手性藥物應用

1、手性藥物1004200137彭麗莉彭麗莉前言 手性（Chirality)是自然界的本質(zhì)屬性之一。含手性因素的的化學藥物的對映體在人體內(nèi)的藥理活性、代謝過程及毒性存在顯著的差異。當前手性藥物的研究已成為國際新藥研究的主要方向之一。 手性藥物（chiral drug ）：手性藥物是指藥物的分子結構中存在手性因素，而且由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物，其中只含有效對映體或者以有效對映體為主。研究必要性 1953年，聯(lián)邦德國Chemie制藥公司研究了一種名為“沙利度胺”的新藥，該藥對孕婦的妊娠嘔吐療效極佳，Chemie公司在1957年將該藥以商品名“反應?！闭酵葡蚴袌?。兩年以后，歐洲的醫(yī)生開始發(fā)

2、現(xiàn)，本地區(qū)畸形嬰兒的出生率明顯上升，此后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)12000多名因母親服用反應停而導致的海豹嬰兒！這一事件成為醫(yī)學史上的一大悲劇。后來經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，反應停是一種手性藥物，它的左旋體有鎮(zhèn)靜作用，但是右旋體對胚胎有很強的致畸作用。 很明顯，研究手性藥物對于科學研究以及人類健康有著重要意義。圖1反應停的結構式不同的手性分子的作用關系：不同的手性分子的作用關系：1、兩種對映體一種有治療藥理活性，另一種產(chǎn)生毒副作用；2、兩種對映體的藥理活性可相互協(xié)同，具有互補作用；3、一個對映體具有顯著的活性但其對映體活性很低或無活性； 4、兩種對映體有等同或相類似的藥理活性，但作用強度有差異。制取方法： 1、從天然產(chǎn)

3、物中提取、從天然產(chǎn)物中提取 在某些生物體中含有具備生理活性在某些生物體中含有具備生理活性的的天然產(chǎn)物天然產(chǎn)物，可用適當?shù)姆椒ㄌ崛《?，可用適當?shù)姆椒ㄌ崛《玫降绞中曰衔锸中曰衔?，某些，某些手手性藥性藥物物是從動植是從動植物中提取的物中提取的氨基酸氨基酸、萜類化合物和生物、萜類化合物和生物堿。如堿。如:具有極強抗癌活性的紫杉醇最初具有極強抗癌活性的紫杉醇最初是從紫杉樹樹皮中發(fā)現(xiàn)和提取的。是從紫杉樹樹皮中發(fā)現(xiàn)和提取的。2、外消旋體拆分法外消旋體拆分法 通過拆分外消旋體在通過拆分外消旋體在手手性藥性藥物物的獲取方法中是的獲取方法中是最常用的方法。目前為止報道的拆分方法有機械拆最常用的方法。目前為

4、止報道的拆分方法有機械拆分法、化學拆分法、微生物拆分法和晶種分法、化學拆分法、微生物拆分法和晶種結晶法結晶法等。等。 化學拆分法是最常用和最基本的有效方法，它化學拆分法是最常用和最基本的有效方法，它首先將等量左旋和首先將等量左旋和右旋體右旋體所組成的所組成的外消旋體外消旋體與另一與另一種純的種純的光學異構光學異構體體(左旋體左旋體或者右旋體或者右旋體)作用生成兩個作用生成兩個理化性質(zhì)有所不同的理化性質(zhì)有所不同的非對映體非對映體，然后利用其物理性，然后利用其物理性質(zhì)的溶解性不同，一種溶解另一種結晶，用過濾將質(zhì)的溶解性不同，一種溶解另一種結晶，用過濾將其分開，再用結晶一其分開，再用結晶一重結晶重結

5、晶手段將其提純，然后去手段將其提純，然后去掉這種純的光學異構體，就能得到純的左旋體或右掉這種純的光學異構體，就能得到純的左旋體或右旋體。旋體。3、生物合成生物合成 生物催化的生物催化的不對稱合成不對稱合成是以是以微生物微生物和酶作為和酶作為催化劑催化劑、立體選擇性立體選擇性控制合成控制合成手性化合物手性化合物的方法。用酶作為的方法。用酶作為催化催化劑劑是人們所熟悉的，它的高反應活性和高度的立體選擇是人們所熟悉的，它的高反應活性和高度的立體選擇性一直是人們夢寐以求的目標。有機合成和精細化工行性一直是人們夢寐以求的目標。有機合成和精細化工行業(yè)越來越多地利用生物催化轉化天然或非天然的業(yè)越來越多地利用

6、生物催化轉化天然或非天然的底物底物，獲得有用的獲得有用的中間體中間體或產(chǎn)物。目前常用生物催化的或產(chǎn)物。目前常用生物催化的有機合有機合成成反應主要有水解反應反應主要有水解反應酯化反應酯化反應、還原反應還原反應和和氧化反氧化反應應等。自等。自90年代以來己成功地用合成年代以來己成功地用合成 內(nèi)酞胺類抗生內(nèi)酞胺類抗生素母核、維生素素母核、維生素C、L一肉毒堿、一肉毒堿、D一泛酸手性前體、一泛酸手性前體、 體體藥物、旋藥物、旋氨基酸氨基酸、前列腺素等。、前列腺素等。4、化學合成、化學合成 通過不對稱反應立體定向合成中一通過不對稱反應立體定向合成中一對映體對映體是獲得是獲得手手性性藥藥物物最直接的方法最

7、直接的方法.主要有手性源法、主要有手性源法、手性助劑手性助劑法、手性試法、手性試劑法和不對稱劑法和不對稱催化催化合成方法。合成方法。5、手性源合成、手性源合成 手性源合成是以天然手性物質(zhì)為原料，經(jīng)構型保持或手性源合成是以天然手性物質(zhì)為原料，經(jīng)構型保持或構型轉化等化學反應合成新的手性物質(zhì)。在手性源合成中，構型轉化等化學反應合成新的手性物質(zhì)。在手性源合成中，所有的合成轉變都必須是高度選擇性的，通過這些反應最所有的合成轉變都必須是高度選擇性的，通過這些反應最終將手性源分子轉變成目標終將手性源分子轉變成目標手性分子手性分子。碳水化合物、。碳水化合物、有機有機酸酸、氨基酸氨基酸,菇類化合及生物堿是非常有

8、用的菇類化合及生物堿是非常有用的手性合成手性合成起始起始原料，并可用于復雜分子的原料，并可用于復雜分子的全合成全合成中。中。6、手性助劑法、手性助劑法 手性助劑手性助劑法利用手性輔助劑和法利用手性輔助劑和底物底物作用生成作用生成手性中間體，經(jīng)不對稱反應后得到新的手性中間體，經(jīng)不對稱反應后得到新的反應中間反應中間體體，回收手性劑后得到目標，回收手性劑后得到目標手性分子手性分子。藥物。藥物(S)一一荼普生就是以荼普生就是以酮類酮類化合物為原料利用化合物為原料利用手性助劑手性助劑灑石酸酯來制備的。灑石酸酯來制備的。7、手性試劑法、手性試劑法 手性試劑和手性試劑和前手性前手性底物作用生成底物作用生成光

9、學活性光學活性產(chǎn)產(chǎn)物。目前，手性試劑誘導已經(jīng)成為化學方法誘導物。目前，手性試劑誘導已經(jīng)成為化學方法誘導中最常用的方法之一。如：中最常用的方法之一。如：q蒎烯獲得的手性硼蒎烯獲得的手性硼烷基化試劑已用于前列腺素中間體的制備。烷基化試劑已用于前列腺素中間體的制備。8、催化不對稱合成、催化不對稱合成 在在不對稱合成不對稱合成的諸多方法中，最理想的是的諸多方法中，最理想的是催化催化不對稱合成，它具有手性增殖、高不對稱合成，它具有手性增殖、高對映選對映選擇性擇性、經(jīng)濟，易于實現(xiàn)工業(yè)化的優(yōu)點，其中的、經(jīng)濟，易于實現(xiàn)工業(yè)化的優(yōu)點，其中的手性實體僅為催化量。手性實體可以是簡單的手性實體僅為催化量。手性實體可以

10、是簡單的化學化學催化劑催化劑或或生物催化劑生物催化劑，選擇一種好的手性，選擇一種好的手性催化劑可使手性增值催化劑可使手性增值10萬倍。萬倍。1990，年，年諾貝爾諾貝爾化學獎化學獎獲得者獲得者哈佛大學哈佛大學Corey教授稱不對稱催教授稱不對稱催化中的手性化中的手性催化劑催化劑為為“化學酶化學酶。這是化學家從。這是化學家從合成的角度將合成的角度將生物酶生物酶法化學化。即化學型的手法化學化。即化學型的手性性催化劑催化劑代替了生物酶的功能。代替了生物酶的功能。2001年，年，諾貝諾貝爾化學獎爾化學獎授予在不對稱催化技術領域作出杰出授予在不對稱催化技術領域作出杰出貢獻的貢獻的Navori等二位化學家

11、。等二位化學家。9、不對稱催化氫化反應、不對稱催化氫化反應 不對稱不對稱催化氫化反應催化氫化反應是在手性是在手性催化劑催化劑作用下氫分子將含有作用下氫分子將含有碳碳、碳氮、碳氧碳碳、碳氮、碳氧雙鍵雙鍵的的烯烴烯烴、亞胺亞胺和酮類等和酮類等前手性前手性底物加成底物加成轉化為手性中心含氫的產(chǎn)物。如：治療神經(jīng)系統(tǒng)帕金森病的藥轉化為手性中心含氫的產(chǎn)物。如：治療神經(jīng)系統(tǒng)帕金森病的藥物物左旋多巴，以及左旋多巴，以及孟山都公司孟山都公司年銷售額達年銷售額達10億美元的高效消億美元的高效消炎解熱鎮(zhèn)痛藥炎解熱鎮(zhèn)痛藥(s)荼普生。荼普生。10、不對稱催化氧化反應、不對稱催化氧化反應 雙鍵不對稱催化氧化在雙鍵不對稱

12、催化氧化在手手性藥性藥物物生產(chǎn)中具有重要地位它生產(chǎn)中具有重要地位它包括不對稱環(huán)氧化和不對稱雙包括不對稱環(huán)氧化和不對稱雙羥基。羥基。1988年，年，Sharpless用用手性手性配體配體金雞納堿金雞納堿與四氧化餓與四氧化餓進行烯烴的不對稱催化進行烯烴的不對稱催化羥基化羥基化反應反應，現(xiàn)己成功用于抗癌藥物，現(xiàn)己成功用于抗癌藥物紫杉醇邊鏈的紫杉醇邊鏈的不對稱合成不對稱合成。 11、不對稱催化環(huán)丙烷化反應、不對稱催化環(huán)丙烷化反應 光學活性的環(huán)丙烷類化合物具有重要的生物活性。工業(yè)光學活性的環(huán)丙烷類化合物具有重要的生物活性。工業(yè)上主要利用不對稱環(huán)丙烷化反應合成除蟲菊醋或生產(chǎn)擬除蟲上主要利用不對稱環(huán)丙烷化反

13、應合成除蟲菊醋或生產(chǎn)擬除蟲菊醋類農(nóng)藥，菊醋類農(nóng)藥，12、不對稱催化羰基合成、不對稱催化羰基合成反應反應 羰基合成可用來合成羰基合成可用來合成手手性性藥藥物物，如消炎鎮(zhèn)痛解熱新藥，如消炎鎮(zhèn)痛解熱新藥布布洛洛分。分。 另有不對稱催化另有不對稱催化羰基羰基還原還原反應和不對稱雙鍵轉移反應合反應和不對稱雙鍵轉移反應合成等，目前均已用于工業(yè)生產(chǎn)成等，目前均已用于工業(yè)生產(chǎn)之中。之中。目前的手性藥物：目前的手性藥物： 目前臨床上常用的1850多種藥物中有1045多種是手性藥物，高達62%。像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性藥物。研究進展：研究進展： 抗艾滋病的手性藥物合成方法學的研究取得

14、了重要進展抗艾滋病的手性藥物合成方法學的研究取得了重要進展完成了具有自主知識產(chǎn)權的抗完成了具有自主知識產(chǎn)權的抗HIV新藥的臨床前研究。新藥的臨床前研究。 建立了幾種手性配體及金屬催化劑的負載化新方法以及建立了幾種手性配體及金屬催化劑的負載化新方法以及“均相催化一液液兩相分離均相催化一液液兩相分離”催化劑分離回收新方法，發(fā)展催化劑分離回收新方法，發(fā)展了以水和聚乙二醇為反應介質(zhì)的環(huán)境友好的不對稱反應，將負了以水和聚乙二醇為反應介質(zhì)的環(huán)境友好的不對稱反應，將負載手性催化劑應用于羰基還原反應及抗抑郁癥的手性藥物的合載手性催化劑應用于羰基還原反應及抗抑郁癥的手性藥物的合成。成。 對苯環(huán)壬酯和戊乙奎醚光學

15、異構體的合成進行了較系統(tǒng)的對苯環(huán)壬酯和戊乙奎醚光學異構體的合成進行了較系統(tǒng)的研究，建立了研究，建立了M受體各亞型特異性評價和篩選模型，研究了各受體各亞型特異性評價和篩選模型，研究了各個光學異構體的藥理活性和毒性。發(fā)現(xiàn)了兩個目標藥物的活性個光學異構體的藥理活性和毒性。發(fā)現(xiàn)了兩個目標藥物的活性異構體，為進一步開發(fā)這類藥物打下了基礎。異構體，為進一步開發(fā)這類藥物打下了基礎。 目前，國內(nèi)使用手性制藥技術推動產(chǎn)品升級的制藥企業(yè)主要有恒瑞醫(yī)藥、華邦制藥和現(xiàn)代制藥，由于其擁有優(yōu)勢突出的技術，因而產(chǎn)品面臨著極其廣閼的市場前景，對公司業(yè)績本身也具有強大的支撐力量。 前景： 手性藥物不僅療效好（有的手性藥物療效是

16、原來消旋藥物的幾倍甚至幾十倍），而且副作用較小。在藥品安全備受重視的今天，手性藥物頗受市場歡迎。另外，與創(chuàng)制新藥相比，開發(fā)手性藥物風險小、周期短、耗資少、成果大，許多國家投入巨資開發(fā)手性藥物，一系列從消旋藥物研發(fā)出來的手性藥物不斷問世。 隨著手性技術的不斷改進，單一對映體手性藥物已在治療心血管病、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等方面得到廣泛應用。專家分析，在手性藥物化學品中，市場最需要、有可能會較快研發(fā)出來的藥物包括紅細胞生成素生血劑、干擾素和單克隆抗體、抗癌藥、長效抗組胺藥、神經(jīng)氨酸酶抑制抗病毒藥物、非苯異丙胺厭食劑、惡唑烷酮抗菌素、D苯丙氨酸和噻唑烷二酮抗糖尿病制劑等。 多數(shù)治療藥物種類將為手性化學品提供有多數(shù)治療藥物種類將為手性化學品提供有利的增長機會。實際上，專利藥品生產(chǎn)廠家將利的增長機會。實際上，專利藥品生產(chǎn)廠家將越來越多地轉到旋光純化合物，預計在以后的越來越多地轉到旋光純化合物，預計在以后的5年期間，市場上超過半數(shù)的新藥將會含有旋光年期間，市場上超過半數(shù)的新藥將會含有旋光純活性成分。而且，藥品生產(chǎn)廠家將會擴大手純活性成分。而且，藥品生產(chǎn)廠家將會擴大手性化學品的使用，對現(xiàn)有的產(chǎn)品加強專利保護，性化學品的使用，對現(xiàn)有的產(chǎn)品加強專利保護，開發(fā)具有安全、有效和方便優(yōu)勢的新治療劑。開發(fā)具有安全、有效和方