右美托咪定在圍術(shù)期神經(jīng)認知障礙防治中的研究進展

1、右美托咪定在圍術(shù)期神經(jīng)認知障礙防治中的研究進展中國社會老齡化趨勢嚴峻，2050年我國60歲以上老年人口將超過4億，隨著老齡化社會的到來，圍手術(shù)期神經(jīng)認知障礙（perioperativeneurocognitivedisorders，PND）成為圍術(shù)期醫(yī)學(xué)研究的焦點。PND被用來描述術(shù)前和術(shù)后12月內(nèi)發(fā)生的所有神經(jīng)認知功能紊亂，包括先前的術(shù)后譫妄（postoperativedelirium，POD）和術(shù)后認知功能障礙（postoperativecognitivedysfunction，POCD）。據(jù)以往研究顯示，60歲以上手術(shù)患者有50%發(fā)生POCD，老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)POD的發(fā)生率為4%53%，

2、POD每持續(xù)48h患者死亡的風(fēng)險將增加10%20%。PND嚴重威脅人類健康，影響患者的生活和生命質(zhì)量，是目前亟待解決的科學(xué)問題。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是一種高選擇性的2腎上腺素受體激動劑，因其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮，且無呼吸抑制作用廣泛應(yīng)用于臨床麻醉。近年來，Dex在PND中的保護作用引起學(xué)者們的廣泛關(guān)注；Dex通過抑制炎癥反應(yīng)，減輕應(yīng)激反應(yīng)，促進神經(jīng)發(fā)生，改善神經(jīng)元凋亡等發(fā)揮重要作用。本文就Dex防治POD和POCD的作用及機制進行綜述。1.Dex與PODPOD被定義為術(shù)后7d內(nèi)或者出院前發(fā)生的一種急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，以注意力不集中和思維混亂為其主要特征，目前病

3、理生理機制未明。心臟手術(shù)患者POD的發(fā)生率為57%，非心臟手術(shù)POD的發(fā)生率為13%50%?；颊咦陨淼囊蛩?，如年齡、受教育程度、易感性、合并癥，醫(yī)源性的因素，如手術(shù)麻醉、睡眠剝奪、膀胱導(dǎo)尿管都與POD的發(fā)生相關(guān)。POD延長住院時間，增加醫(yī)療費用，加劇認知功能惡化，如治療不及時，可導(dǎo)致癡呆，甚至增加死亡率。我們回顧了Dex對POD的防治作用，尤其是Dex應(yīng)用于患者術(shù)后入重癥監(jiān)護病房（ICU）后POD的防治。在Dex應(yīng)用于非心臟手術(shù)POD防治中的研究發(fā)現(xiàn)，非心臟手術(shù)后入ICU的老年患者術(shù)后早期接受Dex治療，可降低POD的發(fā)生率，提高術(shù)后6個月、1年和2年的生存率，改善患者的認知功能和生活質(zhì)量。S

4、u等研究發(fā)現(xiàn)老年患者術(shù)后在ICU預(yù)防性低劑量、長時間輸注Dex可明顯改善POD的發(fā)生；研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，從手術(shù)結(jié)束入ICU到術(shù)后第1天8:00接受靜脈輸注Dex0.1g/（kgh）可顯著降低術(shù)后POD發(fā)生率（9%vs23%）。Lee等研究證明Dex劑量及輸注時間在預(yù)防POD中的重要性。研究結(jié)果表明，與手術(shù)結(jié)束前15min輸注1g/kg負荷量的Dex相比，麻醉誘導(dǎo)至手術(shù)結(jié)束輸注1g/kg負荷量及0.20.7g/（kgh）維持量的Dex在改善POD的發(fā)生率（9.5%vs18.4%）和持續(xù)時間（2.00.5）dvs（2.30.6）d方面效果更顯著。然而，Deiner和Kim等研究均發(fā)現(xiàn)術(shù)中使

5、用Dex并不能預(yù)防POD的發(fā)生。兩項研究術(shù)中試驗組輸注Dex的劑量為0.5g/（kgh），對照組均為生理鹽水。其中一項研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中輸注Dex即不能預(yù)防POD的發(fā)生（12.2%vs11.4%），也不能改善術(shù)后3個月、6個月的認知功能。另一項研究證明，術(shù)中使用Dex躁動的發(fā)生率降低（13%vs35%），但2組POD的發(fā)生率無明顯差異（15%vs15%）。術(shù)中的細胞因子和兒茶酚胺結(jié)果可能解釋這一現(xiàn)象。盡管術(shù)中輸注Dex可以降低所有的促炎和抗炎因子，但其對IL-10的抑制作用遠大于其他細胞因子，最終導(dǎo)致Dex不能發(fā)揮抗炎作用。此外，也有少量的研究報道了非心臟手術(shù)后Dex治療譫妄的臨床效果。Choi等

6、研究發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后入ICU后發(fā)生譫妄的患者接受0.3g/（kgh）的Dex治療顯著降低了患者ICU總住院時間和譫妄發(fā)生后ICU停留時間。非心臟手術(shù)中Dex的用藥時機與其預(yù)防POD的臨床效果密切相關(guān)，Dex防治POD的合適劑量、用藥時長有待進一步深入研究。另一方面，Dex用于心臟手術(shù)POD的防治。心臟手術(shù)患者圍手術(shù)期輸注Dex顯著降低了譫妄的發(fā)生率（5.46%vs7.42%）。Park等研究發(fā)現(xiàn)，與瑞芬太尼對照組相比，心肺轉(zhuǎn)流術(shù)后患者在冠心病加強監(jiān)護病房使用Dex顯著降低了POD的發(fā)生率（8.96%vs22.67%）。Subramaniam等一項研究將120名冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary

7、arterybypassgrafting，CABG）的患者隨機分組，發(fā)現(xiàn)術(shù)后使用Dex組，術(shù)后48h阿片類藥物的消耗量有所下降，但在POD的發(fā)生率、嚴重程度或持續(xù)時間方面均無統(tǒng)計學(xué)意義。值得注意的是Dex對心臟手術(shù)患者譫妄和認知的影響，還需要在更大的隊列中進一步研究。此外，Dex用于防治兒童POD效果顯著，Dex應(yīng)用以低劑量為主。研究發(fā)現(xiàn)，314歲接受扁桃體切除術(shù)的兒童患者，麻醉誘導(dǎo)后10min內(nèi)輸注50mL含1g/kgDex的生理鹽水，顯著降低患兒入麻醉護理單元20、30min出現(xiàn)POD的頻率（16.1%vs48.3%，12.9%vs41.4%）和嚴重程度。在POD的基礎(chǔ)研究方面，由于缺乏P

8、OD的動物模型，POD的病理生理學(xué)研究仍處于起步階段，Dex預(yù)防/治療POD的機制也少有報道。Dex防治POD的臨床研究以Dex預(yù)防POD多見。此外，目前Dex防治POD的臨床研究由于樣本量、用藥時機、持續(xù)泵注時間、劑量、對照組選擇等不同而導(dǎo)致研究結(jié)果多樣化。近期，新的指南提出POD需隨訪至術(shù)后7d或出院前；下一步的研究應(yīng)在考慮以上因素的前提下，需要大樣本、多中心的臨床研究進一步明確Dex用于防治POD的安全性和有效性；同時也需要動物模型探索POD的發(fā)生機制。2.Dex與POCDPOCD是老年人術(shù)后常見的神經(jīng)并發(fā)癥，多重因素參與其發(fā)生、發(fā)展過程。術(shù)后7dPOCD發(fā)生率為28.5%，3個月發(fā)生率

9、為9.9%。POCD影響患者的生活質(zhì)量，加重家庭負擔(dān)，占用醫(yī)療資源，給個人、家庭和社會帶來了沉重的壓力和負擔(dān)。目前臨床上尚無防治POCD的有效藥物。Dex因其抗炎、腦保護作用而被應(yīng)用于POCD的預(yù)防和治療。Dex用于成人和老年人POCD的預(yù)防。Xu等研究報道了接受原位肝移植手術(shù)的患者，接受負荷劑量1g/kg的Dex治療10min，隨后在手術(shù)結(jié)束前以0.3g/（kgh）維持量注射，與生理鹽水對照組相比，Dex組POCD發(fā)生率明顯降低（P0.05）。Dex組-淀粉樣蛋白和tau蛋白水平在手術(shù)結(jié)束時、術(shù)后1d、7d低于對照組相應(yīng)時間點。年齡是POCD確定的發(fā)病高危因素。麻醉誘導(dǎo)前給予Dex0.5g/

10、kg，術(shù)中以0.5、0.8g/（kgh）的速率輸注能降低老年患者腹腔鏡下結(jié)直腸癌手術(shù)術(shù)后早期POCD的發(fā)生率。其中以0.5g/（kgh）的速率輸注Dex效果好且副作用少。Dex在老年患者白內(nèi)障手術(shù)、腹腔鏡卵巢囊腫切除術(shù)的應(yīng)用也有此效果。發(fā)表在Anaesthesia的一項前瞻性、多中心、隨機對照試驗研究了接受胃腸開腹術(shù)的老年患者術(shù)中注射Dex是否會影響術(shù)后6個月的認知，研究發(fā)現(xiàn)，與生理鹽水對照組相比，Dex可降低術(shù)后3d和7d認知功能障礙發(fā)生率（15%vs24%；12%vs18%）；減輕術(shù)后1個月的認知障礙（17%vs25%），但在術(shù)后3、6個月沒有此效應(yīng)?？梢姡珼ex對POCD的防治效果與PO

11、CD的發(fā)生時機有關(guān)。另一方面，Dex用于兒童POCD的預(yù)防和治療。研究發(fā)現(xiàn)，兒童全麻手術(shù)誘導(dǎo)前使用Dex可以改善POCD的發(fā)生率，而這與血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecificendase，NSE）和IL-6水平有關(guān)。不同于以往的研究，Han等研究了Dex治療POCD的效果，他們的研究納入了186名612歲扁桃體切除術(shù)后出現(xiàn)POCD的兒童，發(fā)現(xiàn)Dex通過增加血漿皮質(zhì)醇含量、減少IL-1、TNF-的表達改善了兒童扁桃體術(shù)后的認知損害。綜上所述，Dex應(yīng)用于成人和兒童POD預(yù)防的效果顯著，但目前關(guān)于Dex治療POCD的研究鮮有報道。在基礎(chǔ)研究中，Dex通過不同途徑的反應(yīng)機制在POCD

12、中發(fā)揮著保護作用。第一，Dex通過抑制神經(jīng)毒性、促進神經(jīng)發(fā)生發(fā)揮保護作用。Ying等研究發(fā)現(xiàn)，體外循環(huán)術(shù)前，POCD+Dex組老年大鼠接受50g/kgDex治療，與POCD組老年大鼠相比，Dex可通過影響腦脊液、海馬和前額葉皮質(zhì)中淀粉樣蛋白（-amyloidprotein，A）、磷酸化tau蛋白和突觸后致密區(qū)蛋白95（PSD95）的表達，提高老年大鼠體外循環(huán)手術(shù)后的學(xué)習(xí)、記憶、適應(yīng)能力和認知能力。也有研究發(fā)現(xiàn)，Dex可以通過調(diào)控神經(jīng)發(fā)生改善POCD，Dex對大鼠海馬BDNF、p-CERB/CERN、PKA的上調(diào)調(diào)節(jié)作用以及p-P38-MAPK的降低可能是其發(fā)生的機制之一。其中，cAMP-PKA

13、CREB信號通路與突觸可塑性和記憶發(fā)育密切相關(guān)。第二，Dex通過調(diào)控凋亡信號通路發(fā)揮腦保護作用?？沟蛲龅鞍着c促凋亡蛋白表達變化可能與POCD的發(fā)生相關(guān)。Xiong等研究發(fā)現(xiàn)壓力條件下，松弛素-3大量表達產(chǎn)生神經(jīng)毒性，刺激c-fos的過度表達，誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元凋亡，從而產(chǎn)生POCD；而Dex通過抑制海馬松弛素-3和c-fos的過度表達，下調(diào)促凋亡蛋白Fas、caspase-8、caspase-9的表達，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達而明顯減少了POCD的發(fā)生；但研究未能明確Dex調(diào)控松弛素-3釋放的確切方式。第三，Dex通過調(diào)控膽堿能信號通路發(fā)揮腦保護作用。Zhu等研究發(fā)現(xiàn)了Dex預(yù)防POCD的發(fā)生可能與膽堿能抗炎信號通路的激活相關(guān)，Dex預(yù)處理顯著降低了炎性反應(yīng)，同時減輕了海馬區(qū)小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的過表達，而在阻斷迷走神經(jīng)或使用-7煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑（7nAChR）后這一反應(yīng)消失。最后，Dex通過抑制丙泊酚對炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)的激活作用，抑制細胞凋亡，進而改善丙泊酚引起大鼠的認知功能損害。除此之外，SIRT1信號通路、高遷移率族蛋白B1、MicroRNA也被報道參與了Dex減輕認知功能減退的過程。目前Dex防治POCD的機制尚未闡明，未來POCD發(fā)病機制的闡明將會有助于明確Dex防治POCD機制。新的指南建議由PND代替POCD，臨床研究隨訪時間由之前的術(shù)后7d