalloproteinase）。腫瘤的生物學(xué)特性 移動移動：基底膜被酶破壞后，癌細(xì)胞通過自身運動 （移動、阿米巴運動）穿過基底膜，進入 周圍組織間隙中。腫瘤的生物學(xué)特性4. 基質(zhì)內(nèi)增生基質(zhì)內(nèi)增生：進入組織間隙后，借助下列因素： 宿主間質(zhì)營養(yǎng)、支持、信息

24、， 自身不斷分泌各種產(chǎn)物， 惡性腫瘤細(xì)胞的失控性增生特性， 結(jié)果：腫瘤細(xì)胞與宿主間質(zhì)之間形成親密 關(guān)系，并且形成腫瘤浸潤灶或侵襲 局部脈管，體腔面，為腫瘤轉(zhuǎn)移打 下基礎(chǔ)。腫瘤的生物學(xué)特性（三）腫瘤浸潤的途徑（三）腫瘤浸潤的途徑 1. 組織浸潤 (直接蔓延或播散) 2. 淋巴管滲透 3. 血管滲透 4. 漿膜/粘膜面蔓延腫瘤的生物學(xué)特性（四）腫瘤浸潤的機理四）腫瘤浸潤的機理 包括了多種因素 腫瘤本身生物學(xué)特性 周圍間質(zhì)作用 機體的免疫狀況 1. 腫瘤細(xì)胞的增生與運動腫瘤細(xì)胞的增生與運動 （1） 腫瘤細(xì)胞的增生，是浸潤的前提。 不斷增生 腫瘤組織內(nèi)壓力上升 利于向外擴散腫瘤的生物學(xué)特性（2）腫瘤細(xì)

25、胞的運動，利于腫瘤細(xì)胞的擴散。*有研究認(rèn)為腫瘤細(xì)胞的移動能力與某些癌基因表達有關(guān)， ras基因表達高，腫瘤細(xì)胞浸潤能力強， E-cadherin表達減少/缺乏，腫瘤細(xì)胞具更強的浸潤與轉(zhuǎn)移 能力。 腫瘤的生物學(xué)特性2. 腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變（1）腫瘤細(xì)胞表面微絨毛、突足增多 細(xì)胞間接觸、 粘附力下降（2）腫瘤細(xì)胞膜表面糖蛋白的糖基化 糖蛋白分子增大、 糖鏈分支增加 ConA（刀豆素A）的甘露糖特異性 結(jié)合位點減少 細(xì)胞識別、聯(lián)系、粘著力下降腫瘤的生物學(xué)特性（3）腫瘤細(xì)胞表面電荷增加，Ca+結(jié)合力下降，細(xì)胞間橋粒 發(fā)育不全 細(xì)胞間排斥，粘附力下降（4）腫瘤細(xì)胞胞漿內(nèi) E-cadhe

26、rin減少/缺乏（基因突變引起） 細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)改變 細(xì)胞間連接減弱腫瘤的生物學(xué)特性3. 腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的各種物質(zhì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的各種物質(zhì)（1）腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生多種分解酶，分解ECM，包括： 尿激酶型纖溶酶、組織型纖溶酶、組織蛋白酶、 透明質(zhì)酸酶、IV型膠原酶、基質(zhì)溶解酶、肝素 酶、凝血酶等（2）腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生多肽、乳酸等代謝物，溶解小血管 基底膜或活化膠原酶。腫瘤的生物學(xué)特性 （3） 瘤細(xì)胞產(chǎn)生纖溶酶激活因子（PA，plasminogen activator） 在腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移方面，以u-PA作用較大。 u-PA u-纖溶酶原 u-纖溶酶 * 研究顯示肺癌、乳腺癌的u-PAmRNA增加與腫瘤 細(xì)胞浸潤，

27、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)。腫瘤的生物學(xué)特性 （4） 腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生自泌運動因子（AFM）AFM增加結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的相應(yīng)受體 刺激腫瘤細(xì)胞運動腫瘤的生物學(xué)特性4. 間質(zhì)對腫瘤浸潤的作用間質(zhì)對腫瘤浸潤的作用 （1）間質(zhì)細(xì)胞（TAM、TAF）產(chǎn)生多種生長因子/細(xì)胞因子 EGF、PDGF、IGF、HGF、 促進腫瘤細(xì)胞生長、 運動 TGF IL-1、IL-3、IL-6、INF VEGF、FGF、PDGF 刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、 血管形成 （2） 基質(zhì)的一些成分利于腫瘤細(xì)胞粘附 如 Laminin 等（詳見下述的粘附分子）。 腫瘤的生物學(xué)特性5. 機體免疫狀態(tài)機體免疫狀態(tài)： 腫瘤免疫涉及腫瘤細(xì)胞的免疫原性及宿主

28、免疫系統(tǒng)對其 識別和殺滅。機體免疫監(jiān)視殺傷系統(tǒng)主要包括：（1） 抗體依賴細(xì)胞毒細(xì)胞（ADCC）（2） NK細(xì)胞 機體免疫監(jiān)視第一道防線、監(jiān)視和控制 腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移。 *小鼠試驗，大量環(huán)磷酰胺 NK細(xì)胞被清除 移植 瘤迅速轉(zhuǎn) （3）LAK細(xì)胞 (lymphokine-activated killer cells)腫瘤的生物學(xué)特性 （4） 巨噬細(xì)胞 認(rèn)為對肺癌有較強的殺傷作用,局部浸潤 的巨噬細(xì)胞抗腫瘤轉(zhuǎn)移有重要意義。 （5） DC 提呈抗原，激活T細(xì)胞。 （6） T細(xì)胞 種類和功能復(fù)雜。 Ts細(xì)胞 有特異免疫抑制作用、能促腫瘤生長/轉(zhuǎn)移。 Th細(xì)胞 增強殺傷性TC的作用。 CT細(xì)胞（細(xì)胞毒性TC

29、） 對腫瘤細(xì)胞有抑制和 殺傷作用。（5） TIL細(xì)胞 被認(rèn)為是針對腫瘤免疫的淋巴細(xì)胞。 腫瘤的生物學(xué)特性 * 已有較多研究顯示T細(xì)胞亞群比例正常，維持正態(tài)平 衡，才能保持免疫狀態(tài)，很多腫瘤患者往往出現(xiàn)比例 異常。 （7） TIL細(xì)胞 被認(rèn)為是針對腫瘤免疫的淋巴細(xì)胞。 （8） TIM細(xì)胞 被認(rèn)為是針對腫瘤免疫的巨噬細(xì)胞。 腫瘤的生物學(xué)特性四、腫瘤的轉(zhuǎn)移四、腫瘤的轉(zhuǎn)移 （一）腫瘤轉(zhuǎn)移的概念一）腫瘤轉(zhuǎn)移的概念腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)部位 各種轉(zhuǎn)移渠道 不連續(xù)的靶器官/組織繼續(xù)生長 形成與原發(fā)瘤性質(zhì)相同的腫瘤腫瘤的生物學(xué)特性 （二）腫瘤轉(zhuǎn)移的過程（二）腫瘤轉(zhuǎn)移的過程 主要包括：脫離 運轉(zhuǎn) 再生長 1. 脫離脫

30、離：腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)瘤，浸潤在周圍間質(zhì)中 2. 運轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)：與局部毛細(xì)血管/淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞密切接觸 穿透管壁/腔道，進入毛細(xì)血管/淋巴管繼續(xù)生存 運送到靶器官/組織，再穿出毛細(xì)血管/淋巴管 3. 再生長再生長：在靶器官/組織繼續(xù)生長，形成新的繼發(fā)瘤腫瘤的生物學(xué)特性 （三）腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑（三）腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑 1. 淋巴道轉(zhuǎn)移：淋巴道轉(zhuǎn)移：多見于癌。 2. 血道轉(zhuǎn)移血道轉(zhuǎn)移：多見于肉瘤，晚期癌。 3. 種植性轉(zhuǎn)移種植性轉(zhuǎn)移：多見于有腔的器官/近體腔面的腫瘤， 先種植于漿/粘膜面，再經(jīng)淋巴道/血道轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處。 腫瘤的生物學(xué)特性（四）（四） 淋巴道淋巴道/血道轉(zhuǎn)移的方式血道轉(zhuǎn)移的方式 1. 淋巴道淋巴道

31、：瀑布式（近 遠(yuǎn)） 跳躍式 逆行式（ 乳糜池/胸導(dǎo)管受阻 鎖上/頸 淋巴結(jié)） 交叉式（乳腺） 2. 血道血道： 順行式（胃腸 門V 肝） 逆行式（胸腔壓力上升 側(cè)支 椎V 顱腦） 交叉式（主見于房室間隔缺損者）腫瘤的生物學(xué)特性（五）腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性（五）腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性腫瘤轉(zhuǎn)移的靶器官有一定選擇性，非解剖學(xué)/血流力學(xué)所能解釋。 1. 腫瘤轉(zhuǎn)移的靶器官選擇腫瘤轉(zhuǎn)移的靶器官選擇 原發(fā)腫瘤 轉(zhuǎn)移的靶器官 乳腺癌 骨、腦、腎上腺、肺、肝 肺小細(xì)胞癌 骨、腦、肝、胰 肺鱗癌 肝、骨 肺腺癌 腦、骨、肝腫瘤的生物學(xué)特性 原發(fā)腫瘤 轉(zhuǎn)移的靶器官 胃腸道癌 肝、肺 甲狀腺癌 骨 腎癌 骨、肝、肺、腦

32、前列腺癌 骨 肝癌 骨 膀胱癌 腦 皮膚黑色素瘤 肺、腦、腎上腺 神經(jīng)母細(xì)胞瘤 肝、骨、腎上腺腫瘤的生物學(xué)特性2. 靶器官轉(zhuǎn)移瘤的特點靶器官轉(zhuǎn)移瘤的特點（1） 肝轉(zhuǎn)移瘤 多發(fā)而分散；（以胃腸原發(fā)瘤多） 體積大，中央常壞死出血，近表 面具臍凹，甚至大出血； 多不影響肝功（晚期除外）。（2）肺臟轉(zhuǎn)移瘤 常雙側(cè)性、多發(fā)性；（以乳腺、腸胃原 多分布于周邊/全肺； 發(fā)瘤多） 腫瘤大小較一致、球狀、粟粒狀； 常伴胸積液、粘連。 腫瘤的生物學(xué)特性（3）骨轉(zhuǎn)移瘤 多見于短骨（椎骨、肋骨）、扁（以乳腺、肺、前列 骨（盆骨、肩胛骨、顱骨），若 腺等原發(fā)瘤多） 長骨（肱/股骨）以骨髓質(zhì)多見； 常破壞骨質(zhì) 病理性骨折

33、 常引起劇痛； 多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移 貧血/血細(xì)胞刺 激性增加。 腫瘤的生物學(xué)特性 （4）腦轉(zhuǎn)移瘤 多發(fā)性； （50%來自肺癌） 引起明顯占位性病變的癥狀 （顱內(nèi)高壓、頭痛、功能障礙）。 （5）腎轉(zhuǎn)移瘤 雙側(cè)性、多發(fā)性； （以乳腺、肺等 體積小、難發(fā)現(xiàn)，不影響腎功能。 原發(fā)瘤多）腫瘤的生物學(xué)特性 3. 腫瘤轉(zhuǎn)移靶器官選擇的影響因素腫瘤轉(zhuǎn)移靶器官選擇的影響因素（1）原發(fā)瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性：賦予腫瘤不同的轉(zhuǎn)移潛能。 通常：分化差、惡性度高、生長快、病程晚 易轉(zhuǎn)移 例：肺、肝、乳腺、鼻咽、胃腸、宮頸等癌，骨肉瘤， 黑色素瘤。 特殊：局部浸潤、破壞，少轉(zhuǎn)移， 例：基底細(xì)胞癌、軟骨肉瘤、惡性膠質(zhì)瘤； 分化較好、

34、生長較慢，但早發(fā)生轉(zhuǎn)移， 例：甲狀腺濾泡性腺癌，黑色素瘤。 腫瘤的生物學(xué)特性（2） 靶器官微環(huán)境對轉(zhuǎn)移瘤的特殊親和力 可能靶器官局部狀況與原發(fā)部位環(huán)境較一致， 有特殊的趨化物質(zhì)吸引（3）靶器官局部免疫狀況 局部監(jiān)控不足利于轉(zhuǎn)移瘤的生長腫瘤的生物學(xué)特性五、腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)機理五、腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)機理 腫瘤轉(zhuǎn)移是癌/抑癌基因參與調(diào)控的復(fù)雜過程，是腫瘤 發(fā)生和發(fā)展的繼續(xù)，通過一系列轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的異常表達， 調(diào)控著轉(zhuǎn)移的整個過程。 整個過程所涉及的因素是多方面的，包括： 腫瘤細(xì)胞遺傳密碼、表面結(jié)構(gòu)、抗原性、侵襲力、粘附能力； 腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生局部血凝因子,血管生成的能力,分泌代謝功能； 腫瘤細(xì)胞與

35、宿主、腫瘤實質(zhì)細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞之間關(guān)系等問題。 （一）基因調(diào)控與腫瘤轉(zhuǎn)移（一）基因調(diào)控與腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤的生物學(xué)特性 目前研究已顯示10+種癌基因可誘發(fā)/促進癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移Myc、Ras、Mos、Raf、Fes、Fms、Ser、Fos、 p53（M型）、erb-2Ras基因：活化后可使多種細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤，同時伴誘發(fā) 轉(zhuǎn)移潛能。包括N-、K-、H-Ras，以密碼子12、13、61點突變最 常見 蛋白異常/過度表達（P21ras）。P21ras具有與G蛋白相似功能 激化 腺苷酸環(huán)化酶 第二信息通道 細(xì)胞增生、侵襲。 *研究顯示晚期卵巢癌Ras基因突變，K-Ras過度表達 與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。腫瘤的生物學(xué)特性 C

36、D44基因：變異產(chǎn)物多，促進循環(huán)腫瘤細(xì)胞在靶器官定位 作用（機制可能自身信號傳導(dǎo)），有稱之為腫 瘤轉(zhuǎn)移促進基因。 nm23基因：產(chǎn)物為NDPK（核苷酸二磷酸激酶）信息傳導(dǎo) 影 響微管、微絲等細(xì)胞骨架蛋白活動，抑制癌生 長，該基因稱腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。人類 nm23 分H1和H2亞型。 *研究顯示NSCKC胃癌有nm23-H1等位基因缺失，nm23-H1 高表達與轉(zhuǎn)移屬性負(fù)相關(guān)。 腫瘤的生物學(xué)特性TIMP（金屬蛋白酶組織抑制劑、膠原酶抑制劑）： 抑制腫瘤的浸潤（通過參與間質(zhì)膠原酶代謝）， 達到抑制轉(zhuǎn)移，抑制血管生成 。*表達改變 腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移腫瘤的生物學(xué)特性（二）粘附因子與腫瘤轉(zhuǎn)移（二）粘附

37、因子與腫瘤轉(zhuǎn)移 腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移過程實際上就是腫瘤細(xì)胞粘附與解粘附的 過程，所以腫瘤細(xì)胞粘附性在腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移中起極重要 作用。 1. 粘附類型：粘附類型： （1）腫瘤細(xì)胞間粘附 （2）腫瘤細(xì)胞與其他類型細(xì)胞粘附 （3）腫瘤細(xì)胞與ECM粘附腫瘤的生物學(xué)特性2. 粘附因子的種類及作用粘附因子的種類及作用（1）整合素（integrins） 結(jié)構(gòu)：跨膜糖蛋白家族，由、鏈以非共價鏈形成 異二聚體。 鏈至少有15種，鏈至少有9種，組成眾多成員。 包括collagen、laminin、fibronection等 作用：細(xì)胞與ECM間粘附 不同源細(xì)胞的粘附 例如：Laminin介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞粘附于基底膜、脈管外

38、膜、 組織間隙基質(zhì)等，有利于腫瘤細(xì)胞浸潤與轉(zhuǎn)移。腫瘤的生物學(xué)特性（2）鈣粘素（cadherins） 結(jié)構(gòu)：跨膜糖蛋白家族，Ca+依賴性，包括E-、 P-、 N-三類，分布于不同的組織中。 E-類：主要在上皮組織，腫瘤細(xì)胞浸潤與轉(zhuǎn)移 中較重要 P-類：在胎盤組織， N-類：在神經(jīng)組織、骨骼肌。 作用：同源細(xì)胞間粘附 例如：E- cadherin有抑制腫瘤細(xì)胞浸潤作用，高表達 時不轉(zhuǎn)移；低分化肝癌的88%有E- cadherin基 因（16q22-1）丟失；晚期肺癌E- cadherin表達 降低/異常。腫瘤的生物學(xué)特性 （3）免疫球蛋白超級家族（immunoglobulin superfamil

39、y Igsf） 結(jié)構(gòu)：具有免疫球蛋白結(jié)構(gòu)同源單位家族，70-100aa 形成-褶疊結(jié)構(gòu)，兩鏈再以二硫鍵交叉連 結(jié)而成， 主要成員有 MHC、ICAM、VCAM、NCAM、 CEA等。 作用：同源/異源細(xì)胞粘附腫瘤的生物學(xué)特性 ICAM-1： 幫助腫瘤細(xì)胞逃脫細(xì)胞毒性T細(xì)胞和NK細(xì)胞的 免疫監(jiān)視殺傷作用。 VCAM-1：可能協(xié)助腫瘤細(xì)胞逸出循環(huán)脈管，進入靶器官， 增加轉(zhuǎn)移的機率。 NCAM： 丟失時使細(xì)胞生長失控，及高度轉(zhuǎn)移傾向性。 （wilm瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、橫紋肌瘤、SCLC等） CEA： 過度表達利于黑色素瘤，胃腸等腫瘤的浸潤與 轉(zhuǎn)移。腫瘤的生物學(xué)特性（）選擇素（selectins） 結(jié)構(gòu)：跨膜糖蛋白分子端為植物凝聚素樣區(qū)，加上 EGF結(jié)