T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展

1、t細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展張巧花教授張巧花教授山西醫(yī)學科學院山西醫(yī)學科學院 山西大醫(yī)院淋巴瘤科山西大醫(yī)院淋巴瘤科認識認識t細胞非霍奇金淋巴瘤（細胞非霍奇金淋巴瘤（t-nhl）1）高度異質性，病理分型復雜）高度異質性，病理分型復雜3）在我國發(fā)病率高于歐美國家）在我國發(fā)病率高于歐美國家5）無特異的基因）無特異的基因marker和蛋白標記和蛋白標記除除alk+間變大細胞淋巴瘤外，療效差間變大細胞淋巴瘤外，療效差4）病因、發(fā)病機制不清）病因、發(fā)病機制不清2）臨床表現(xiàn)為侵襲性和高度侵襲性）臨床表現(xiàn)為侵襲性和高度侵襲性t-nhl占我國淋巴瘤的占我國淋巴瘤的34%，歐美國家的，歐

2、美國家的15%t cell ptcl alcl 病病 理理 分分 型型發(fā)發(fā) 病病 率率armitage jo, et al. j clin oncol. 1998;16:2780-2795.非霍奇金淋巴瘤1125例臨床病理分析-癌癥進展2006年05期 1.流行病因及發(fā)病率流行病因及發(fā)病率 2. t-nhl基礎研究未取得突破進展。基礎研究未取得突破進展。 發(fā)病機制不清，是一個發(fā)病機制不清，是一個 謎謎 人類人類t細胞淋巴瘤病毒（細胞淋巴瘤病毒（htlv） 是是 1980年日本科學家發(fā)現(xiàn)并首次證明年日本科學家發(fā)現(xiàn)并首次證明htlv可直接導致可直接導致 人類人類t細胞白血病細胞白血病 /淋巴瘤淋巴

3、瘤的的rna病毒。病毒。 日本西南部，西非和拉美加勒比海地區(qū)是高流行區(qū)。日本西南部，西非和拉美加勒比海地區(qū)是高流行區(qū)。90年代的流行病學調查發(fā)現(xiàn)，福建省沿海地區(qū)莆田、福清、福年代的流行病學調查發(fā)現(xiàn)，福建省沿海地區(qū)莆田、福清、福鼎等曾是小流行區(qū)。鼎等曾是小流行區(qū)。 eb病毒（病毒（ebv） 鼻腔鼻腔t/nk細胞淋巴瘤與細胞淋巴瘤與ebv感染有關感染有關，約 80%-100%患者患者ebv 陽性。陽性。 3.病毒與病毒與t細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 t細胞淋巴瘤遺傳學改變細胞淋巴瘤遺傳學改變亞型亞型 遺傳學改變遺傳學改變 血管免疫母血管免疫母t細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤(aitcl) +3、+5、+x；間變大

4、細胞淋巴瘤間變大細胞淋巴瘤(alcl) 2q23異常，異常， 包括包括t(2；5) (p23;q35)， t( 1;2)(q25；p23)， t(2；3)(p23；q35) 自然殺傷自然殺傷t細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤(nkt) 6號、號、1號染色體異常號染色體異常 del(6)(q21；q25)或或i(6)(p t細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤/白血病白血病(atcl) 多個染色體斷裂多個染色體斷裂(6) lp22、2q、3q、14q32 預后較差預后較差 獲得性獲得性7q 預后好預后好腸病型腸病型t細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 (etcl) +9q外周外周t細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤,非特異性非特異性(ptcl-u)

5、t(5；9)(q33；q22)。一、一、t細胞淋巴瘤基礎研究進展細胞淋巴瘤基礎研究進展alk嵌合蛋白的產(chǎn)生機制：嵌合蛋白的產(chǎn)生機制： 位于位于2p23染色體上的染色體上的alk基因重排導致的遺傳學改基因重排導致的遺傳學改變，產(chǎn)生變，產(chǎn)生alk嵌合蛋白。其中最常見的是位于嵌合蛋白。其中最常見的是位于5號染色體號染色體上的上的 核磷酸蛋白（核磷酸蛋白（npm）融合形成）融合形成t(2;5)(p23;q35)易易位。位。 其它常見的融合基因位于其它常見的融合基因位于1號染色體的肌球蛋白號染色體的肌球蛋白3基基因（因（tpm3）,占占10%-20%。 位于位于3號染色體的號染色體的tfg,占占2%-5

6、%。其。其t細胞免疫表細胞免疫表型經(jīng)常缺失，也有甚至裸型。型經(jīng)常缺失，也有甚至裸型。 最近已明確最近已明確cxcl13是鑒別是鑒別aitl與與ptcl-nos的有用標志。的有用標志。從病理亞型認識從病理亞型認識t細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤沒有臨床治療知識的，沒有臨床治療知識的， 不是個好的病理大夫。不是個好的病理大夫。沒有病理知識的，沒有病理知識的， 不是個好的醫(yī)師。不是個好的醫(yī)師。2008年年who淋巴瘤新分類淋巴瘤新分類t細胞部分細胞部分t-淋巴母細胞白血病/淋巴瘤成熟t/nk細胞淋巴瘤1、t前淋巴細胞白血病2、t大顆粒淋巴細胞白血病3、慢性nk細胞淋巴增殖性疾患4、侵襲性nk細胞白血病5、成人

7、t細胞白血病/淋巴瘤6、ebv相關的克隆性淋巴組織增殖性疾患（兒童） 兒童系統(tǒng)性ebv陽性t細胞增殖性疾?。ㄅc慢性活動性ebv感染相關） 種痘水皰病樣淋巴瘤7、結外nk/t細胞淋巴瘤，鼻型8、腸病相關t細胞淋巴瘤9、肝脾t細胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎樣t細胞淋巴瘤11、蕈樣霉菌病12、賽塞里綜合征13、原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤14、原發(fā)皮膚侵襲性嗜表皮cd8陽性細胞毒性t淋巴瘤15、原發(fā)皮膚gamma/deltat細胞淋巴瘤16、原發(fā)皮膚小/中cd4陽性t細胞淋巴瘤17、外周外周t細胞淋巴瘤，非特殊類型細胞淋巴瘤，非特殊類型18、血管免疫母細胞t細胞淋巴瘤19、alk陽性間變性大細胞淋巴瘤20

8、、alk陰性間變性大細胞淋巴瘤圖1 1314例診斷明確t細胞及自然殺傷/t細胞淋巴瘤研究病例的構成圖。j clin oncol 26:4124-4130. (c) 2008 by american society of clinical oncology 1.1.t細胞淋巴瘤有無標準的一線治療方案細胞淋巴瘤有無標準的一線治療方案 2.2.是否有比是否有比chopchop方案療效更好的方案方案療效更好的方案 3.3.如何評價造血干細胞移植在外周如何評價造血干細胞移植在外周t t細胞淋巴瘤的作用細胞淋巴瘤的作用地位地位 4.4.一線治療的方案是否需根據(jù)病理亞型選擇一線治療的方案是否需根據(jù)病理亞型選

9、擇?二、如何提高二、如何提高t細胞淋巴瘤的治療效果？細胞淋巴瘤的治療效果？關注熱點關注熱點德國德國300例例ptcl患者隨機分患者隨機分4組：組： chop-14,chop-21,choep-14,choep-21 在在chop基礎上縮短周期或加強化療基礎上縮短周期或加強化療os和和efs均無明顯改善。均無明顯改善。美國美國md anderson癌癥中心的研究表明癌癥中心的研究表明： hyper-cavd,m-bacos,ashop,mine, cr率與率與chop無顯著差異，也無顯著生存受益。無顯著差異，也無顯著生存受益。lnh98t8實驗表明：實驗表明： 老年患者以鉑類為主的方案不優(yōu)于蒽環(huán)

10、類為主的方案 結論：結論：ptcl仍無標準一線治療方案 尚無比比chop方案療效更好的方案方案療效更好的方案 chop chop方案治療方案治療ptcl3ptcl3年總生存率占年總生存率占53.9%53.9%造血干細胞移植：造血干細胞移植：1.自體造血干細胞移植（自體造血干細胞移植（asct） gel-tamo 37例ptcl cr1, 5年os 80%，pfs 79% gelcab 17例 ptcl 4年os 39%，pfs 30% lnh-93 asct與acvbp 比較，療效相當 無論是回顧性還是前瞻性研究，無論是回顧性還是前瞻性研究， 初次獲得初次獲得pr/cr后即進行后即進行自體造血

11、干細胞移植，其自體造血干細胞移植，其3年生存率均高于化療，在年生存率均高于化療，在48%-73%之間。之間。2. 異基因造血干細胞移植異基因造血干細胞移植 作為骨髓受侵、或自體干細胞移植失敗的患者，復發(fā)作為骨髓受侵、或自體干細胞移植失敗的患者，復發(fā) /難治性難治性ptcl的治療可能有效：的治療可能有效： corrdinl ii期臨床試驗期臨床試驗 復發(fā)復發(fā) /難治性難治性ptcl 3年os 81%，pfs 64% 造血干細胞移植治療造血干細胞移植治療 t-nhl的作用尚需探索的作用尚需探索1.1.外周外周t t細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤- -非特指型（非特指型（ptcl-uptcl-u）起源：成熟t

12、淋巴細胞，不表達脫氧核苷酰轉移酶（tdt) 多數(shù)為多數(shù)為cd4+cd8-表型表型，表達不同的，表達不同的th1/th2的表面趨化因子受體的表面趨化因子受體可能會存在生物學異質性可能會存在生物學異質性。流行病學 明顯地域特征：亞洲高發(fā)，歐美低病因： 不詳，部分與htlv-1和ebv感染有關是是最常見最常見的的t-nhl。國內(nèi)約占。國內(nèi)約占50%-60%。不同亞型需不同個體化治療方案不同亞型需不同個體化治療方案nccn指南一線治療指南一線治療 ( ( 非皮膚型非皮膚型ptclptcl的原則的原則) )首選臨床試驗，首選臨床試驗， alk；外周；外周t非特指型非特指型chop14chop21chop

13、+icechop+ivehypercavd一線鞏固治療：大劑量化療一線鞏固治療：大劑量化療+造血干細胞移植造血干細胞移植nccn指南二線治療指南二線治療 對于耐受大劑量化療的患者對于耐受大劑量化療的患者 選臨床實驗，其次為選臨床實驗，其次為dhap、eshap、gdp方案、方案、gemox方案、方案、ice方案、方案、mini-beam方案、方案、mine方方案，案，組蛋白去乙?；敢种苿?。 不能耐受大劑量化療的患者首先考慮參加臨床試驗，不能耐受大劑量化療的患者首先考慮參加臨床試驗，其次使用新藥其次使用新藥:難治難治t細胞淋巴瘤治療：細胞淋巴瘤治療：1).核苷類抗腫瘤藥核苷類抗腫瘤藥吉西他濱吉

14、西他濱 ：一種脫氧胞苷類似物：一種脫氧胞苷類似物。 方案方案 orr(%) cr (%) 1年年os率率 ttp1.吉西他濱單藥吉西他濱單藥 復發(fā)復發(fā) 60692.吉西他濱（吉西他濱（1g/m2，d1、8、15） +順鉑順鉑+甲基潑尼松甲基潑尼松 gem-p方案方案 難治難治/復發(fā)復發(fā) 69 19 68 123天天3.吉西他濱吉西他濱 70+長春瑞濱聯(lián)合粒長春瑞濱聯(lián)合粒g-csf4.吉西他濱聯(lián)合吉西他濱聯(lián)合chope方案方案 77 （chop-eg） 2).單克隆抗體單克隆抗體 單抗單抗 cr (%) 2年年ffs(%) 阿侖單抗（阿侖單抗（cd52單抗）單抗） 30 mg，ih,d1 24例

15、例ptcl 71 48 聯(lián)合聯(lián)合chop方案方案* zanolimumab(th-cd4抗原抗原) 21 例復發(fā)例復發(fā)ptcl 2 /21 期臨床試驗期臨床試驗 orr 33% 抗抗cd25單抗（釔單抗（釔90標記）標記） i/ii期期 orr 56% 抗抗cd30抗體嵌合假單胞菌外毒素抗體嵌合假單胞菌外毒素 ii期期 orr 33% *但感染并發(fā)癥發(fā)生率較高，但感染并發(fā)癥發(fā)生率較高， 3).新型抗葉酸藥新型抗葉酸藥pralatrexate 109例 10例cr, 18例pr，orr27%2010-7-30 放射免疫治療放射免疫治療 分子靶向治療分子靶向治療: - bortezomib的更好應

16、用的更好應用 - mtor - vegf ? - flavopiridol ?目標目標: 個體化治療個體化治療 !5432101,0,9,8,7,6,5,4,3,2,10,0mclmcl治療展望治療展望5)重組嵌合性免疫毒素重組嵌合性免疫毒素(免疫毒素免疫毒素/免疫偶聯(lián)物免疫偶聯(lián)物) denileukin diftitox (ontak) 白介素白介素-2受體融合蛋白受體融合蛋白， 一項一項期臨床試驗中，期臨床試驗中，27例復發(fā)例復發(fā)/難治難治ptcl患者，患者， orr 48% 、cr率率22%和和sd率率29%6)組蛋白乙?；D移酶抑制劑：組蛋白乙?；D移酶抑制劑：depsipepetid

17、e ii期orr26% saha7）放射免疫治療）放射免疫治療藥物靶點病例數(shù)臨床研究核苷類似物核苷類似物吉西他濱非特異性dna合成抑制10orr 60%arag506u78(nelarabine)前藥對t細胞選擇性的毒性8期orr 14%免疫毒素免疫毒素denilenukin difitoxil-2 受體14期orr 50%組蛋白乙?；D移酶抑制劑組蛋白乙?；D移酶抑制劑depsipeptide組蛋白去乙?；?9期orr 26%單克隆抗體單克隆抗體抗cd25抗體，釔-90標記cd2518/期 orr 56%阿侖單抗（alemtuzumab)cd5214pilot orr 36%阿侖單抗氟達拉濱

18、ctx+admcd5223pilot orr 61%sgn30(嵌合性單抗）cd305期 orr 33%mdx-060 (完全人源化的抗cd30)cd306期 orr33%5f11 (完全人源化的抗cd30)cd30-正在進行期研究km2760-抗ccr4(嵌合性單抗）ccr4-正在進行臨床前研究savage kj. hematology (am soc hematol educ program). 2005;:267-772.結外結外 nk/t細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤，鼻和鼻型流行病學：多流行于亞洲和中南美洲，西方少見形態(tài)學：血管中心性浸潤，血管破壞和壞死病因：與ebv感染有關患病年齡和性別：男

19、多于女，中位43歲鼻鼻 ：原發(fā)于鼻腔：原發(fā)于鼻腔鼻型：原發(fā)于鼻以外的淋巴結外部位，皮膚、鼻型：原發(fā)于鼻以外的淋巴結外部位，皮膚、 軟組織、胃腸等軟組織、胃腸等分子遺傳學改變表達抗原：表達表達cd56+同時，又表達某些同時，又表達某些t細細 胞抗原胞抗原cd45ro、cd2,但不表達膜但不表達膜 表面表面cd3、cd4、cd5、cd20。tcr基因重排：-基因重排最常見p53過度表達，大多數(shù)患者表達過度表達，大多數(shù)患者表達ebv潛伏膜蛋白潛伏膜蛋白6號、號、1號染色體異常，號染色體異常，del(6)(q21；q25)或或i(6)(p鼻型nk/t細胞淋巴瘤臨床表現(xiàn)：通常結外病變和局限性/期好發(fā)于鼻

20、腔和鼻竇，很少累及眼眶/眼結外病變：皮膚、軟組織、胃腸道、睪丸、 腎、上呼吸道病理特征：血管破壞性增殖、侵襲性的臨床過程治療：對化療抗拒，療效差預后較差：5y-os 20%-30%早期結外早期結外nk/t細胞淋巴瘤采用細胞淋巴瘤采用放療為主放療為主， 有效率有效率80%，復發(fā)率，復發(fā)率50% 采用聯(lián)合化療采用聯(lián)合化療的綜合治療模式的綜合治療模式nccn指南建議：指南建議： 1.i期沒有危險因素的，單用放療期沒有危險因素的，單用放療54gy,或用含或用含l-asp的化療聯(lián)合放療的化療聯(lián)合放療50gy. 2.伴有任何危險因素及伴有任何危險因素及ii期的患者建議參加臨床研究或期的患者建議參加臨床研究

21、或用含用含l-asp的化療聯(lián)合放療的化療聯(lián)合放療50gy.1. i-ii期期nk/t細胞淋巴瘤的治療細胞淋巴瘤的治療nk/t細胞淋巴瘤預后因素細胞淋巴瘤預后因素年齡60yecog ps評分2b癥狀ldh升高區(qū)域淋巴結侵犯lti（局部腫瘤浸潤）組織學ki-67表達高ebv-dna 6.1*107淋巴細胞絕對值低黃慧強教授等研究提示：鼻腔nk/t細胞淋巴瘤患者表現(xiàn)有反復鼻腔粘膜組織壞死、惡臭，其發(fā)生原因可能是淋巴瘤細胞釋放等炎癥釋放因子，并且在其發(fā)生過程中發(fā)揮作用。2. iii-iv期期nk/t細胞淋巴瘤治療細胞淋巴瘤治療采用化療為主化療為主，蒽環(huán)類藥物化療效果不佳，含l-asp方案化療越來越受到

22、重視。2.iii/iv期、復發(fā)難治期、復發(fā)難治nk/t細胞淋巴瘤的治療細胞淋巴瘤的治療方案方案單位單位 作者作者病例病例療效（療效（%）（cr orr 3yos 5yos）國外國外15例復發(fā)難治例復發(fā)難治nk/t細胞淋細胞淋巴瘤巴瘤47 87 epoch中山大學中山大學腫瘤醫(yī)院腫瘤醫(yī)院34例初治例初治nk/t細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤45.5 60.6 46smile日本日本復發(fā)難治復發(fā)難治nk/t細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤50 67 中山大學中山大學腫瘤醫(yī)院腫瘤醫(yī)院10例例nk/t細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤嚴重的骨髓抵制，肝功、胰腺功嚴重的骨髓抵制，肝功、胰腺功能損害，患者難以耐受，故療效能損害，患者難以耐受

23、，故療效不理想不理想lasp+dxm+vcr北京勇教北京勇教授等授等chop治療失敗的結外治療失敗的結外nk/t細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤 55.9aspametdex(lasp+mtx+dxm)法國法國jaccard等等19例復發(fā)難治例復發(fā)難治nk/t細胞淋細胞淋巴瘤巴瘤61 （不良反應比（不良反應比smile低）低） nccn指南建議：指南建議： iii-iv期鼻期鼻nk/t細胞淋巴瘤，細胞淋巴瘤， 參加臨床研究或使用含參加臨床研究或使用含l-asp的化療加放療的化療加放療50gy,并建議干細胞移植作為高?；颊呒皬桶l(fā)難治患者的并建議干細胞移植作為高?；颊呒皬桶l(fā)難治患者的鞏固治療。鞏固治療。作用機

24、制：作用機制： l-asp為取自大腸桿菌的酶制劑類抗腫瘤藥為取自大腸桿菌的酶制劑類抗腫瘤藥 物物,是一個獨特的抗腫瘤藥物，通過水解血清是一個獨特的抗腫瘤藥物，通過水解血清 中腫瘤細胞的必需氨基酸中腫瘤細胞的必需氨基酸-門冬酰胺，導致門冬酰胺，導致 腫瘤細胞腫瘤細胞dna及蛋白質合成受阻，故及蛋白質合成受阻，故l-asp 不受耐藥蛋白不受耐藥蛋白p-gp的影響。的影響。對于不能自身對于不能自身 合成門冬酰胺的腫瘤細胞具有獨特的選擇性。合成門冬酰胺的腫瘤細胞具有獨特的選擇性。 l-asp亦可通過干擾細胞亦可通過干擾細胞dna、rna合成合成 而起抗腫瘤作用而起抗腫瘤作用 。副作用：副作用： 1.可

25、引起過敏反應?？梢疬^敏反應。 2. 可引起發(fā)熱現(xiàn)象?？梢鸢l(fā)熱現(xiàn)象。 3. 可發(fā)生胰腺炎?；熐耙约盎熤械椭嬍??？砂l(fā)生胰腺炎?；熐耙约盎熤械椭嬍?。 4. 血漿蛋白低下，凝血障礙、局部出血。血脂質血漿蛋白低下，凝血障礙、局部出血。血脂質 過高或過低，氮質血癥和肝、腎功能嚴重損害過高或過低，氮質血癥和肝、腎功能嚴重損害 者忌用。者忌用。 5.有人報告有的病人有心血管系統(tǒng)癥狀。有人報告有的病人有心血管系統(tǒng)癥狀。3.血管免疫母細胞淋巴瘤血管免疫母細胞淋巴瘤（ aitl ）流行病學：占所有nhl的4%-6%患者年齡：中位64歲臨床表現(xiàn) 發(fā)熱、皮疹、全身淋巴結腫大和多克隆高球蛋白血癥為本病，胸

26、腹水、自身免疫性溶血性貧血等臨床分期：多為/期病變aitl分子遺傳學改變表達成熟t細胞抗原：cd2+、cd3+、cd4+、cd5+。最具特征是表達濾泡樹突細胞（fdc）標志：cd21+、cd23+或cd35+ 90%aitl腫瘤t細胞cd10異常表達、 染色體異常：3號、5號和x染色體三體性異常最常見與預后關系：tcr鏈基因和ig基因重排預后較差復雜的染色體組型與生存降低有關受累的淋巴結均可檢測到ebv基因組aitl治療治療治療：含蒽環(huán)類的聯(lián)合化療，chop方案療效和預后：cr50%-70%，5年os10%-30%，mst3年復發(fā)患者對免疫抑制劑有效： 低劑量mtx/強的松、環(huán)孢霉素、嘌呤類似

27、物等4.t淋巴母細胞淋巴瘤（淋巴母細胞淋巴瘤（ t-lbl ）流行病學：lbl占所有nhl的2%，其中t-lbl占80%患者年齡：中位30歲臨床表現(xiàn)lbl發(fā)病率兒童高于成人，男性高于女性t-lbl發(fā)病比b-lbl更年輕，縱隔腫塊和骨髓累及更多見，高發(fā)年齡為10-20多歲，臨床表現(xiàn)往往是前縱隔大腫塊，胸腔積液，上腔靜脈壓迫綜合征，氣管阻塞，心包積液，頸部、鎖骨上及腋下淋巴結累及等t-lbl分子遺傳學改變表達抗原：腫瘤細胞表達tdt。cd7和胞漿cd3常常陽性，cd3陽性診斷t-lbl可信度較高。cd1a、cd2、cd4、cd5、cd8可有不同表達。t-lbl的tcr或鏈基因重組可在相當多病例中發(fā)生，但亦可缺乏。t-lbl治療治療傳統(tǒng)治療侵襲性傳統(tǒng)治療侵襲性nhl的方案效果差，推薦采用的方案效果差，推薦采用all的的方案：方案：bmf-90、hyper-cvad。兒童兒童lbl預后較好，采用更高劑量的預后較好，采用更高劑量的mtx。預防性顱腦照射的作用尚不肯