NSCLC個體化治療的昨天和今天(1)-update

1、晚期NSCLC治療的昨天和今天晚期NSCLC全身治療的發(fā)展貝伐單抗2007培美曲塞20082004多西他賽2003多西他賽最佳支持治療兩藥鉑類單藥貝伐單抗+PC組織學(xué)指導(dǎo)下的治療European Medicines Agency. http:/www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/home/Home_Page.jsp2000紫杉醇吉西他濱1998長春瑞濱1997卡鉑19891970198019902010中位總生存(月)順鉑1978246810200012+吉非替尼2004培美曲塞二線三線未批準(zhǔn)培美曲塞2009厄洛替尼2010一線維持吉非替尼2

2、009厄洛替尼2005晚期NSCLC治療的昨天生存概率01008060402006121824支持治療 (n=362)支持治療+以順鉑為基礎(chǔ)的化療 (n=416)死亡風(fēng)險顯著降低23%HR=0.77; 95%CI=0.63-0.85; P0.0001時間 (月)NSCLCCG. BMJ 1995; 311:899-909.化療在晚期NSCLC治療地位的確立1年生存率顯著提高10% (5%15%)NSCLCCG. BMJ 1995; 311:899-909.當(dāng)時有哪些化療藥物應(yīng)用于NSCLC?1965-1989 環(huán)磷酰胺 白消安 甲氨蝶呤 洛莫司汀 替加氟 絲裂霉素 順鉑 長春地辛 多柔比星 U

3、FT1年(5%15%) 1998年臨床腫瘤研究雜志“1990s的研究顯示，應(yīng)用紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱和伊立替康五種藥物治療具有更高的有效率和更長的生存期”Bunn PA Jr. Kelly K. Clin Cancer Res. 1998; 4(5):1087-100不同第三代化療藥聯(lián)合鉑類的療效匯總研究Schiller(ECOG1594)VanMeerbeck(EORTC)Scagliotti(ILCP)Kelly(SWOG9509)TAX-326方案紫杉醇+順鉑吉西他濱+順鉑多西他賽+順鉑紫杉醇+卡鉑紫杉醇+順鉑吉西他濱+順鉑吉西他濱+紫杉醇長春瑞濱+順鉑吉西他濱+順鉑紫杉

4、醇+卡鉑紫杉醇+卡鉑長春瑞濱+順鉑長春瑞濱+順鉑多西他賽+順鉑多西他賽+卡鉑N288288289290159160161201205201206202394406404ORR(%)212217173136273030322528253224中位生存期(月)9.98.08.0一年生存率(%)313631343531263737433836414638作者GanzHelsingCullenGridelliThongprasertAndersonRansonRoszkowskiShepherd化療方案長春堿/順鉑依托泊苷/卡

5、鉑絲裂霉素/環(huán)磷酰胺/順鉑長春瑞濱環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑或絲裂霉素/順鉑/長春堿吉西他濱紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇(2個劑量)與BSC相比，化療可顯著改善晚期NSCLC的生活質(zhì)量主要結(jié)果KPS評分無差異CT組身體(P=0.01)、社會功能(P=0.03)高于BSC組，且整體QoL有更好的趨勢(P=0.06)；CT組的疼痛(P=0.004)、睡眠紊亂(P=0.03)及呼吸困難(P=0.04)癥狀顯著改善CT組整體QoL改善，BSC組QoL惡化(P=0.007)CT組認(rèn)知功能優(yōu)于BSC組(P=0.02); 整體健康狀態(tài)有更好的趨勢(P=0.06)。CT組的疼痛(P=0.02)，呼吸困難(P=0.

6、05)癥狀改善；惡心，嘔吐(P=0.07)，脫發(fā)(P0.001)，便秘(P=0.002)及神經(jīng)病變(P=0.04)在CT組惡化CT組在FLIC(P=0.05)及QLi(P=0.02)量表中整體QoL評分更好2個月時,整體QoL改善情況CTvs BSC 組：38% vs24% (P=0.065); 4個月時,44% vs25%(P=0.015),2個月時,CT組的疼痛、乏力、咳嗽、情緒功能顯著改善;但BSC組呼吸困難、角色功能及脫發(fā)情況要好于CT組除了CT組在早期評估的功能性活動要優(yōu)于BSC外(P=0.04)，其余無差別CT組的情緒功能(P0.05)，疼痛(P0.001)，呼吸困難(P1600例

7、晚期NSCLC一線治療的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、全球多中心的III期研究Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51JMDB中預(yù)設(shè)的非鱗癌亞組分析顯示：培美曲塞/順鉑治療非鱗癌的OS更好培美曲塞/ 順鉑(N=512)吉西他濱 /順鉑(N=488)10.4 mos(9.6, 11.2)Median(95% CI)Adjusted HR(95% CI)11.8 mos(10.4, 13.2)0.81(0.70, 0.94)優(yōu)效性檢驗 P=0.005Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(2

8、1):3543-51OSPARAMOUNT：誘導(dǎo)+維持階段的結(jié)果進(jìn)一步證明培美曲塞對非鱗癌患者的生存優(yōu)勢1.00.20.0612243036培美曲塞 (n=359)：中位16.9個月安慰劑 (n-180)：中位14.0個月18時間 (月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191Paz-Ares L, et al. 2012ASCOAbstract LBA7507.0受試患者培美曲塞 +BSCN=35927620013877150安慰劑 + BSCN=1801327849238 0三大臨床試驗共同證明培美曲塞是晚期NSCLC非鱗癌患者的優(yōu)先選擇NSCLC組織

9、學(xué)分組一線治療Pem/Cis vs.Gem/Cis維持治療Pem vs. Placebo二線治療Pem vs. DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鱗癌*mOS(月)N=61811.0N=63410.1N=32515.5N=15610.3N=2059.3N=1948.0校對的HR(95% CI)P值0.84(0.74, 0.96)0.0110.70(0.56, 0.88)0.0020.78(0.61, 1.00)0.048鱗癌mOS(月)N=2449.4N=29910.8N=1169.9N=6610.8N=786.2N=947.4校對的HR(95% CI)P值1

10、.23(1.00, 1.51)0.0501.07(0.77, 1.50)0.6781.56(1.08, 2.26)0.018*非鱗癌包括：腺癌、大細(xì)胞癌和其他未確定類型的NSCLCWCLC 2009 Scagliotti et al.,Abstract # B2.6組織學(xué)類型與藥物副作用 化療貝伐單抗只用于非鱗癌晚期NSCLC治療 在一項隨機(jī)II期研究中，有9例患者死于治療相關(guān)毒性，主要原因為大咯血、肺出血、肝衰竭等 貝伐單抗治療患者中有6例發(fā)生咯血，其中4例為致命性的 該研究中觀察到貝伐單抗治療引起的致命性出血和鱗狀細(xì)胞組織學(xué)間的關(guān)聯(lián)，因此在后期的研究中入組標(biāo)準(zhǔn)排除鱗癌患者Johnson D

11、H, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91組織學(xué)類型與藥物副作用 索拉非尼用于NSCLC治療的探索 研究于2008-2-18宣布提早終止 中期分析沒有生存獲益(10.7m vs. 10.6m)，而索拉非尼治療組鱗癌患者的相關(guān)死亡增加(HR 1.85)鱗癌非鱗癌Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842NCCN指南20112011 V1 NSCLC NCCN Guideline; 2010 V1 NSCLC NCCN Guideline2010與化療藥物療效可能相關(guān)的分子標(biāo)志

12、物基因ERCC1BRCA1RRM1TSP53K-ras tubulin狀態(tài)表達(dá)增加表達(dá)增加表達(dá)增加突變突變同型異構(gòu)體3表達(dá)增加藥物鉑類吉西他濱培美曲塞多種藥物鉑類泰素緩解率問題檢測方法和標(biāo)準(zhǔn)的問題-表達(dá)定量的問題缺少設(shè)計合理的前瞻性研究目前仍不能作為臨床實踐的推薦,但這是今后的方向之一正在進(jìn)行的相關(guān)臨床研究NCT01424709 IV期NSCLC 既往未接受化療或靶向治療N=120R吉西他濱/順鉑 ，最多6周期；或進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性進(jìn)行ERCC1和RRM1的檢測吉西他濱/順鉑RRM1低表達(dá)/BRCA1低表達(dá)RRM1高表達(dá)/BRCA1低表達(dá)伊立替康/順鉑吉西他濱/多西他賽RRM1低表達(dá)/B

13、RCA1高表達(dá)RRM1高表達(dá)/BRCA1高表達(dá)多西他賽預(yù)計2013年結(jié)束首要終點：ORR次要終點：OS、 PFS等正在進(jìn)行的相關(guān)臨床研究275例晚期初治的NSCLC患者ECOG PS 0-1年齡18歲隨機(jī)入組組B: 標(biāo)準(zhǔn)治療組吉西他濱/卡鉑Q3w，6 cycleNCT00499109組A多西他賽60mg/m2 + 諾維本45mg/m2 D 1, 15 every 28 days吉西他濱1250mg/m2D 1, 8every 21 days+多西他賽75mg/m2 D 1 every 21 days卡鉑AUC5 + 多西他賽75mg/m2 D 1 every 21 days卡鉑AUC5 + 吉

14、西他濱1250mg/m2D 1, 8 every 21 daysERCC1高表達(dá)RRM1高表達(dá)ERCC1高表達(dá)RRM1低表達(dá)ERCC1低表達(dá)RRM1高表達(dá)ERCC1低表達(dá)RRM1低表達(dá)首要終點：PFS次要終點：OS、ORR預(yù)計2015年結(jié)束 研究設(shè)計：NCT01401192 IIIB和IV期的NSCLC非鱗癌患者 既往未接受化療或靶向治療 ECOG 0-1N=304RTS陰性TS陽性正在進(jìn)行的相關(guān)臨床研究吉西他濱/順鉑；吉西他濱 1000mg/m2 D1, D8；順鉑 70mg/m2 D1every 3 weeks首要終點：TS表達(dá)的預(yù)測價值次要終點：ORRR培美曲塞/順鉑；培美曲塞500mg

15、/m2 D1,D8 ；順鉑 70mg/m2D1 every 3 weeks吉西他濱/順鉑；吉西他濱 1000mg/m2 D1, D8；順鉑 70mg/m2 D1every 3 weeks培美曲塞/順鉑；培美曲塞 500mg/m2 D1,D8 ；順鉑 70mg/m2D1 every 3 weeksEGFR-TKI在晚期NSCLC治療的應(yīng)用ISEL研究亞裔亞組生存期BR.21研究總生存期Erlotinib vs Placebo6.7 vs 4.7J Thorac Oncol. 2006 Oct;1(8):847-55.Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 3

16、53(2): 123-32EGFR突變和野生型的療效(亞組分析)302010050608070Mutation positive patientsMutation negative patientsGefitinibCarboplatin / paclitaxelEGFR M+ odds ratio (95% CI) = 2.75(1.65, 4.60), p=0.0001EGFR M- odds ratio (95% CI) = 0.04(0.01, 0.27), p=0.001340Overallresponserate (%)(n=132) (n=129)(n=91)(n=85)療效的差

17、異也使我們更清楚靶向藥物需很好的選擇人群才能獲得好的效果-這必然需有準(zhǔn)確的檢測為依托71.2%47.3%1.1%23.5%Probability of progression-free survivalProbability of progression-free survivalIPASS研究：EGFR突變狀態(tài)是EGFR-TKI靶向藥物療效強(qiáng)有力的預(yù)測因子 研究結(jié)果：High EGFR-gene-copy number,mutation positiveHigh EGFR-gene-copy number,mutation negative5120510942541108274Gefitin

18、ib 96C/PAt risk :26100002950000319240481216201.00.20.0240481216201.00.20.0Gefitinib (n=96)Carboplatin/paclitaxel (n=94)HR (95% CI) = 0.48 (0.34, 0.67)-No. events gefitinib, 70 (72.9%)-No. events C/P, 79 (84.0%)Gefitinib (n=26)Carboplatin/paclitaxel (n=29)HR (95% CI) = 3.85 (2.09, 7

19、.09)-No. events gefitinib, 26 (100%)-No. events C/P, 24 (82.8%)MonthsMonthsMok T et al. WCLC2009.EGFR突變狀態(tài)是EGFR-TKI藥物療效預(yù)測因子得到進(jìn)一步驗證作者M(jìn)okLeeMitsudomiMaemondoZhouRosell研究IPASSFirst-SIGNALWJTOG 3405NEJGSG002OPTIMALEURTACN ( EGFR突變+ )26142174230154175RR71.2% vs 47.384.6% vs 37.5%62.1% vs 32.2%73.7% vs 30.

20、7%83% vs 36%83% vs 36%中位 PFS(月)9.8 vs 6.48.4 vs 6.79.2 vs 6.310.8 vs 5.413.1 vs 4.69.7 vs 5.2OS(月)18.8 vs. 17.421.3 vs. 23.335.5 vs. 38.827.7 vs. 26.622.69 vs. 28.8519.3 vs. 19.6Mitsudomi T, et al. 2012 ASCOAbstract # 7521.InoueA, et al. 2011ASCOAbstract # 7519.Zhou C. et al. 2012 ASCOAbstract # 752

21、0.Rosell R. et al. 2012ASCOAbstract # 7522.EGFR突變者TKI用不用比什么時候用更重要!Meta分析顯示：與化療相比，EGFR-TKI可改善EGFR突變患者的PFS，但不能延長OSBria E. et al. Ann of Oncol. 2011; 22(10): 2277-85.PFS (%)OPTIMAL：研究設(shè)計與最初報告的結(jié)果Zhou CC, et al. Lancet Oncol 2011; 12:735-742.厄洛替尼(n=83)卡鉑+吉西他濱(n=82) 復(fù)發(fā)或晚期IIIB/IV期NSCLC EGFR基因敏感突變 既往未化療 ECOG

22、 PS 0-2 N=165主要終點PFSR男性：40%吸煙：30%腺癌：87%中位PFS (月)厄洛替尼吉西他濱+卡鉑13.14.6HR=0.1695%CI=0.10-0.26P0.000110080604020005101520厄洛替尼 (n=82)吉西他濱聯(lián)合卡鉑 (n=72)時間 (月)OSEGFR突變患者的整體治療策略，化療和EGFR-TKI同樣重要 同時接受EGFR-TKI與化療患者的OS達(dá)30.39月0.4010201.04030時間 (月)Zhou CC, et al. 2012 ASCOAbstract 7520.EGFR-TKI聯(lián)合化療 (n=94)：中位3

23、0.39個月僅EGFR-TKI (n=33)：僅化療 (n=21)：中位20.67個月中位11.70個月EGFR-TKI+化療 vs. 僅化療：P=0.0001僅EGFR-TKI vs. 僅化療：P=0.057Log-rank P值0.000102010 ASCO TORCH研究顯示：對于未經(jīng)選擇的患者，一線化療顯著優(yōu)于EGFR-TKIGridelli C, et al. 2010ASCOAbstract # 7508.TKI對野生型效果差用對順序生存12個月2011 ASCO INNOVATIONS研究再次證實非選擇人群，化療是基石Thomas M, et al. 2011ASCOAbstr

24、act # 7504.對于EGFR突變陰性或未知的患者，一線首選化療PFSTAILOR：PFSGarassino MC, et al. 2012ASCOAbstract 7501.總生存數(shù)據(jù)尚不成熟1.00.201234567HR=0.6995%CI=0.52-0.93P=0.0140多西他賽 (n=110)：中位3.4個月厄洛替尼 (n=109)：中位2.4個月6個月PFS：28.9% vs. 16.9%時間 (月)Crizotinib治療ALK-陽性NSCLC患者的腫瘤緩解情況1. Camidge et al., ASCO 2011;Abs #25012. Riely e

25、t al., IASLC 2011;Abs #O31.052Crizotinib治療ALK-陽性NSCLC患者21340P=0.180%60%40%20%100%80%年A. T. Shaw, et al. ASCO 2011,Abstract # 7507自二/三線Crizotinib治療HR=0.49；P=0.02ALK對照 vs.ALK/EGFR野生型對照亞組：HR=1.42；ALKCrizotinib(n=30)ALK對照(n=23)野生型對照(n=125)中位OS (月)1年OS (%)2年OS ( %)NR705564412114732培美曲塞用于ALK陽性患者取得不錯的療效Lee

26、 JO. et al. J Thorac Oncol. 2011; 6(9): 1474-80.Camidge DR et al. J Thorac Oncol. 2011; 6(4):774-80.培美曲塞二線及二線以后治療有些腫瘤療效存在交叉的情況1,000 例肺腺癌標(biāo)本驅(qū)動基因突變狀態(tài): 來自NCI 肺癌突變聯(lián)盟(LCMC)的報道 單個驅(qū)動基因突變狀態(tài)的發(fā)生率Kris MG. et al. ASCO 2011,Abstract # 7506.經(jīng)過檢測54% (280/516)的腫瘤有突變 (CI 50-59%)AKT1NRASMEK1METAMPHER2PIK3CABRAF 2%雙重突變

27、 3%未檢測到突變非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動基因腺癌驅(qū)動基因ASCO2011ASCO2012鱗癌驅(qū)動基因腺或鱗癌60%已知驅(qū)動基因97%驅(qū)動基因互排斥97%的基因突變互相排斥單個突變數(shù)ALKAKTBRAFEGFRHER2KRASMEK1METNRASPIK3CAALK (38)X1211AKT (1)XBRAF (9)X1X13EGFR (89)HER2 (3)XXKRAS (114)MEK1 (2)X1111MET AMP (3)NRAS (2)PIK3CA (6)XXXKris MG. et al. ASCO 2011,Abstract # 7506.PROFILE 1001：克唑替尼治療ROS1

28、重排的晚期NSCLC ROS1染色體重排產(chǎn)生致癌熔合激酶和異常的酪氨酸激酶活性 I期劑量遞增研究克唑替尼250mg BID治療ROS1-陽性NSCLC的療效與安全性隊列分析 (n=15)根據(jù)RECIST 1.0，ORR8周時DCRALK陰性腺癌Shaw AT, et al. ASCO 2012. Abstract 7508.PROFILE 1001：結(jié)論ROS1染色體重排是一類罕見但分子學(xué)獨特的NSCLC患者亞組克唑替尼治療ROS1重排晚期NSCLC顯示了較強(qiáng)的抗腫瘤活性O(shè)RR: 57.1%DCR: 79.0%在該組患者中克唑替尼的毒性可接受Shaw AT, et al. ASCO 2012.

29、 Abstract 7508.發(fā)現(xiàn)新的RET融合基因KIF5B-RET(K15:R12)Capelletti M. et al. 2012 ASCO Abstract 7510.舒尼替尼治療不吸煙NSCLC的一項研究(ongoing) 晚期NSCLC 既往接受1次化療 三陰性(EGFR/KRAS/ALK)舒尼替尼50mg/d, 4/2N=35比較緩解患者與無緩解患者的分子學(xué) 不吸煙或已知RET重排PI: Geoff Oxnard 主要終點：ORR 次要終點：RET重排亞組的活性Capelletti M, et al. 2012 ASCO Abstract 7510.這些靶點能否為鱗癌提供治療藥

30、物？研究階段FGFR1PIK3CAPTENDDR2藥物已獲批積極研究中非對照研究臨床前階段可能，也許有可能，Wolf et alAACR 2012（BGJ398）(驅(qū)動突變 vs 乘客突變？) 但研究很少Hammerman et alCancer Discover 2011(Dasatinib)Joel W. Neal, 2012ASCO Discussion on Abstracts 7503-7505.BMS-936558 人IgG4抗PD-1抗體 無Fc效應(yīng)功能(ADCC, CDC) 與PD-1的結(jié)合性好，封閉PD-L1和PD-L2 在一項治療實體腫瘤的人體劑量遞增研究中證明毒性可控，且

31、有臨床療效Brahmer JR, et al. 2012ASCOAbstract 7509.研究設(shè)計：I期多劑量研究第1天*第15天*第29天*第43天* 第57天掃描快速進(jìn)展或臨床不可耐受的毒性CR/PR/SD或PD單臨床癥狀穩(wěn)定退出癥狀惡化每8周隨訪一次，共隨訪48周治療至更加明顯得CR或PD，不可耐受的毒性或至12個療程(96周）*每2周靜脈注射用于NSCLC患者的劑量：1, 3, 10 mg/kg入組人群：晚期MEL, RCC, NSCLC, CRC或CRPC，經(jīng)1-5次全身治療進(jìn)展的患者首要研究終點：評估BMS-936558的安全性和耐受性次要研究終點：評估抗瘤活性、藥效Brahmer JR, et al. 2012ASCOAbstract 7509.BMS-936558在NSCLC患者的臨床活性患者所有NSCLCNSCLC劑量(mg/kg)1-101310患者數(shù)n76181939ORRn(%)14(18)1(6)6(32)7(18)持續(xù)反應(yīng)時間(m)1.9+ 至30.8+9.2+1.9+至30.8+3.7+至14.8+S