原料藥生產(chǎn)管理PPT學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1原料藥生產(chǎn)管理原料藥生產(chǎn)管理一、原料藥簡介一、原料藥簡介二、原料藥的生產(chǎn)特點(diǎn)和工藝流程二、原料藥的生產(chǎn)特點(diǎn)和工藝流程三、原料藥生產(chǎn)中關(guān)鍵控制點(diǎn)三、原料藥生產(chǎn)中關(guān)鍵控制點(diǎn)四、生產(chǎn)相關(guān)術(shù)語四、生產(chǎn)相關(guān)術(shù)語五、原料藥制備工藝變更五、原料藥制備工藝變更第1頁/共32頁一、原料藥簡介一、原料藥簡介 指通過化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)指通過化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得的，酵或天然產(chǎn)物分離獲得的，經(jīng)過一個(gè)或多經(jīng)過一個(gè)或多個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制成的個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制成的, 用于制造用于制造藥物制劑的藥物制劑的活性成分，簡稱活性成分，簡稱API（active pharmace

2、utical ingredient）。）。 第2頁/共32頁屬性測試關(guān)鍵或非關(guān)鍵工藝控制或GMP控制鑒別所有鑒別關(guān)鍵的GMP控制物理化學(xué)特性PH，熔點(diǎn)、折射率可以是關(guān)鍵的也可以是非關(guān)鍵的，依賴于API的物理特性及其使用的目的工藝控制和/或GMP控制，依賴于藥物性狀描述物理狀態(tài)（固體、液體等）關(guān)鍵的GMP控制或工藝控制（物理狀態(tài)能被工藝條件影響）含量含量測試關(guān)鍵的工藝控制純度有機(jī)雜質(zhì)（HPLC雜質(zhì)）無機(jī)雜質(zhì)（硫酸鹽殘?jiān)曳郑埩羧苊街亟饘偈中噪s質(zhì)（手性含量和對映體）關(guān)鍵的工藝控制顆粒度顆粒大小堆密度關(guān)鍵 非關(guān)鍵工藝控制微生物純度總量內(nèi)毒素控制微生物關(guān)鍵 非關(guān)鍵工藝控制和/或GMP控制，（如水的質(zhì)

3、量，環(huán)境監(jiān)控）多晶性晶形測試關(guān)鍵 非關(guān)鍵工藝控制第3頁/共32頁原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn)：原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn)：v 往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和/或生物變化過程或生物變化過程v 具有較為復(fù)雜的中間控制過程具有較為復(fù)雜的中間控制過程v 生產(chǎn)過程中往往會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過程生產(chǎn)過程中往往會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過程v 不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同v 同一反應(yīng)設(shè)備有時(shí)會(huì)用于不同的反應(yīng)同一反應(yīng)設(shè)備有時(shí)會(huì)用于不同的反應(yīng)v 自動(dòng)化程度越來越高，自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、過程分自動(dòng)化程度越來越高，自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、過程分析技術(shù)的應(yīng)用越來越多析技術(shù)

4、的應(yīng)用越來越多v 有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚未徹底明了有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚未徹底明了v 污染更多可能來自設(shè)備中物料的降解物，可能會(huì)隨著污染更多可能來自設(shè)備中物料的降解物，可能會(huì)隨著工藝帶到別的設(shè)備中工藝帶到別的設(shè)備中第4頁/共32頁起始原料或中間體起始原料或中間體合成反應(yīng)合成反應(yīng)過濾過濾萃取、分層萃取、分層溶劑、試劑或催化劑溶劑、試劑或催化劑脫色脫色一般生產(chǎn)區(qū)一般生產(chǎn)區(qū)D級(jí)潔凈區(qū)級(jí)潔凈區(qū)過濾過濾水解、分層水解、分層脫色脫色過濾過濾結(jié)晶結(jié)晶離心離心過篩過篩干燥干燥包裝包裝堿液堿液鹽酸鹽酸精制用溶劑精制用溶劑冷純化水冷純化水冷鹽水冷鹽水母液母液去回收塔去回收塔有機(jī)層有機(jī)層去回收塔去回

5、收塔有機(jī)層有機(jī)層去回收塔去回收塔化化學(xué)學(xué)原原料料藥藥的的典典型型工工藝藝流流程程第5頁/共32頁合成原料藥生產(chǎn)每步合成步驟一般包括反應(yīng)和后處理兩部分。合成原料藥生產(chǎn)每步合成步驟一般包括反應(yīng)和后處理兩部分。2.1 反應(yīng)的關(guān)鍵控制點(diǎn)反應(yīng)的關(guān)鍵控制點(diǎn)v反應(yīng)物濃度：選擇一個(gè)適中的反應(yīng)物濃度，使得有一個(gè)較好的反應(yīng)物濃度：選擇一個(gè)適中的反應(yīng)物濃度，使得有一個(gè)較好的反應(yīng)速度、可操作性及可控性反應(yīng)速度、可操作性及可控性v物料配比物料配比：一般會(huì)選擇使一種較便宜的原料過量，來提高較貴原一般會(huì)選擇使一種較便宜的原料過量，來提高較貴原料的轉(zhuǎn)化率料的轉(zhuǎn)化率v投料順序：投料順序的不同將導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)不同的物料配比，而投料順

6、序：投料順序的不同將導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)不同的物料配比，而生成不同的產(chǎn)物。生成不同的產(chǎn)物。v溶劑的選擇溶劑的選擇第6頁/共32頁第7頁/共32頁第8頁/共32頁第9頁/共32頁批批定義：在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在定義：在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品為一同一生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品為一批。批。l連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批； l間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)

7、產(chǎn)品為最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。混合前的產(chǎn)品必須按同一工藝生產(chǎn)并一批。混合前的產(chǎn)品必須按同一工藝生產(chǎn)并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且有可追蹤的記錄。符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且有可追蹤的記錄。 第10頁/共32頁用于識(shí)別用于識(shí)別“批批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字，用以追的一組數(shù)字或字母加數(shù)字，用以追溯和審查該批藥品的生產(chǎn)歷史。溯和審查該批藥品的生產(chǎn)歷史。正常批號(hào)：年正常批號(hào)：年月流水號(hào)，如月流水號(hào)，如011201批，即批，即2001年年12月的第月的第1批批第11頁/共32頁l批生產(chǎn)記錄應(yīng)按產(chǎn)品種類按批歸檔保存至產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄應(yīng)按產(chǎn)品種類按批歸檔保存至產(chǎn)品有效期后一年，未規(guī)定在效期的藥品，其批生有效期后一

8、年，未規(guī)定在效期的藥品，其批生產(chǎn)記錄至少應(yīng)保存三年。產(chǎn)記錄至少應(yīng)保存三年。 第12頁/共32頁規(guī)定為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材規(guī)定為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注意事項(xiàng)、包料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注意事項(xiàng)、包括生產(chǎn)過程中控制的一個(gè)或一套文件。括生產(chǎn)過程中控制的一個(gè)或一套文件。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程：經(jīng)批準(zhǔn)用以指示操作的通用性文標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程：經(jīng)批準(zhǔn)用以指示操作的通用性文件或管理辦法。件或管理辦法。生產(chǎn)工藝規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程一經(jīng)制定，不得任生產(chǎn)工藝規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程一經(jīng)制定，不得任意更改，如需更改時(shí)，應(yīng)按照規(guī)定的程序辦理修意更改，如需更改時(shí)，應(yīng)按照規(guī)定的

9、程序辦理修訂、審批手續(xù)。訂、審批手續(xù)。 第13頁/共32頁第14頁/共32頁原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求）v 擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。獨(dú)檢驗(yàn)，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。v 不得將不合格批次與其它合格批次混合。不得將不合格批次與其它合格批次混合。v 物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證，或混懸劑的原料藥），其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對關(guān)鍵特性驗(yàn)證包括證明混合

10、批次的質(zhì)量均一性及對關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。v 混合可能對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當(dāng)對混合可能對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當(dāng)對最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察。最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察。v 混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。品的生產(chǎn)日期確定。第15頁/共32頁v 將數(shù)個(gè)小批次混合以增加批量；將數(shù)個(gè)小批次混合以增加批量；v 將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個(gè)將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個(gè)批次。批次。原料藥或中間產(chǎn)品混合的情形原料藥或中間產(chǎn)品混合

11、的情形第16頁/共32頁v 變更是指和藥品相關(guān)的各種信息的改變，包括在生變更是指和藥品相關(guān)的各種信息的改變，包括在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、安全性、有效性等方面所發(fā)生的變產(chǎn)、質(zhì)量控制、安全性、有效性等方面所發(fā)生的變化。變更貫穿于藥品整個(gè)生命周期之中。化。變更貫穿于藥品整個(gè)生命周期之中。v “Change is the only constant” “變化是唯一的永恒變化是唯一的永恒” “Change may generate “risk” 變化可能產(chǎn)生變化可能產(chǎn)生“風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)”五、原料藥制備工藝變更五、原料藥制備工藝變更第17頁/共32頁原料藥原料藥制備工藝制備工藝質(zhì)量研究結(jié)構(gòu)確證結(jié)構(gòu)確證安全有效性安全有

12、效性制劑處方工藝制劑處方工藝穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究第18頁/共32頁 結(jié)構(gòu)不能改變結(jié)構(gòu)不能改變 質(zhì)量不能降低質(zhì)量不能降低 穩(wěn)定性不能降低穩(wěn)定性不能降低 總體思路總體思路第19頁/共32頁宜工業(yè)化生產(chǎn)。第20頁/共32頁第21頁/共32頁第22頁/共32頁（4）其他變更：）其他變更： 更換產(chǎn)地：由于更換生產(chǎn)地點(diǎn)，原料藥的制更換產(chǎn)地：由于更換生產(chǎn)地點(diǎn)，原料藥的制備工藝需要進(jìn)行再驗(yàn)證。備工藝需要進(jìn)行再驗(yàn)證。 放大生產(chǎn)：由于放大生產(chǎn)的需要，所用的生放大生產(chǎn)：由于放大生產(chǎn)的需要，所用的生產(chǎn)設(shè)備、試劑的規(guī)格，會(huì)進(jìn)行相應(yīng)的改變產(chǎn)設(shè)備、試劑的規(guī)格，會(huì)進(jìn)行相應(yīng)的改變,反應(yīng)條反應(yīng)條件需要進(jìn)行調(diào)整。件需要進(jìn)行調(diào)整。第

13、23頁/共32頁原料藥工藝變更研究的分類原料藥工藝變更研究的分類變更的分類變更的分類類變更類變更(1)(1)變更試劑、起始原料的來源變更試劑、起始原料的來源v 變更原料藥合成工藝中所用試劑、起始原變更原料藥合成工藝中所用試劑、起始原料的來源，而不變更其質(zhì)量，一般不會(huì)影料的來源，而不變更其質(zhì)量，一般不會(huì)影響原料藥的質(zhì)量，不需要進(jìn)行研究驗(yàn)證工響原料藥的質(zhì)量，不需要進(jìn)行研究驗(yàn)證工作。作。第24頁/共32頁例例1 1：維生素維生素E中間體中間體- 所用起始原料原來由國外進(jìn)口，為節(jié)約成所用起始原料原來由國外進(jìn)口，為節(jié)約成本，改為由國內(nèi)廠家生產(chǎn)本，改為由國內(nèi)廠家生產(chǎn)。 經(jīng)對兩者的質(zhì)量進(jìn)行全面的比較研究，結(jié)

14、經(jīng)對兩者的質(zhì)量進(jìn)行全面的比較研究，結(jié)果表明，國產(chǎn)的質(zhì)量與國外的一致果表明，國產(chǎn)的質(zhì)量與國外的一致。 因此，采用國產(chǎn)的起始原料，不會(huì)引起原因此，采用國產(chǎn)的起始原料，不會(huì)引起原料藥的質(zhì)量降低，可免作進(jìn)一步的驗(yàn)證工作料藥的質(zhì)量降低，可免作進(jìn)一步的驗(yàn)證工作。第25頁/共32頁2)2)提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 這種變更主要包括這種變更主要包括- a. a.增加試劑、起始原料、中間體新的質(zhì)控項(xiàng)目增加試劑、起始原料、中間體新的質(zhì)控項(xiàng)目; ; b. b.提高原有質(zhì)控項(xiàng)目的限度要求提高原有質(zhì)控項(xiàng)目的限度要求; ; c. c.改用專屬性、靈敏度更高的分析方法等。改用

15、專屬性、靈敏度更高的分析方法等。 如如: :所用起始原料或試劑的原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有制定所用起始原料或試劑的原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有制定有關(guān)物質(zhì)的檢查，現(xiàn)增加該項(xiàng)的檢查。有關(guān)物質(zhì)的檢查，現(xiàn)增加該項(xiàng)的檢查。 起始原料或試劑的原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)采用起始原料或試劑的原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)采用TLCTLC的方法，現(xiàn)采用靈敏度和專屬性更高的的方法，現(xiàn)采用靈敏度和專屬性更高的HPLCHPLC法。法。第26頁/共32頁 對于這類變更，實(shí)際上提高了對試劑、對于這類變更，實(shí)際上提高了對試劑、起始原料、中間體的質(zhì)控要求，研究工作起始原料、中間體的質(zhì)控要求，研究工作重點(diǎn)應(yīng)是對增加的方法或變更方法進(jìn)行方重點(diǎn)應(yīng)是對增加的方法或變更方法進(jìn)行

16、方法學(xué)研究驗(yàn)證，以考察方法是否可行。法學(xué)研究驗(yàn)證，以考察方法是否可行。第27頁/共32頁變更的分類變更的分類類變更類變更變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)這種變更包括這種變更包括-a. a. 減少起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)控項(xiàng)目減少起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)控項(xiàng)目; ;b. b. 或放寬限度或放寬限度; ;c. c. 或采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，但新方法在?；虿捎眯路治龇椒ㄌ娲F(xiàn)有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進(jìn)和提高屬性、靈敏度等方面并未得到改進(jìn)和提高 ; ; 前提條件：變更后原料藥的質(zhì)量不得降低前提條件：變更后

17、原料藥的質(zhì)量不得降低 例：某溶劑日常質(zhì)控已采用色譜方法對含量進(jìn)行檢查，申請例：某溶劑日常質(zhì)控已采用色譜方法對含量進(jìn)行檢查，申請刪除沸點(diǎn)檢查等刪除沸點(diǎn)檢查等第28頁/共32頁變更的分類變更的分類類變更類變更此類變更比較復(fù)雜，一般認(rèn)為可能對原料藥或藥品此類變更比較復(fù)雜，一般認(rèn)為可能對原料藥或藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。包括包括: : a. a.變更反應(yīng)條件變更反應(yīng)條件; ; b. b.某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個(gè)合成路線等某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個(gè)合成路線等; ; c. c.將原合成路線中的某中間體作為起始原料將原合成路線中的某中間體作為起始原料; ;第29頁/共32頁 此類變更一般需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作：此類變更一般需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作： 1) 說明變更的原因，說明變更后詳細(xì)工藝路線、操作條件、關(guān)鍵步驟及關(guān)說明變更的原因，說明變更后詳細(xì)工藝路線、操作條件、關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵中間體質(zhì)控方法等情況。并對生產(chǎn)工藝變更前后具體變化列表進(jìn)行總結(jié)鍵中間體質(zhì)控方法等情況。并對生產(chǎn)工藝變更前后具體變化列表進(jìn)行總結(jié)。 2) 對變更所涉及的生產(chǎn)工藝進(jìn)行詳細(xì)的